四氯二苯并二恶英与妇科疾病

四氯二苯并二恶英与妇科疾病
张丽君
【摘要】四氯二苯并二恶英(tetrachlorodibenzodioxin,TCDD)是毒性最大的化合物之一,可损伤多种脏器功能并具有免疫抑制和致癌作用.TCDD可导致多种妇科疾病,如子宫内膜异位症、卵巢癌和卵巢功能早衰等,并在一定程度上促进这些疾病的发展.然而,据流行病学调查发现,暴露在TCDD中却使另外一种妇科疾病--子宫肌瘤的发病率降低.因此,研究TCDD与妇科常见病的关系可进一步认识TCDD的特性及作用机制,并为预防这些疾病提供帮助.
【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》
【年(卷),期】2011(030)002
【总页数】5页(P134-137,145)
【关键词】四氯二苯并二恶英;子宫内膜异位症;雌激素类;子宫;平滑肌瘤;卵巢功能早衰
【作者】张丽君
【作者单位】050000,石家庄,河北医科大学第二医院妇产科
【正文语种】中文
四氯二苯并二恶英（tetrachlorodibenzopdioxin，TCDD）是一种常见的环境污染物，广泛存在于人类的生存环境中，可通过各种途径进入人体威胁人类的健康。

TCDD几乎可作用于人体的全部组织和器官，产生毒性反应。

生殖系统更是其作用的主要靶系统之一。

研究表明，暴露于TCDD可能对女性体内雌激素的代谢产
生不利影响，引起一系列妇科疾病，并在一定程度上促使其恶化。

现就TCDD和
妇科常见疾病，如子宫内膜异位症（EMs）、子宫肌瘤、卵巢癌和卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）的关系作一综述。

TCDD属于多卤化芳香族碳氢化合物（polyhalogenated aromatic hydrocarbons，PHAHs）家族，其化学结构是由2个芳香环、2个氧原子及4个氯原子在位于2，3，7，8位的氢原子处连接而成，见图1。

TCDD是二恶英类化合物中毒性最大的一种，主要产生于废弃物焚烧、化工生产、汽车尾气及城市废弃物中。

TCDD可通过多种途径进入人体，最主要的方式是摄
入被污染的水、食物及吸入含有TCDD的农药挥发物。

流行病学调查发现，长期
暴露在高浓度的TCDD中，可引发多种疾病并导致死亡[1]。

研究表明，TCDD的暴露与生殖系统疾病的发生关系密切。

Yoshizawa等[2]研究
表明，TCDD和TCDD类化合物可引发雌性Sprague-Dawley大鼠生殖系统炎症和肿瘤等病理变化和疾病。

另有研究表明，斑马鱼暴露在TCDD中，不仅死亡率
增加，其生育力和配子的活力也严重受损，并产生隔代效应，其子代的产仔量和生育力也降低[3]。

学者们很早就认识到TCDD和EMs的关系。

从1976年意大利萨维索附近的化工厂爆炸，大量TCDD意外泄露导致该地区居民EMs的发病率大幅增加，到1993
年Rier用TCDD喂养恒河猴致其患有EMs，大量的研究资料表明，TCDD与
EMs之间有着必然的联系。

EMs是一种免疫内分泌紊乱性疾病，而TCDD是一种典型的内分泌干扰剂，且免疫内分泌系统又是其作用的主要靶系统之一，所以TCDD对人体免疫内分泌功能的干扰很可能是其导致EMs发病的重要原因之一。

研究表明，TCDD可能通过降低下丘脑的代谢活性引起促性腺激素合成的降低[4]。

而且TCDD的暴露也会影响类固醇受体的水平、类固醇敏感基因的表达及类固醇
的代谢和转运。

重要的是，暴露在TCDD中可广泛改变人子宫内膜局部细胞因子
和趋化因子的活性和作用，并能通过改变白细胞之间互相作用的方式扰乱生殖系统黏膜的免疫功能。

这种免疫内分泌紊乱增加了子宫内膜对促炎症因子的敏感性，促进了局部子宫内膜炎症的发生发展，从而增加EMs的发病风险。

EMs是雌激素依赖性疾病，雌激素对EMs的发生发展起到关键作用。

TCDD进入人体后可能和体内正常存在的雌激素产生协同作用，促进EMs的发生发展。

胸腺表达的趋化因子（TECK）是一种可调节人T细胞发育和组织特异性定位的因子，已确认其对EMs的发生发展起着潜在作用。

中国上海Wang等[5]研究发现，TCDD和17β-雌二醇（E2）的联合暴露增加了EMs相关细胞中TECK的分泌，并通过增加基质金属蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9的表达促进子宫内膜间质细胞（ESC）的侵袭力，从而加速EMs的发生发展。

中国上海Shi等[6]通过收集患有EMs女性的异位、在位内膜组织，体外联合培养患者的ESC、盆腔腹膜间皮细胞（HPMC）和U937细胞，并用TCDD和17β-E2暴露。

结果表明，17β-E2和TCDD联合暴露上调了ESC上CC趋化因子受体8（CCR8）的表达，且与单独暴露TCDD相比，17β-E2和TCDD联合暴露使U937细胞分泌更多的I-309（CCR8的一个配体），这说明17β-E2和 TCDD联合应用可上调能促使细胞聚集和腹膜粘连的趋化因子CCR8-I-309，参与EMs的发病。

Yu等[7]也使用 TCDD 和 17β-E2联合作用于人 ESC，HPMC和U197细胞的协同培养体，结果使T细胞表达合成分泌的调节活化因子（RANTES）和巨噬细胞炎症蛋白1α（MIP-1α）的分泌增加，促进了ESC的侵蚀力。

上海Shi等[8]研究表明，单独暴露TCDD可抑制白细胞介素8（IL-8）的受体—CXCR1在人离体ESC上的表达，将其与E2联合使用时则可上调ESC中CXCR1的表达。

EMs是雌激素依赖性疾病，在女性正常的子宫内膜中，TCDD可和内膜中正常存在的E2联合作用，上调基质细胞CXCR1的表达，从而加强IL-8的作用，促进ESC的异位黏附和侵蚀。

该实验还表明，TCDD暴露的量与HPMC中分泌的IL-8的量成正比，提示TCDD能够通
过刺激促炎症因子（如IL-8）的分泌诱导腹膜的炎症反应而促进EMs的发展。

不同于雌激素在EMs发展中的不利作用，孕激素是EMs发展的保护因素。

因此，任何引起孕激素产生或代谢紊乱的物质，对EMs发生发展都是危险因素。

Bruner-Tran等[9]将小鼠长期暴露于TCDD，导致成年小鼠产生孕激素抵抗的显型，并可持续几代。

推测TCDD可能通过干扰孕激素的作用对EMs的发生发展产生不利影响。

Nayyar等[10]将小鼠短期暴露于小剂量TCDD中，发现暴露过TCDD的小鼠子宫内膜中的孕激素受体（PR）和转化生长因子β2（TGF-β2）的
表达低于未暴露组，在人类EMs患者的异位内膜也发现了类似的基因表达改变。

PR和TGF-β2表达的减少引起子宫内膜组织对孕激素的反应性下降，从而降低了
孕激素对子宫内膜的保护作用，促进了EMs的发生发展。

另外，TGF-β2在子宫
内膜上皮细胞和间质细胞间的信息传递方面具有重要的作用，因此，一旦TCDD
抑制了TGF-β2的产生，就会扰乱子宫内膜上皮细胞和间质细胞间的联系，这也可部分解释TCDD促进子宫内膜远处转移和侵蚀的原因。

另外，通过对灵长类动物的研究和对流行病学的调查，也证实TCDD与EMs间的密切关系。

2001年，Rier等对暴露在TCDD中的恒河猴周围血中炎症因子的研究发现，TCDD的长期暴露刺激了T细胞分裂素的分泌，降低外周血单核细胞（PBMC）对自然杀伤细胞的溶细胞作用，从而使PBMC分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）异常升高。

并继发性地引起IL-6，IL-10和γ干扰素（IFN-γ）的过量
分泌。

该研究还表明，血清中总TCDD类化合物的水平与EMs的发生呈明显正相关。

Porpora等[11]对80例患有EMs和78例未患有EMs的意大利生育年龄女
性进行病例对照研究。

结果表明，这些女性血清中TCDD类化合物的浓度与患EMs的风险呈正相关。

大量研究证明，暴露于TCDD中可在人体的不同器官和部位诱发慢性活动性炎症，这些炎性微环境的建立为异位灶的形成提供了有利条件。

然而也有研究表明，
TCDD类化合物与EMs的发病间并不存在必然联系。

Guo等[12]回顾性分析了从分子生物学到临床流行病学等诸多领域中TCDD类化合物和EMs关系的诸多证据，并对其进行重新评估后得出结论：到目前为止还无足够证据表明，暴露于TCDD
类化合物可增加女性EMs的发病风险，原因是这些研究大部分都存在环境背景，
且研究实验很少报道阴性结果等诸多因素所致。

EMs虽然是妇科常见病和多发病，但其病因尚不十分清楚，大量研究资料表明，TCDD与该病的发生发展关系密切，但也有研究发现，TCDD与该病的发病无关
或证据不足。

因此，TCDD是否能促进EMs的发生发展还有待证实。

子宫肌瘤是育龄期女性生殖系统最常见的良性肿瘤，也是雌激素依赖性疾病。

研究发现，暴露在TCDD中降低了女性子宫肌瘤的发生率。

Eskenazi等[13]对1976年萨维索化工厂爆炸后长期暴露在TCDD环境中的40岁以下的956例女性进行了回顾性队列研究，排除各种混杂因素后，着重观察TCDD的暴露对女性健康的影响。

研究人员在爆炸发生后不久测量了研究对象血
液中的TCDD含量，分为3组。

第1组共151例，TCDD量＜20×10-12g；第 2组共 410例，TCDD量为（20～75）×10-12g；第3组共395例，TCDD的量
＞75×10-12g。

20年后研究人员检测了研究对象的子宫肌瘤发生率，956例中有251例患病，占26.3%，其中第1组62例，占该组的41.1%；第2组110例，
占该组的26.8%；第3组79例，占该组的20%。

假设第1组患子宫肌瘤的危险
度为1，那么第2组和第3组的相对危险度（RR）分别是0.58和0.62。

据此得
出结论：血清TCDD水平＞20×10-12g的女性相对于暴露水平较低的女性，患子宫肌瘤的风险较低，并说明这个结果可能是由于TCDD具有抗雌激素的特性所致。

Rüegg等[14]研究表明，TCDD和受体结合后与雌激素受体竞争性结合芳香烃受
体核转位子蛋白（ARNT）而导致雌激素效应的降低，因而支持TCDD具有抗雌
激素作用这一观点。

然而，Boverhof等[15]的研究却发现，在切除卵巢的未发育
成熟的动物子宫上，TCDD可诱导一种类似雌激素的作用。

TCDD的这种完全相
反的作用可能与实验所用的动物种属不同和TCDD对组织、细胞的高度选择特异
性有关。

目前，有关TCDD与子宫肌瘤发病关系的研究尚少见，所以TCDD具有的这种抗雌激素的特性是否能够降低子宫肌瘤的发生率仍需进一步研究。

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，多发生于围绝经期和绝经后女性，其5年生存
率很低，约30%～40%。

卵巢癌的发生率虽然很高，但其发生发展的机制尚不十
分清楚。

研究表明，TCDD的暴露与卵巢肿瘤的发生发展有关。

Davis等[16]用TCDD、二乙基亚硝胺（DEN）和赋形剂以不同的组合分别暴露Sprague-Dawley大鼠。

结果表明，单独给予TCDD，DEN或赋形剂都不能诱导
大鼠产生卵巢肿瘤，而当先给予DEN后再进行TCDD暴露时才使其中20%的大
鼠患有卵巢性索间质细胞瘤。

Williams等[17]根据体质量给予TCDD，负荷剂量
30 g/kg通过口腔强饲给14周大小的雌性C57BL/6小鼠，对照组小鼠用玉米油
作为赋形剂经口腔饲入。

暴露组小鼠每周口腔饲入TCDD或赋形剂，剂量6 g/kg，以此来维持整个研究过程中小鼠体内TCDD或赋形剂的稳定浓度。

在给予小鼠第
4个稳定剂量后，在其腹腔内注入患有卵巢上皮癌小鼠的卵巢上皮癌细胞。

在注入癌细胞后第5，10，20，40和70天时处死小鼠。

结果表明，第40天和第70天时TCDD暴露组与对照组相比，小鼠肿瘤的质量有所增加；注入癌细胞后的第5，10，20，40天和第70天时TCDD暴露组与对照组相比，胸腺的质量有所下降，胸腺的形态也有所改变；TCDD暴露组脾脏CD8+T淋巴细胞的数量减少，且在第10，20，40天和第70天时观察到小鼠脾脏内细胞毒性T淋巴细胞的数量随时间
的延长而逐渐减少。

TCDD处理组小鼠胸腺质量的下降与总CD8+T淋巴细胞的数量和细胞毒性T淋巴细胞数量的下降一致。

因为CD8+T淋巴细胞可能是抗肿瘤免疫应答反应的主要效应细胞，因此TCDD诱导的循环系统中T淋巴细胞数量的降
低可能是加速卵巢癌发展的一个重要机制。

POF指女性在40岁以前出现卵巢功能减退的现象，常伴有雌激素水平下降和促性腺激素水平升高。

近年不少研究表明，TCDD的暴露与POF关系密切。

TCDD可能通过多种途径扰乱内分泌功能以促进POF的发生发展，但也有资料显示，TCDD的暴露对卵巢功能影响不大，与POF并无相关关系。

卵巢功能的衰老通常伴有血清中E2浓度降低。

众多研究表明，暴露在TCDD中可使E2浓度降低。

有研究发现，使用高剂量的TCDD急性暴露对小鼠E2的分解代谢无影响，因此E2浓度降低可能是因为TCDD干扰了其生物合成。

Shi等[18]通过TCDD对Sprague-Dawley大鼠妊娠期的宫内暴露和对产后幼鼠的暴露，证明TCDD的慢性暴露可引起卵巢内分泌功能紊乱，以此促进其衰老；并说明造成POF的原因主要是合成E2的主要酶即17α-羟化酶的基因表达下降，导致E2生物合成降低。

该实验还表明，在慢性TCDD暴露过程中，雌性子代小鼠血清E2降低与卵巢卵泡的数量、大小分布和促性腺激素的变化无关。

提示TCDD可通过扰乱内分泌系统对卵巢功能发挥独立作用。

Jablonska等[19]用TCDD暴露Lewis 大鼠的不同发育阶段，观察大鼠血中雌激素的变化和卵巢发育过程中对TCDD的反应。

结果表明，与未暴露组相比，TCDD暴露组雌激素的浓度显著降低，而且卵巢的生殖能力也提前丧失。

Valdez等[20]通过对Sprague-Dawley大鼠的慢性暴露从基因水平证明，卵巢功能的逐渐丧失主要是因为卵巢中多种功能基因表达改变所致。

然而，Warner等[21]于1976年对暴露在高浓度TCDD中的363例女性进行为期20年的流行病学调查研究。

结果表明，这些女性血清中高浓度的TCDD 对20年后的卵巢功能（包括卵泡的数量、大小、排卵和血清中激素的含量）基本无影响，也不存在POF的现象。

上述研究结果不尽相同，可能与TCDD对种属的敏感性、TCDD暴露的过程及暴露剂量不同等原因有关。

TCDD与POF的联系尚需进一步研究证实。

EMs、子宫肌瘤、卵巢癌和POF都是妇科的常见病，其发病原因和机制仍不十分清楚。

大量研究资料表明，TCDD的暴露可能与EMs、卵巢癌和POF的发生发展有关。

流行病学调查也发现，TCDD可能降低了子宫肌瘤的发生率。

但目前这些
领域的研究尚不成熟，TCDD与这些疾病的关系还不十分清楚，有关机制的进一
步阐明或潜在的作用机制还有待证实。

另外，TCDD是环境污染的产物，故妥善
处理生产和生活的废弃物、净化汽车尾气及努力改善空气质量将是减少TCDD致
病的主要措施。

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