疏血通注射液临床安全性的系统分析

疏血通注射液临床安全性的系统分析
目的：全面了解疏血通注射液的不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生情况和相关因素，为疏血通注射液临床合理应用和上市后的再评价提供参考。

方法：通过计算机检索国内外医学期刊数据库，根据纳入排除标准选取文献，并提取资料，按不同类别分别计算疏血通注射液ADR发生数，根据有对照的临床研究中可获得的用药人数与ADR病例数估算ADR发生率。

结果：共纳入88篇涉及疏血通注射液不良反应报告的文献，其中临床研究65篇，个案报告20篇，不良反应监测或分析报告3篇；共计报告不良反应174例；疏血通注射液不良反应涉及的系统或器官主要集中在循环系统、神经系统、消化系统、皮肤及其附属器；不良反应类型主要以皮疹（44．3%）以及消化系统反应（23．0%）为主；65篇有对照组的临床研究文献分析显示不良反应发生率为4．3%。

结论：疏血通注射液不良反应以过敏反应为主；多个研究疏血通ADR的发生率差别大，有必要进行严格设计的前瞻性ADR监测重新评估疏血通的ADR发生率、分析不同研究间异质性的可能原因；文献中安全性的信息缺失严重，报告质量不高，建议在临床试验中加强主动、规范、系统的不良反应报告。

标签：疏血通注射液；不良反应；临床研究；个案报告
疏血通注射液（简称疏血通，SXTI）是由水蛭和地龙提取而成的复方注射剂，能够破血逐瘀、通经活络，具有明显的抗凝，促进纤溶和改善血液流变的作用，还有调节血脂、细胞保护作用，广泛用于脑动脉粥样硬化、脑血栓、心绞痛、心肌梗死、冠状动脉硬化、血流障碍性疾病、视网膜血管阻塞等病。

随着上市时间的延长和用药人群的扩大，相关的不良反应逐步报道，新的不良反应也逐步地被发现。

黑龙江省药品ADR监测中心2010年2月至7月进行的该省9897例前瞻性监测表明，疏血通注射液的不良反应发生率为0．9%，且多为过敏反应[1]。

本研究旨在更全面收集疏血通注射液ADR的文献报告、严格评价其安全性及相关影响因素，为临床合理、安全用药提供参考。

1资料与方法
1．1文献筛选标准纳入标准：①使用疏血通注射液治疗各种病症的临床对照研究（包括随机对照试验与非随机对照试验）、病例报告（个案报告和病例系列报告）、不良反应监测报告。

②患者的性别、年龄、原发疾病不限。

③单独使用疏血通注射液或与其他药物联合使用，用药方式为静脉滴注，用药剂量不限。

排除标准：重复报告病例或文献；不良事件的因果关系不明确者。

1．2文献检索检索词为“疏血通注射液”，检索策略优先考虑查全率，检索式为：题名或关键词或摘要中包含“疏血通注射液”的所有文献。

检索的中文数据库为中国生物医学文献服务系统（中文库），万方数据资源库群、CNKI中国期刊全文数据库和中国科技全文数据库，外文数据库为Embase数据库（包含Medline），检索词为“Shuxuetong”，检索策略同上，检索年限均为数据库开始时
间至2012年2月。

1．3文献筛选及提取由2名研究者对文献进行筛选，排除不符合纳入排除标准的文献，制定Excel数据提取表格，对符合纳入标准的文献进行数据提取和核对，双方有异议时，请第三方核对解决。

主要提取内容为：文献的研究类型及发表年代；发生ADR病例的性别、年龄及过敏史情况；发生ADR病例的原患疾病、合并用药、用药剂量、生产单位及批号；ADR涉及的器官/系统、严重程度、发生时间、处理与转归。

1．4数据处理与统计分析按设计好的资料提取表格提取纳入研究的资料，应用SPSS18．0对提取的数据进行描述性分析，计算ADR例数及构成比。

2结果
2．1一般资料中文数据库共检索到相关文献1594篇，经过初步筛选删除重复发表、综述、实验研究等文献169篇，外文数据库共检索到21篇，其中19篇与中文文献重复，剩余2篇为实验研究予以删除，最后剩余1425篇，排除无法判断因果关系的文献，最终纳入文献88篇，其中临床研究65篇，个案报告20篇，不良反应监测或分析报告3篇。

2．2不良反应不良反应的原患疾病分布及ADR涉及的系统：对纳入的88篇文献进行分析，共有174例不良反应发生，3篇文献仅提到有少数不良反应的发生，未提供具体例数。

文献主要为临床研究和个案报道2种类型，原患疾病主要涉及脑血管系统、心血管系统、糖尿病引起的血管病变等，具体的疾病分类及构成比见表1。

不良反应涉及的系统或器官主要集中在循环系统、神经系统、消化系统、皮肤及其附属器等方面，不良反应类型主要以全身的过敏反应及皮疹为主，具体分布见表2。

不良反应的处理及转归：从174例疏血通注射液的不良反应报告中看出，以过敏反应为主，常用的处理方法是停药，对于轻微的不良反应，常规抗过敏处理症状即可缓解；对于过敏性休克等严重的不良反应[24]，除了停药之外，经用肾上腺素、地塞米松等抗过敏治疗，并采取吸氧、心电监护等措施处理，一般30 min后即可缓解。

给药途径及溶媒的应用：85篇文献中疏血通的给药途径均是静脉滴注，均符合说明书的相关要求，仅有1篇文献[5]疏血通的用量达到20mL，其余用量均在4～10mL的常规用量范围内，溶媒选择主要以5%的葡萄糖注射液和0．9%的氯化钠注射液为主，未发现有超范围选择溶媒现象，具体的不良反应相关的溶媒使用情况见表3。

2．3个案报道类文献因临床研究中关于不良反应的信息描述不够全面，缺乏不良反应的年龄、性别、发生时间以及治疗转归等重要信息，所以仅对20篇有详细报道的29例ADR病例进行分析，具体结果见表4，5。

2．4临床研究文献本研究共纳入有对照组的临床研究文献65篇，全部为文中明确报告不良反应由疏血通引起者。

文中无因果关系判断、或仅最后讨论提及“无不良反应”一句的亦排除。

65篇临床研究文献中接受疏血通注射液干预治疗的患者共3380例（不包括对照的病例），不良反应发生例数为145例，不良反应发生率为4．3%，关于145例的分析结果见表2～4。

2．5不良反应监测或分析报告研究共检索到3篇相关文献，1篇为黑龙江省药物ADR监测报告，报道疏血通注射液的不良反应发生率为0．09%，多为过敏反应[1]；另外2篇文献分析报告[67]也从原患疾病、不良反应类型、给药途径及溶媒，不良反应发生时间及转归等方面对疏血通的不良反应进行了详细的描述和分析。

3讨论
3．1疏血通注射液文献中ADR报道情况本研究检索到的1425篇（临床研究、个案报告和不良反应监测报告）文献中，719篇（50．5%）未提及有无ADR发生，对于提及ADR发生情况的文献中，也有86篇因为临床复杂合并用药，而无法做出与疏血通注射液治疗因果关系的判断。

纳入的88篇临床研究报告，主要关注的亦为临床疗效，不良反应的信息不够详细。

文献中多是仅描述ADR病例的例数及类型，未详细描述ADR发生的年龄、性别、有无过敏史以及发生时间、因果关系判断等信息，直接影响了对ADR的深入分析。

提示研究者今后报道临床研究结果时（尤其是RCT），应重视对ADR的规范化报告[8]。

对临床研究和个案报道中分析，共有174例不良反应发生，不良反应以过敏反应为主，涉及全身多个系统和器官，尤其是皮肤、循环系统、消化系统、全身反应系统等。

年龄在40岁以上的中老年人发生ADR的比例最高，这可能与该年龄段人群疏血通注射液的使用率有关，因为疏血通主要用于“瘀血阻络所致的卒中急性期或急性期脑栓塞”，而中老年人群正是这类疾病的好发人群。

不良反应中只有1例应用疏血通注射液达到了20mL，其余均在常规用量范围内，溶媒的应用也不存在超范围选择的情况。

对于个案中ADR患者，在用药2h以内发生ADR的例数为9例（占31%），另外有3例描述在用药150mL时发生不良反应，提示应在用药过程中加强监护，密切关注患者病情的变化，遇到不良反应及时处理，防止向严重方向发展。

另外，疏血通注射液均为牡丹江友博药业有限责任公司生产，发生ADR的文献中生产批号多数为Z20010100，提示相关部门应加强该批次药品的不良反应监测。

本研究中，发生不良反应的文献中很少提及患者的过敏史，说明临床工作中医生对患者过敏史的情况了解相对较模糊，不利于筛查过敏体质患者，而疏血通的不良反应主要以过敏反应为主，这将严重影响临床用药安全。

建议可效仿西医注射剂过敏体质患者筛查模式，尝试做皮肤过敏预实验，以即时排除具有潜在用药危险的患者，减少不良反应发生的可能性[9]。

3．2疏血通ADR的发生率临床研究更多关注的是临床疗效，忽视了安全性信息的主动、系统收集和因果关系判断，导致很多重要的信息缺失，如药液
滴速、浓度、环境因素等，不利于分析不良反应的原因。

另外，多数疏血通的治疗文献中存在合并用药情况，由于报道信息缺失或不够具体，无法做出不良反应与疏血通的因果关系的判断，进而无法鉴别报道的不良反应，不能准确估计不良反应的发生率。

但一般来讲，临床研究可能更倾向于漏报ADR、导致低估ADR 发生率，而非高估。

如果将2．4排除的文献全部纳入（及包括没有明确因果关系判断的临床研究、仅报告“无不良反应”的临床研究，使用疏血通的人数增加到约3万例）进行敏感性分析，不良反应发生率约为0．47%，仍远高于黑龙江省报告的发生率（0．09%）[1]。

浙江某一家医院22个月就上报11例确定由疏血通引起的ADR[6]，北京某三甲中医院4年内发生5例（发生率0．19%）[7]，与本研究结果差别均较大，是否可能由因果判断标准不同所致，提示可能需要进一步严格设计的前瞻性ADR监测重新评估疏血通的ADR发生率。

其他可能原因有待进一步分析。

3．3本研究的局限性对随机对照试验（RCT）进行干预措施有效性的系统评价方法已比较完善，但是因为一般的RCT主要关注的是临床疗效，对不良反应的评估报道不充分，而且对综合评价不同研究类型不良反应报告的质量与信息没有达成共识[10]，所以关于不良反应的系统评价相对较少，方法尚不完善。

本研究结果提示多个研究疏血通ADR的发生率差别较大，有必有进行严格设计的前瞻性ADR监测，重新评估疏血通的ADR发生率、分析不同研究间异质性的可能原因。

同时，临床研究（包括随机对照试验、非随机对照试验、前瞻性观察性研究）的设计者和实施者在进行研究时均应加强不良反应的系统监测，报道疗效的结果时充分报道不良反应发生情况，在此基础上才能进一步探索完善药物不良反应系统评价的方法，产生高质量的证据以指导临床决策，确保用药安全。

［参考文献］
[1]李百强，鲁仲平，方洪壮，等．疏血通注射液大样本临床使用安全性分析[J]．中国药物警戒，2011，8（10）：592．
[2]朱秀萍．疏血通注射液致过敏性休克1例[J]．现代中西医结合杂志，2007，26（3）：322．
[3]费炳红．静脉滴注疏血通注射液致过敏反应2例[J]．中国药业，2006，15（9）：63．
[4]孙桂芳．静滴疏血通注射液致过敏反应1例[J]．中国中药杂志，2005，30（21）：1697．
[5]张璇，余震，胡长林．疏血通注射液对急性脑梗死病人疗效及凝血纤溶系统的影响[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2005，3（6）：471．
[6]孔飞飞，谭兴起，郭良君，等．疏血通注射液的不良反应分析[J]．中
国新药杂志，2011，20（11）：1046．
[7]刘静，刘芳，李培红．活血化瘀中药注射剂不良反应分析[J].中国药房．2011，22（7）：646．
[8]詹思延．药物流行病学研究的迫切性和特殊性[J]．中华流行病学杂志，2001，22（6）：403．
[9]吴嘉瑞，张冰．清开灵注射剂致过敏性休克流行病学特点研究[J]．中药新药与临床药理，2007，18（1）：74．
[10]Mcintosh H M，Woolacott N F，Bagnall A M．Assessing harmful effects in systematic reviews[J]．BMC Medical Res Method，2004（4）：19．。