银屑病的生物治疗研究进展

( 1. 华中科 技大 学同济 医学 院附属 协和医 院皮 肤科, 武汉 430022; 2. 九江大 学医 学院附 属医 院皮肤 科, 江西 九 江 332000)
中图分 类号 : R758 . 63
文献标识码: A
文章编 号: 1006-2084( 2011) 21-3201-04
摘要: 近年来, 随着在银屑病发病机制研究上取得的实质性进展, 尤其是对分子免疫学基础的认 状细胞表达抗原并分泌介质
入认识, 产生了一系列针对关键分子免疫介质的新 型生物制剂[ 4] 。 2 生物治疗研究进展
在对中重度银屑病患者的处理中, 早期传统的 银屑病治疗方案已不能满足患者的需求, 而近年来 出现的针对靶向免疫发 病机制关键环 节的新型 生 物制剂给 皮肤 科医 师和 患 者带 来 了新 的 希望[ 5] 。 生物制剂包括单克隆抗体和融合蛋白, 根据它们的 作用机制不同分为封闭 细胞因子和靶向 T 细胞 的 生 物制剂 。 2. 1 抗细 胞 因子 治 疗 TNF-α是 由 多 种 细胞 产 生 的致炎细胞因子, 它在 银屑 病、银 屑病 性关 节炎和 红 斑狼疮等自身免疫性疾 病中起了 很重要的 致炎作 用。TNF-α 前 体 是 跨 膜 TNF-α, 经 酶 切 为 可 溶 性 TNF-α而被分泌至细胞外, 结 合 相应 的受 体, 诱导 细 胞信号通 路 活 化, 导 致 核 因 子 κB 的 激 活 和 细 胞 凋 亡, 核因 子 κB 可 以 促 进 炎 症 的 发 生、发 展。 靶 向 TNF-α的生物制剂主要分为两种: 抗 TNF-α单克隆抗 体( 阿达木和英 利昔单 抗) 和 TNF-α融 合蛋 白( 依 那
基 金项目 : 国家自 然科 学基金 ( 30872273 ) ; 江西 省 卫 生 厅重 大 课 题( 20084012)
西普) [ 6] 。最新的抗细胞 因子药物 ( 如 Ustekinumab) 为一种靶向 IL-12 和 IL-23 的共有 p40 链的抗体 [ 7] 。
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医 学综 述 2011 年 11 月第 17 卷 第 21 期 Medical Recapitulate, Nov. 2011, Vol. 17, No. 21
Abstract: Substantial advances being made in the pathogenesis of psoriasis these years, especially in the molecular and immunologic basis, had led to new agents that target these specific steps. This review was intend to introduce the new therapeutic approach that was mainly classified as T cell inhibitors and anti-cytokine agents in the management of moderate-to-severe psoriasis and psoriatic arthritis. Besides the satisfied short-term efficacy, the long-term efficacy and safety of these agents should be further studied to improve rational administration for the dermatologists.
有研究报道患者的生 活质量水 平也有了 显著的改 善[ 21] , 且患者 的虚弱 和抑 郁症 状也有 所 缓解[ 22] 。一 项关节病型银屑病的试验( n = 205) 表明, 依那西普可 以减轻关节症状, 改善银屑病皮损, 并且患者对其有良 好的耐受性[ 23] 。据报道依 那西普 常见的不 良反应为 注射部位不良反应, 头痛和上呼吸道感染[ 24] 。 2. 1. 4 Ustekinumab 最新的免疫学研 究表明, IL-23 在银屑病的发病过程中十分关键, 它由树突状细胞 和巨噬 细 胞 产生, 在 Th17 细胞 的 生 长、存 活和 效 应 机制中起了重要作用, 从而启动了炎性反应。Ustekinumab 是 一 种 人 型 单 克 隆 免 疫 球 蛋 白 抗 体, 它 对 IL-12和 IL-23 共有的 p40 亚基有很强的亲和力, 可以 阻断它们和 IL-12Rβ1 受体在 T 细胞、自然杀伤细胞、 抗原递呈细胞表面的结合, 从而阻断了受体的信号 转导[ 25] 。2009 年 8 月 14 日 英国国 家临 床医 疗绩 效 管理机构 ( NICE) 批准 Ustekinumab 治 疗成人中 重度 银屑病[ 26] 。2009 年 9 月 25 日美国 食品 药品 管理 局 批准该药( 商品名 Stelara) 上市 治疗 成年人 的中 度到 重度斑块状银屑病[ 27] 。两 项美国 的名为 PHOENIX1 ( 76 周) 和 PHOENIX2( 52 周) 的 随 机、双 盲、对 照 性 Ⅲ期临床试验的 结 果都 表 明: 45 或 90 mg 的 Ustekinumab 在第 0 周、第 4 周且之后每 12 周的注射, 可以 使超过 3 /4 的中重度银屑病患者达到 PASI75 的最终 预期效应[ 28, 29] 。另 一项 Ⅱ 期 临 床试 验 中 表 明, 相 对 于安 慰 剂对 照 组 的 Ustekinumab 明显 缓 解 了关 节 病 型银屑病患 者的 症状 和体 征, 且 使皮 损 减少 [ 30] 。另 一项由多国 开展 的 大型 ( n = 903) Ⅲ 期 随 机临 床 试 验表明, 在对银屑病为期 12 周的治疗中, 45 或 90 mg 剂量的 Ustekinumab 治 疗 效果 优 于 高 剂量 的 Etanercept( 依那 西普 ) [ 31] 。患 者 用 Ustekinumab 的试 验 组 产生不良反 应 和 严 重不 良 反 应 的 比率 高 于 对 照 组, 但无统 计 学意 义 [ 7] 。 最 新的 一 项 PHOENIX1 表 明, Ustekinumab 可以改善中重度银屑病患者的健康相关 生命质量[ 32] 。 2. 2 抗 T 细胞治疗 T 细胞从真皮迁移到表皮在银 屑 病免 疫学 发 病机 制中 起了 很 重要 的作 用 。它 主 要由 T 细胞表面的 α1β1 和银 屑病表皮 基底层中 的胶原纤 维Ⅳ之间的相互作用来调 控。在临 床相关 模型上, 抑 制其 相 互 作 用 可 以 阻 断 银 屑 病 的 发 展[ 33] 。银 屑 病 T 细胞主要分泌 INF-γ和 IL-17。近期人们的研究主要 集中在可以产生 IL-17-A 的 Th17 细胞。Th17 在表皮 的免疫监视方 面起着 特殊 的作用, 它可 以分 泌IL-22。 IL-22 是一种在银屑 病中介导获得性免 疫应答的效应 分子和调控表皮生长、分化的关键细胞因子[ 34] 。 2. 2. 1 阿法赛特( Alefacept) 阿法赛特是美国第一 个被批准上市的用 于治 疗银 屑病的 生物 制剂。它 是
期治疗、并发 症 和 阿达 木 单 抗 的 有效 性 与 安 全 性的 关系。他们发现重量和 年龄 是对 16 周 后 PASI 平均 百分 比 指 数 改 善 最 有 影 响 力 的 因 子[ 14] 。 Revicki 等[ 15] 的研究表明, 阿达 木 单抗 治疗 可以 改善 中 重度 银屑病患者的健康相关生命质量。另外, 有研究表 明阿达木 单抗可以 有效安 全地改善 银屑病 型关节炎 患者的症状 [ 16] 。据报道常见不良反应为注射部位不 良反应和感染[ 17] 。 2. 1. 3 依那 西 普( Etanercept) 依 那 西普 是融 合有 IgG1 的 Fc 段的人源性 TNF-α受体蛋白, 它 能结合可 溶性与 跨膜 形 式 的 TNF-α, 阻 断 TNF-α的 作 用。该 药的推荐 用药 为 皮下 注 射, 前 12 周 每 周 2 次、每次 50 mg, 之 后每 周 50 mg。美 国 3 个 独立 随机 临 床试 验表明依 那西 普对 银 屑病 患 者的 治 疗有 效, 治疗 12 周后, 观察到 PASI 至少改善了 75% ( PASI75) 的患 者百分比, 分别为: 每周给药 1 次, 每次 50 mg 的 试验 组: 34% ; 每周给 药 2 次, 每 次 50 mg 的试 验组: 49% ; 安慰剂对照组: 3% [ 18-20] 。除了评价 PASI 有所改善, 还
Key words: Psoriasis; Biological Therapy; Immunology
分 泌 IL-17A、IL-17F、IL-22, 上述细胞因子可以激活 角质 形成细胞, 并诱导其产生抗 微 生 物 肽 、致 炎 细 胞 因 子 、化 学趋化因子和 S100 蛋白, 以 上可 溶 性介 质 加 重炎 性 反 应, 即获得性免疫作用于固 有免疫并进一步放大固 有免
医学综 述 2011 年 11 月第 17 卷 第 21 期 Medical Recapitulate, Nov. 2011, Vol. 17, No. 21
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分子生物医学
银屑病的生物治疗研究进展
王育珏1△ ( 综 述) , 陶 娟1 , 杨 井1 , 刘业强2 , 涂亚庭1※ ( 审校 )
银屑病是 由环境 和遗 传因素 长期 相互 作用所 共 疫应答效应[ 3] 。同 时பைடு நூலகம்研 究 发 现, 虽 然 银 屑 病 皮 损 中
同引 起的 慢性 、复 发性 、免 疫系 统疾 病。 过 去人 们 认 为 银屑病主要是由角质形成细胞的紊乱引起, 但 20 世纪
调节型 T 细胞的数量没有改变, 但是它们的免疫抑 制功能存在缺陷。随 着对 银屑病 免疫 机制 的不断 深
主要如下: 相互作用的阴阳细胞学说, 即固有免疫和获 得免疫性细胞, 固有免疫细胞主要包括角质形成细胞、 中性粒细胞、类浆样树突状细胞和髓样树突状细胞, 获 得性免疫细胞 包括 T 细胞和 DCs, T 细胞 主要有 Ⅰ型 辅助 性 T 细 胞 ( T helper 1 cells, Th1) 、Ⅰ 型 细胞 毒 性 T 细胞( T cytotoxic 1 cells, Tc1) 、17 型 辅 助型 T 细 胞 ( T helper 17 cells, Th17) 。固有免 疫细 胞和 获得性 免 疫细胞相互作用诱导和促进炎症发生、发展[ 2] 。
银屑病固有免疫和获 得免疫 应答 相互 作用 中的 关键介质及其功能如下: 固有免疫细胞主要分泌肿 瘤坏死因 子 α( tumor necrosis factor-α, TNF-α) 、干扰 素 α、干扰素 γ、白细胞介素( interleukin1β, IL) -1β和 IL-6, 它们可以使髓样树突状细 胞活化。激 活的树突
70 年代甲氨蝶呤、环孢素在治疗银屑病上取得的成功 表明, 分子免疫机制的失调在 银屑病的发病机 制中起 重要作 用[ 1, 2] 。基 于对 银 屑 病 免 疫学 认 识 的 不 断 深 入, 人们在生物治疗研究领域取得了重大的进展。 1 分子免疫学发病机制的研究进展
近年来银 屑病的 分子 免疫学 发病 机 制研 究进 展
2. 1. 1 英 利 昔 单 抗 ( Infliximab) 英 利 昔 单 抗 是 人-鼠嵌合单克隆抗 体, 它通 过 结合 可溶 性及 跨 膜形 式的 TNF-α并阻断 TNF-α和它 自身受 体结 合, 中和 TNF-α的生物下游效 应[ 8] 。北美 和加 拿大 的一 项随 机临床试验( n = 835) 中, 患者 按 标 准 疗 程 ( 第 0、2、 6 周) 随机分配, 分别给予 3、5 mg/ kg 该 药或安 慰剂; 14 周后在各给药 剂 量组 内重 新 随 机分 配, 分 别 给予 间歇治疗和连续 治 疗。50 周 后 相 对于 间 歇给 药, 英 利昔单 抗 连 续 治 疗银 屑 病 面 积 和 严 重 程 度 指 数 ( psoriasis area and severity index, PASI) 积 分 得 到 了 更明显的改善[ 9] 。德国一项临床随机对照试验表明, 实验组在治 疗后 的 10 周, 皮 肤生 活质 量 指数 积分 和 36 项短期健康调查( SF-36) 相对于安慰剂对照组都有 显著 的 提 高[ 10] 。近 期 希 腊 为 期 4 年 的 临 床 试 验 ( n = 62) 表明, 19 个患者 在完成了 该药的 1 年治疗 后 PASI 中位数评分提高 92. 16% , 且患者和 医师总 评价 达到 极好 或完 全痊 愈 标准 。关 节 病型 银屑 病患 者 在 首 次接受治疗后临 床症状也 有所改 善[ 11] 。常见不 良反 应主要为上呼吸道感染、头痛、肝酶升高和感染[ 12] 。 2. 1. 2 阿 达木 单 抗 ( Adalimumab) 阿 达 木 是 第一 个全人型 的抗 TNF-α单 克隆 抗 体, 它特 异 性地 与可 溶性及跨 膜形式 的 TNF-α结合, 阻断了 TNF-α和其 受体的结合。Alan Menter 等 为 期 52 周 的 大型 Ⅲ 期 随机对 照临 床试 验( n = 1212) 表 明, 在 治疗 第 16 周 后, 71% 的试验组患者皮损达到或超过了 PASI 75 的 改善, 而安 慰 剂 对 照组 为 7% [ 13] 。在 此 研 究的 基 础 上, 进 一 步 探 讨 了 年 龄、性 别、种 族、基 线 体 质 量 间 距、基线体质量指数、疾 病持续 时间、基 线严 重度、早
关键词: 银屑病; 生物治疗; 免疫学
IL-12 和 IL-23, 分 别 导 致 Th1 和 Th17 的 分化, 即 固有 免疫诱导获得性免疫应 答的 发生和发展。活化的 T 细胞
Research Advances in the Biological Therapies for Psoriasis WANG Yu-jue1 , TAO Juan1 , YANG Jing1 , LIU Ye-qiang2 , TU Ya-ting1 . ( 1. Department of Dermatology , Affiliated Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China; 2. Department of Dermatology, Affiliated Hospital to Jiujiang University, Jiujiang 332000 , China)
识不断 深入, 出现 了一 系列新 的靶 向干预 制 剂———新 型 生 物制 剂 。它 们 主 要 分为 两 类: 抗细 胞 因 子 治疗和 抗 T 细胞 治疗, 且 主要用 于治疗 中-重度 银屑 病及银 屑病 型 关节 炎 患者 。虽 然 , 生 物 制剂 的 短 期疗效尚令人满意, 但它们的长期疗效和安全性还有待进一步研究, 以便更好地指导临床医师合理 用药。