复合载药CNTs磷酸钙骨水泥的制备及性能研究
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ＨＥ Ｉ Ｌ ＯＮＧ Ｊ Ｉ ＡＮＧ ＭＥ ＤＩ Ｃ Ｉ ＮＥ ＡＮＤ Ｐ ＨＡＲＭＡＣＹ Ｆ ｅ ｂ ． ２ ０ １ ７， Ｖｏ １ ． ４ ０ Ｎｏ ． １
・３ ・
复 合 载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷 酸 钙 骨水 泥 的制备 及 性 能研 究①
祝芳 芳 ， 张
斯 大 学 口腔 医学 院 ， 黑龙 江 佳 木 斯 １ ５ ４ ０ ０ ７ ）
伴 随 中 国社 会 的不 断发展 和人 民生 活水平 的提 高， 国 内骨 材料 的需要 持 续 增 长 ， 主 要 表 现 为 骨折 、 骨组织坏死 、 骨癌变等疾病 ｌ ２ Ｊ 。尽 管人体骨组织 自身具有较强的再生能力 ， 但其 自我修复功能只能 在小面积、 小范围起修复作用 ， 这样一来就带来 了对 骨修复材料市场的巨大需求 。现在临床使用的骨修 复 材料 大致 分 为 ： 自体 骨 、 异 种 骨 和人 工 骨 移 植 材 料。其中 ２ ０ 世纪 ８ ０年代 中期美国发明了一种新型 的 自固化生物活性骨缺损修复材料 一 磷酸钙骨水泥 （ Ｃ Ｐ Ｃ ） ， 是具 有代 表 的人工 无机 骨移植 材 料 ， 磷 酸 钙 骨水 泥在 成分 上做 到 了对 天然 骨 的仿 生 ， 所 以发 现 后 顿 时引起 社 会 的 广 泛 关 注 。碳 纳 米 管 （ 以 下 简称 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ ） 是一种重要 的组织工程学材料 ， 力 学性 能 特别优 异 ， 有较 大 的强度 和韧性 。例 如 ， 由一 层碳 原 子 的六 边 形 网格 卷 曲而成 的理想 的单壁 纳米 碳管 的强度 约为 钢 的 １ ０ ０倍 ， 而 比重 只有 钢 的 １ ／ ６ 。对 于Ｃ Ｎ Ｔ ｓ的细 胞 毒性 ， 虽然 仍 有 争 议 ， 但是 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 对 骨细 胞是 生物 相 容 的 、 对 骨 组 织 没有 任 何 毒 性 ， ｏ Ｊ 。 基于此 ， 本文采用化学法先合成磷酸钙骨水泥基体 材料 ， 通过 在 材料 中添加 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 制备 复合 载 药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ
钙 骨水泥的体外生物活性、 化 学成分和微观形貌 。结果 ： 与磷酸钙骨水泥基体材料相 比， 复合载 药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷 酸钙 骨水泥抗压 强 度提 高三倍 左右 ， 其 中庆 大霉素 的释放 时间增加一倍 ， 体外生物 活性提 高。结论 ： Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 的加入 有效提 高 了磷 酸钙 骨水泥基体 材料 的抗压 强度 、 延长 了材料 中药物释放 时间、 提 高 了材料的体外生物活性 。 关键词 ： 磷 酸钙骨水泥 ； Ｃ Ｎ Ｔ ｓ ； 庆 大霉素 ； 载荷强度 中图分类号 ： Ｒ ３ １ ８ ． ０ ８ 文献标识码 ： Ａ 文章编 号 ： １ ０ ０ ８—０ １ ０ ４ （ ２ ０ １ ７ Ｊ ０ １ — ０ ０ ０ ３— ０ ３
磷酸钙骨水泥 ， 从而提高磷酸钙骨水泥的力学性能、 生物 活性 和释 药性 能 。
１ 材 料和 Leabharlann 剂 磷 酸 三钙 ， 浓硝 酸 ， 磷 酸二氢钙 ， 碳酸 钙 ， 柠 檬 酸， 过 氧化 氢 ， 氯化 钠 ， 氯化钾 ， 磷 酸二 氢 钠 ， 磷 酸 二 氢钾 ， 盐酸 ， 均为 分析 纯 ； 碳 纳米 管 ； 硫 酸 庆大霉 素 注 射液 ； 自制 圆柱 型模具 （ ｈ＝ ３ ｃ ｍ， ｄ＝ ２ ｅ ａ） ｒ 。 ２ 实验 方 法 ２ ． １ 磷 酸钙 骨水 泥基体 材 料 的制备 固相 配 制 ： 将磷酸三钙 （ Ｔ Ｃ Ｐ） 、 磷 酸 二 氢 钙 （ ＭＰ Ｃ Ｐ ） 和 碳酸 钙 （ Ｃ Ｃ ） 按照 ｌ ： １ ： １比例 称 料 ， 充分 混合得到固相材料 Ｉ， 共６ ． ０ ０ ｇ 。液相配制 ： 将柠檬
杰 ， 迟 艳侠 ， 赵
越 ， 郭晓玲 ， 张 向字
（ １ ． 黑龙 江省 药学研 究所 ， 佳木斯大学药学院 ， 黑龙江 佳木斯 １ ５ ４ ０ ０ ７ ； ２哈 尔滨 医科 大学附属第一 医院， 黑龙江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ８ １ ； ３佳木
摘要 ： 目的 ： 制备复合载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷酸钙骨水泥 ， 研 究 其抗 压 强 度 、 释 药性 能和 体 外 生物 活 性 。方 法 ： 采 用化 学 法 制 备 磷 酸 钙 骨水泥 ， 利 用万能试验机 测试其 载荷 强度 ； 采用 Ｕ Ｖ测试磷 酸钙骨水泥 中庆 大霉素释放 曲线 ； 利用 Ｉ Ｒ、 Ｘ Ｒ Ｄ和 Ｓ Ｅ Ｍ研 究磷 酸
酸 与蒸馏 水 按浓 度 为 ５ ｗ ｔ ％进行配制 ， 得到溶液 ａ ； 再 将磷 酸氢 二 钠 与蒸 馏 水 按 浓 度 为 １ ２ ｗ ｔ ％ 进 行 配 制， 得到溶液 ｂ ； 混合溶液 ａ 和溶液 ｂ得到液相 Ⅱ。 用调和刀将液相 Ⅱ与 固相 Ｉ 充分混合后 ， 将其注入 模具。使用封 口膜将模具封 口， 放置在恒温 、 干燥处 避光保存。 对 磷 酸 钙 骨水 泥 基 体 材料 进 行 工艺 优 化 ， 分 别 考察 ｐ Ｈ值 、 液固比和固化时间对抗压强度 的影 响。 其 中， ｐ Ｈ值 ： 液相 Ⅱ的 ｐ Ｈ值分别为 ３ ． ０ 、 ３ ． ５ 、 ４ ． ０ 、 ４ ． ５ 、 ５ ． ０ 、 ５ ． ５ 、 ７ ． ０， 液 固比（ ｍｌ Ｍｇ ） ： 液 固比为 ０ ． ３ 、 ０ ． ３ ５ 、 ０ ． ４ 、 ０ ． ４ ５ 、 ０ ． ５ ， 固化 时 间 ： ２ ｄ 、 ８ ｄ 、 １ ６ ｄ 、 ３ ０ ｄ 、 ６ ０ ｄ 。 ２ ． ２ 复合型磷酸钙骨水泥的制备 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 羧基化 ： 精 确称取 ５ ０ ｍ ｇ Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 置于 １ ０ ０ ｍＬ 烧杯 ， 加入 ６ ０ ｍ Ｌ浓 硝 酸 ， 用 封 口膜 封 住 ， 超 声 ３ ０ ｍｉ ｎ 。加 热至 １ ０ ０ ｏ Ｃ， 搅拌 ５ ｈ ， 冷却 至 室温 ， 再 放 人 ７ ５ ℃烘 箱 ， 烘干 １ ２ ｈ 。研 磨后 密封 保存 ， 备用。 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 负载庆大霉素 ： 硫酸庆 大霉素注射 液与 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 按照 ３ ０ ｍ Ｌ ： １ ｇ比例进行 混合 ， 加水稀 释至一 定体积 ， 在室温下搅拌 ４ ｈ ， 抽滤干燥 （ 温度 ８ ０ ￣ Ｃ） ， 得到 载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 。 复 合 载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷 酸钙骨水泥 ： 按 照 固相 Ｉ质 量的 ０ ． ３ ％称取载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ ， 两者均匀混合后放人模 具 中， 保持液 固比为 ０ ． ４ ｍＬ ／ ｇ ， 再加入液 相 １ Ｉ 。ｐ Ｈ 值为 ４ ． ５， 固化 时 间 分 别 为 ５ ｄ 、 １ ０ ｄ 、 ２ ０ ｄ 、 ３ ０ ｄ 、 ６ ０ ｄ 。 注入 模具 ， 干燥密 封保 存 ， 得 到 复 合 载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷 酸 钙 骨水 泥 。 负 载 庆 大霉 素 磷 酸 钙骨 水 泥 ： 精 确量 取 硫 酸 庆 大霉 素 注射 液 的量 分别 为 ０ ． ２ 、 ０ ． ４ 、 ０ ． ８ 、 １ ． ２ 、 １ ． ６和 ２ ． ０ ｍ Ｌ ； 液 相 Ⅱ的 量 分 别 为 ２ ． ２ 、 ２ ． ０ 、 １ ． ６ 、 １ ． ２ 、 ０ ． ８ 和０ ． ４ ｍ Ｌ 。将硫酸庆大霉素注射液与液相 Ⅱ 混合 ， 再加人到固相 Ｉ 中， 得到混合料浆 ， 注入模具 ， 干燥
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复 合 载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷 酸 钙 骨水 泥 的制备 及 性 能研 究①
祝芳 芳 ， 张
斯 大 学 口腔 医学 院 ， 黑龙 江 佳 木 斯 １ ５ ４ ０ ０ ７ ）
伴 随 中 国社 会 的不 断发展 和人 民生 活水平 的提 高， 国 内骨 材料 的需要 持 续 增 长 ， 主 要 表 现 为 骨折 、 骨组织坏死 、 骨癌变等疾病 ｌ ２ Ｊ 。尽 管人体骨组织 自身具有较强的再生能力 ， 但其 自我修复功能只能 在小面积、 小范围起修复作用 ， 这样一来就带来 了对 骨修复材料市场的巨大需求 。现在临床使用的骨修 复 材料 大致 分 为 ： 自体 骨 、 异 种 骨 和人 工 骨 移 植 材 料。其中 ２ ０ 世纪 ８ ０年代 中期美国发明了一种新型 的 自固化生物活性骨缺损修复材料 一 磷酸钙骨水泥 （ Ｃ Ｐ Ｃ ） ， 是具 有代 表 的人工 无机 骨移植 材 料 ， 磷 酸 钙 骨水 泥在 成分 上做 到 了对 天然 骨 的仿 生 ， 所 以发 现 后 顿 时引起 社 会 的 广 泛 关 注 。碳 纳 米 管 （ 以 下 简称 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ ） 是一种重要 的组织工程学材料 ， 力 学性 能 特别优 异 ， 有较 大 的强度 和韧性 。例 如 ， 由一 层碳 原 子 的六 边 形 网格 卷 曲而成 的理想 的单壁 纳米 碳管 的强度 约为 钢 的 １ ０ ０倍 ， 而 比重 只有 钢 的 １ ／ ６ 。对 于Ｃ Ｎ Ｔ ｓ的细 胞 毒性 ， 虽然 仍 有 争 议 ， 但是 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 对 骨细 胞是 生物 相 容 的 、 对 骨 组 织 没有 任 何 毒 性 ， ｏ Ｊ 。 基于此 ， 本文采用化学法先合成磷酸钙骨水泥基体 材料 ， 通过 在 材料 中添加 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 制备 复合 载 药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ
钙 骨水泥的体外生物活性、 化 学成分和微观形貌 。结果 ： 与磷酸钙骨水泥基体材料相 比， 复合载 药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷 酸钙 骨水泥抗压 强 度提 高三倍 左右 ， 其 中庆 大霉素 的释放 时间增加一倍 ， 体外生物 活性提 高。结论 ： Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 的加入 有效提 高 了磷 酸钙 骨水泥基体 材料 的抗压 强度 、 延长 了材料 中药物释放 时间、 提 高 了材料的体外生物活性 。 关键词 ： 磷 酸钙骨水泥 ； Ｃ Ｎ Ｔ ｓ ； 庆 大霉素 ； 载荷强度 中图分类号 ： Ｒ ３ １ ８ ． ０ ８ 文献标识码 ： Ａ 文章编 号 ： １ ０ ０ ８—０ １ ０ ４ （ ２ ０ １ ７ Ｊ ０ １ — ０ ０ ０ ３— ０ ３
磷酸钙骨水泥 ， 从而提高磷酸钙骨水泥的力学性能、 生物 活性 和释 药性 能 。
１ 材 料和 Leabharlann 剂 磷 酸 三钙 ， 浓硝 酸 ， 磷 酸二氢钙 ， 碳酸 钙 ， 柠 檬 酸， 过 氧化 氢 ， 氯化 钠 ， 氯化钾 ， 磷 酸二 氢 钠 ， 磷 酸 二 氢钾 ， 盐酸 ， 均为 分析 纯 ； 碳 纳米 管 ； 硫 酸 庆大霉 素 注 射液 ； 自制 圆柱 型模具 （ ｈ＝ ３ ｃ ｍ， ｄ＝ ２ ｅ ａ） ｒ 。 ２ 实验 方 法 ２ ． １ 磷 酸钙 骨水 泥基体 材 料 的制备 固相 配 制 ： 将磷酸三钙 （ Ｔ Ｃ Ｐ） 、 磷 酸 二 氢 钙 （ ＭＰ Ｃ Ｐ ） 和 碳酸 钙 （ Ｃ Ｃ ） 按照 ｌ ： １ ： １比例 称 料 ， 充分 混合得到固相材料 Ｉ， 共６ ． ０ ０ ｇ 。液相配制 ： 将柠檬
杰 ， 迟 艳侠 ， 赵
越 ， 郭晓玲 ， 张 向字
（ １ ． 黑龙 江省 药学研 究所 ， 佳木斯大学药学院 ， 黑龙江 佳木斯 １ ５ ４ ０ ０ ７ ； ２哈 尔滨 医科 大学附属第一 医院， 黑龙江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ８ １ ； ３佳木
摘要 ： 目的 ： 制备复合载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷酸钙骨水泥 ， 研 究 其抗 压 强 度 、 释 药性 能和 体 外 生物 活 性 。方 法 ： 采 用化 学 法 制 备 磷 酸 钙 骨水泥 ， 利 用万能试验机 测试其 载荷 强度 ； 采用 Ｕ Ｖ测试磷 酸钙骨水泥 中庆 大霉素释放 曲线 ； 利用 Ｉ Ｒ、 Ｘ Ｒ Ｄ和 Ｓ Ｅ Ｍ研 究磷 酸
酸 与蒸馏 水 按浓 度 为 ５ ｗ ｔ ％进行配制 ， 得到溶液 ａ ； 再 将磷 酸氢 二 钠 与蒸 馏 水 按 浓 度 为 １ ２ ｗ ｔ ％ 进 行 配 制， 得到溶液 ｂ ； 混合溶液 ａ 和溶液 ｂ得到液相 Ⅱ。 用调和刀将液相 Ⅱ与 固相 Ｉ 充分混合后 ， 将其注入 模具。使用封 口膜将模具封 口， 放置在恒温 、 干燥处 避光保存。 对 磷 酸 钙 骨水 泥 基 体 材料 进 行 工艺 优 化 ， 分 别 考察 ｐ Ｈ值 、 液固比和固化时间对抗压强度 的影 响。 其 中， ｐ Ｈ值 ： 液相 Ⅱ的 ｐ Ｈ值分别为 ３ ． ０ 、 ３ ． ５ 、 ４ ． ０ 、 ４ ． ５ 、 ５ ． ０ 、 ５ ． ５ 、 ７ ． ０， 液 固比（ ｍｌ Ｍｇ ） ： 液 固比为 ０ ． ３ 、 ０ ． ３ ５ 、 ０ ． ４ 、 ０ ． ４ ５ 、 ０ ． ５ ， 固化 时 间 ： ２ ｄ 、 ８ ｄ 、 １ ６ ｄ 、 ３ ０ ｄ 、 ６ ０ ｄ 。 ２ ． ２ 复合型磷酸钙骨水泥的制备 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 羧基化 ： 精 确称取 ５ ０ ｍ ｇ Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 置于 １ ０ ０ ｍＬ 烧杯 ， 加入 ６ ０ ｍ Ｌ浓 硝 酸 ， 用 封 口膜 封 住 ， 超 声 ３ ０ ｍｉ ｎ 。加 热至 １ ０ ０ ｏ Ｃ， 搅拌 ５ ｈ ， 冷却 至 室温 ， 再 放 人 ７ ５ ℃烘 箱 ， 烘干 １ ２ ｈ 。研 磨后 密封 保存 ， 备用。 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 负载庆大霉素 ： 硫酸庆 大霉素注射 液与 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 按照 ３ ０ ｍ Ｌ ： １ ｇ比例进行 混合 ， 加水稀 释至一 定体积 ， 在室温下搅拌 ４ ｈ ， 抽滤干燥 （ 温度 ８ ０ ￣ Ｃ） ， 得到 载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 。 复 合 载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷 酸钙骨水泥 ： 按 照 固相 Ｉ质 量的 ０ ． ３ ％称取载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ ， 两者均匀混合后放人模 具 中， 保持液 固比为 ０ ． ４ ｍＬ ／ ｇ ， 再加入液 相 １ Ｉ 。ｐ Ｈ 值为 ４ ． ５， 固化 时 间 分 别 为 ５ ｄ 、 １ ０ ｄ 、 ２ ０ ｄ 、 ３ ０ ｄ 、 ６ ０ ｄ 。 注入 模具 ， 干燥密 封保 存 ， 得 到 复 合 载药 Ｃ Ｎ Ｔ ｓ 磷 酸 钙 骨水 泥 。 负 载 庆 大霉 素 磷 酸 钙骨 水 泥 ： 精 确量 取 硫 酸 庆 大霉 素 注射 液 的量 分别 为 ０ ． ２ 、 ０ ． ４ 、 ０ ． ８ 、 １ ． ２ 、 １ ． ６和 ２ ． ０ ｍ Ｌ ； 液 相 Ⅱ的 量 分 别 为 ２ ． ２ 、 ２ ． ０ 、 １ ． ６ 、 １ ． ２ 、 ０ ． ８ 和０ ． ４ ｍ Ｌ 。将硫酸庆大霉素注射液与液相 Ⅱ 混合 ， 再加人到固相 Ｉ 中， 得到混合料浆 ， 注入模具 ， 干燥