模拟灌装验证方案

编号：VP-QF-033-00
青霉素分装线模拟分装
验证方案
青霉素分装线模拟分装验证方案
目录
1、概述 (6)
2、验证目的和范围 (6)
3、培养基模拟分装试验包含的操作 (7)
4、职责及分工 (9)
5、验证方案风险评估 (10)
5.1 风险因素 (10)
5.2 风险优先度 (10)
5.3 风险级别 (10)
5.4 风险分析评估表 (10)
6、验证方案培训 (12)
7、车间生产的品种 (12)
8、设备一览表 (13)
9、验证的必备条件 (13)
9.1 人员确认 (13)
9.2 文件确认 (13)
9.2.1 操作文件确认 (13)
9.2.2 验证文件确认 (13)
9.3 物料确认 (13)
9.4 试验物品及仪器确认 (14)
9.5 车间环境确认 (14)
9.6 最差条件的确定 (15)
10 模拟分装生产流程图 (16)
11、培养基准备 (17)
11.1培养基配制 (17)
11.2培养基测试 (18)
11.2.1培养基取样 (18)
11.2.2培养基测试 (19)
12、模拟分装 (19)
12.1现场记录要求 (19)
12.2人员数量控制 (19)
12.3、西林瓶、胶塞、铝盖检查 (19)
12.3.1西林瓶检查方法及标准 (20)
12.3.2胶塞检查方法及标准 (20)
12.3.3铝盖的清洗灭菌 (21)
12.4人员表面微生物 (21)
12.5动态环境监测 (22)
12.5.1悬浮粒子、微生物 (22)
12.5.2压差 (23)
12.5.3温湿度 (23)
12.5.4风速 (23)
12.6分装过程模拟 (24)
12.7轧盖过程模拟 (25)
13、微生物培养 (26)
13.1试验样品培养 (26)
13.2 阳性对照 (26)
13.3 判定标准 (27)
14、轧盖密封检查 (28)
14.1 挑战菌悬浮液的制备 (28)
14.2 微生物的侵入试验 (28)
14.2.1 试验方法 (28)
14.2.2 结果判断 (29)
14.3 阳性对照 (29)
14.3.1 试验方法 (29)
14.3.2 结果判断 (29)
14.4 轧盖密封性结果判定 (29)
15、偏差及变更处理程序 (29)
16、试验结束后的处理 (30)
17、验证方案漏项或错误处理程序 (30)
18、试验结论及确认报告要求 (31)
19、验证方案详细进度安排 (31)
20、参考资料 (31)
21、附录 (32)
1、概述
青霉素分装线是海南**公司迁址新建的生产线。

该生产线采用的是无菌分装生产工艺，对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器具以及原料都经过有效的灭菌处理，人员掌握无菌操作技术，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染，无菌性得不到保证。

因此，必须进行培养基模拟分装试验，评估工艺的无菌性。

新建生产线首次培养基模拟灌装试验，应连续进行三次试验，合格后方能投入生产。

此次培养基模拟分装试验连续进行三次，每次试验模拟分装数量为20000支。

用与实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），同时模拟工艺允许范围内正常生产时可能遇到的最差情况，先向灭菌后的西林瓶内灌装适量的经灭菌的培养基，然后分装装入无菌甘露醇（安慰剂），之后进行压塞→轧盖→灯检等操作，再将轧盖后的制品在适当条件下培养，根据微生物污染情况，以确认工艺过程的无菌保证水平。

验证时间安排
2、验证目的和范围
目的：（1）确认高风险操作区人员均掌握无菌操作技能、无菌生产过程中正确的故障处理方法。

（2）确认无菌生产区的设计及其设备布局、环境及卫生状态、人员无菌操作等各方面因素均能保证产品的无菌性。

（3）验证在生产工艺允许的“最差条件”下，产品的无菌性仍能得到保证。

（4）证明青霉素分装线分装过程中所采用的各种方法和各种规程以降低微生物污染的风险达到可接受的合格标准，具备持续稳定地生产出无菌产品的基
本能力，从而为青霉素分装线达到正式生产条件提供依据。

范围：适用于青霉素分装线生产线模拟分装试验。

3、培养基模拟分装试验包含的操作
（1）包括产品成为无菌状态后的所有应用的无菌生产工艺步骤，
如：●内包装材料的清洗和灭菌；
●物料准备（培养基）
●加料过程；
●分装及压塞；
●装载/卸载；
●压塞及轧盖等；
（2）包括生产工艺过程中所有的无菌处理，
如：●设备的调试
●无菌转运
●无菌组装
●人员介入操作等
（3）培养基模拟分装试验应该尽可能地接近模拟日常生产过程，同时试验中，应模拟在工艺允许范围内正常生产时可能遇到的最差条件。

最差条件确定表
4、职责及分工
职责及分工表
5、验证方案风险评估
对青霉素分装线模拟分装验证程序，进行如下的风险分析：
5.1风险因素
组成：风险的严重性S、风险发生的概率O、可检测性D。

各因素评分标准如下表：
表-2风险因素划分表
5.2风险优先度
RPN（风险指数）=严重性×发生概率×可检测性，风险指数数值越高说明该物料对
产品质量风险的影响程度越高。

5.3风险级别
由RPN值确定，定级标准如下：
RPN为1~4：低风险水平，风险可接受，无需采取措施；
RPN为5~9：中等风险水平，一定程度上接受，但应采取措施尽可能降低风险；
RPN为10~27：高风险水平，风险不可接受，必须采取控制措施降低风险。

5.4 风险分析评估表
表-3风险分析评估表
6、验证方案培训
验证方案起草人有责任在方案批准后（且在验证实施前），对本次验证相关人员进行培训，并建立培训记录。

培训记录内容见附件1。

7、车间生产的品种
青霉素分装线当前生产的品种情况如下表：
8、设备一览表
9、验证的必备条件
9.1 人员确认
公司员工每年均进行一次健康体检，员工上岗前均接受必要的微生物知识、相应岗位知识培训且通过考核。

允许进入洁净区的人员每月均需接受一次个人卫生检查，新进入洁净区的人员需接受相应知识培训并通过无菌更衣效果验证。

参与模拟分装验证人员包括车间操作人员、QA 人员、QC 人员、维修人员，应均为日常生产中的岗位操作人员，不得故意用老员工代替新员工参与验证。

所有参与模拟分装操作人员需接受方案的培训，确保参与验证的操作人员熟练掌握方案的要求，以避免现场操作过程中由于不按要求操作而增加本次模拟试验的无菌风险。

操作人员更衣进入洁净区前需登记确认。

（详见附件 2）
9.2 文件确认
验证前需对验证涉及的操作文件、验证文件进行检查，确认文件内容完整，无明显错误，若发现文件有缺陷，应要求责任部门在两个工作日内完成文件的整改，需确认的文件至少应包括但不限于以下内容，记录详见附件3、附件 4。

9.2.1 操作文件确认
9.2.2 验证文件确认
9.3
（1）验证中使用的内包材应与正常生产所用的物料相同，且均应来源于合格物料供应商。

所有物料需按我司内控标准检验合格，批准放行后方可使用。

9.4 试验物品及仪器确认
每次试验前，应确认试验所需的物品，以保证试验顺利进行，需确认的主要物品如下：
9.5 车间环境确认
模拟分装验证实施前，需对车间静态环境（悬浮粒子、沉降菌、浮游菌）进行检测，确认车间静态环境符合要求后，方可进行培养基模拟灌封。

该环境监测记录应放入模拟分装批生产记录中。

静态环境检测记录见附件 5（为便于查阅，该记录后需附取样点平
面图）。

取样计划如下：
试验前环境确认取样计划
环境监测取样点及监测详细要求见《环境监测取样点管理规程》。

9.6 最差条件的确定
培养基分装试验需要模拟整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成分装和容器密封的整个过程。

在培养基分装设计中，工艺条件的选择应选取合理的“ 最差条件” ，用最差条件来对工艺流程、设备和整个体系进行挑战。

最差条件是指在工艺允许范围内正常生产时可能遇到的最差情况，不包括由于偏差引起的超出工艺要求的特殊情况。

如果在最差条件下试验结果仍在可接受范围内，说明在比最差情况要好的实际生产中，无菌水平能得到有效保证。

本次验证中模拟的最差条件详见“第 3 项中（3）的规定
10 模拟分装生产流程图
铝盖纯化胶塞注射西林
水用水瓶
培养基
混合清洗
铝纯化水洗盖
洗
漂洗灭
蒸汽灭菌
真空干燥
卸料物料
工序
检验
喷淋粗洗
循环水粗洗
西
混合清洗
林
胶
塞注射水精洗瓶
漂洗 1
洗清
灭洗
漂洗 2压缩空气吹干
蒸汽灭菌
加热干燥
干热除热原
卸料灌装培养基
模拟分装无菌
甘露醇并压塞
轧盖
灯检
观察培养编号并送至质量
控制部培养室
轧盖密封性试验
观察培养销毁处理
称量
溶解
湿热灭菌
无菌转移
A级区
B级区
C级区
一般生产区
11、培养基准备
胰酪胨大豆肉汤培养基应来自合格供应商，且在有效期内，于阴凉干燥处贮存良好，未发生变质
名称生产厂家
胰蛋白胨大豆肉汤培养基杭州微生物试剂有限公司
包装规格最终PH值贮存条件批号有效期至
250g/瓶7.3±0.2（25℃）阴凉干燥处20130424-002016-04-23
用途模拟分装
配制处方30g胰蛋白胨大豆肉汤培养基，加1L注射用水，溶解
灭菌条件湿热灭菌：CG-2.7纯蒸汽灭菌柜121℃15min。

（1）配制：按照配制处方，将领取的13 瓶（3250g）培养基配制成液体培养基，先称量胰蛋白胨大豆肉汤培养基粉末，然后按处方称取注射用水，先后倒入不
锈钢桶中，立即搅拌，使其完全溶解。

（2）灭菌：将配制好的培养基，在CG-2.7纯蒸汽灭菌柜中进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃、15 分钟灭菌，自然放冷待用；
考虑到不锈钢体积较大，灭菌培养基的量较大，在灭菌柜中不易被热穿透，为确
认培养基灭菌效果，须进行一次预实验，根据预实验的结果确定设定的灭菌强度能达
到预期效果，预实验方法如下：
在不锈钢桶中加入纯化水 120kg（小于培养基模拟生产配制量），在罐内如图位置
放置生物指示剂（湿热灭菌用），盖上桶盖，按 121℃15 分钟进行试灭菌，检测灭菌效果，从而确定培养基灭菌时的参数值。

生物指示剂使用方法：放在规定位置，经湿热灭菌后，取出挤压塑料小管，压碎玻
璃安瓿，使安瓿内的培养基与芽孢制片混合，激活培养系统，在 55～60℃，培养 24h，并设立阳性对照。

详细使用方法详见使用说明书。

灭菌效果试验需在模拟分装试验前完成，记录详见附件 6。

（3）按要求配制培养基，并完成记录（附件7）
11.2 培养基测试
11.2.1 培养基取样
每次试验，培养基除菌过滤后，模拟分装前，需取样进行无菌性测试和促生长性能测试。

取样如下：
（1）培养基分装前，在灌装设备针头处，用 2 只 500ml 无菌生理盐水瓶灌取 1000ml 培养基；
（2）用集菌仪按照无菌检验操作方法将上述 1000ml 培养基灌装于20只一次性无菌培养器中，每个培养器中灌装 50ml 培养基，随机编号为○1～○20。

11.2.2 培养基测试
培养基无菌性试验与培养基促生长性能试验，如下表：
培养过程中，每天观察微生物的生长情况，并记录试验结果（附件 8），试验结果分别填“+/－”表示（以下记录中，均可用此法表示）。

12、模拟分装
12.1 现场记录要求
现场 QA 及时填写模拟分装现场工作记录，（见附件9）；
参与模拟分装的各岗位操作人员应按照日常生产要求如实填写生产记录，生产中的任何异常情况均应在记录的备注栏中注明，该验证的批生产记录应附在验证报告中。

12.2 人员数量控制
根据《洁净区人员数量控制管理规程》规定，各操作间至少应符合 4～6m2/人，青霉素分装线分装操作间最多允许进入人员数量为 9 人，为了模拟分装过程中最差状态下各项监测能符合规定，每次次验证要求进入分装间人数为 9 人（含 QA1 名，QC1 名，维修人员 1 名，车间主任 1 名）。

12.3.1西林瓶检查方法及标准
12.3.1.1可见异物检查
——检测对象：灭菌后西林瓶。

——检测时间：分装段1、分装段2、分装段3、分装段4各取样检测一次。

——检查方法：在隧道烘箱进瓶口或分装机转盘上，随机抽取5支空瓶，分别加入经
检查合格的注射用水约10ml振摇后，混合均匀，按《可见异物检查
标准操作规程》检查。

——检查标准：应符合可见异物检验标准。

（见附件10）
12.3.1.2无菌检查
——检测对象：灭菌后西林瓶。

——检测时间：分装段1、分装段2、分装段3、分装段4各取样检测一次
——检查方法：在隧道烘箱出瓶口或分装机转盘上，随机取10支空瓶，其中5支用无
菌改良马丁培养基培养，另外5支用无菌硫乙醇盐酸培养基培养，
分别于23～28℃和30～35℃培养箱中培养14天，观察结果。

——检查标准：培养14天后培养液应澄清。

（见附件10）
12.3.1.3灭菌后西林瓶暴露时间
——检测对象：灭菌后西林瓶。

——检测时间：按检查方法要求进行
——检查方法：取灭菌后的西林瓶60支，放置在隔离器中A级层流下，共放置2小时，分别在暴露30min、60min、90min、120min后，取样检测可见异物
及
无菌一次。

——取样数量、检验方法及可接受标准同12.3.1.1～12.3.1.2项要求（记录见附件11）12.3.2胶塞检查方法及标准
12.3.2.1可见异物检查
——检测对象：灭菌后胶塞
——检测时间：分装段1、分装段2、分装段3、分装段4各取样检测一次
——检查方法：在A级层流下，随机取12只胶塞，加入经检查合格的注射用水
150ml
振摇后，混合均匀，按《可见异物检查标准操作规程》检查。

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——检测对象：灭菌后胶塞。

——检测时间：分装段1、分装段2、分装段3、分装段4各取样检测一次
——检查方法：在A级层流下，随机取10只胶塞放入无菌锥形瓶中，其中5只用
无菌改良马丁培养基培养，另外5只用无菌硫乙醇酸盐培养基培养，
分别于23～28℃和30～35℃条件下培养14天，观察结果。

——检查标准：培养14天后培养液应澄清。

（见附件12）
12.3.2.3在A级区内暴露时间
——检测对象：灭菌后胶塞。

——检测时间：按检查方法要求进行。

——检查方法：取灭菌后的胶塞88只，放置在隔离器中百级层流下，共放置2小时，分别在暴露30min、60min、90min、120min后，取样检测可见异物
及
无菌一次。

——取样数量、检验方法及可接受标准同12.3.2.1～12.3.2..2项要求（见附件13）12.3.3铝盖的清洗灭菌
12.3.3.1无菌检查
——检测对象：灭菌后铝盖。

——检测时间：轧盖过程中
——检查方法：在A级层流下，随机取10只铝盖放入无菌锥形瓶中，，其中5只
用无菌改良马丁培养基培养，另外5只用无菌硫乙醇酸盐培养基培
养，分别于23～28℃和30～35℃培养箱中培养14天，观察结果。

——检查标准：培养14天后培养液应澄清。

（见附件14）
12.3.3.2在A级区内暴露时间
——检测对象：灭菌后铝盖。

——检测时间：按检查方法要求进行。

——检查方法：取灭菌后的铝盖40只，放置在隔离器中百级层流下，共放置2小时，
分
别在暴露30min、60min、90min、120min后，取20只铝盖，进行无菌检测。

——检查标准：培养14天后培养液应澄清。

（见附件15）
12.4 人员表面微生物
试验中，进入分装间人员需检测人员表面微生物。

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——取样部位：五指手套表面、胸口、肘部。

——采样方法：使用 TSA 平皿，采用接触碟法直接在相应的表面接触取样，置于 30～35℃温度下培养 3 天，逐日观察和记录结果。

——可接受标准：应<1CFU/皿（记录见附件16）。

12.5 动态环境监测
模拟分装过程中，需检测环境，且环境监测取样点不能低于日常生产。

检测项目为：悬浮粒子、沉降菌、浮游菌、工作表面微生物、压差、温湿度、风速。

12.5.1 悬浮粒子、微生物
检测时，应执行《洁净区尘埃粒子数检测操作规程》与《洁净区微生物检验操作规程》相关规定。

并记录检测结果，记录见附件17。

12.5.1.1 取样计划
在线检测结果详见在线尘埃粒子数监测报告。

12.5.1.2 悬浮粒子、微生物标准
尘埃粒子数检测警戒限度：
12.5.2 压差
——在模拟分装全过程中，每隔 1 小时检查并记录分装间对其它区域在线压差表读数，分装机隔离器在线压差表读数。

（记录见附件 18）
——可接受标准：
（1）洁净区与非洁净区之间、不同洁净级别功能间之间不低于 10Pa；
（2）洁净级别相同的不同功能间之间，必要时，需保持适当压差梯度；
12.5.3 温湿度
——在模拟分装全过程中，每隔 1 小时检查并记录一次分装间（B 级）、分装隔离器内部（A 级）温度和相对湿度（记录见附件19）。

——可接受标准：温度：18℃～26℃；湿度：45%～65%；
12.5.4 风速
——在模拟分装全过程中，需在线监测分装机隔离器、轧盖机隔离器内层流风速，并
将检测结果原始数据附在记录中。

——可接受标准：0.36m/s～0.54 m/s。

12.6 分装过程模拟
为防止粉尘扩散，先灌装无菌培养基，后分装入无菌甘露醇；灌装培养基采用灌装专用设备，灌装设备及连接方式如下图。

（1）装量：模拟分装无菌甘露醇的装量应与产品常规装量相似，青霉素分装线生产的产品装量，最小的为0.6g，最大的为1.2g，本次模拟分装将装量定为1.0g/支（±5%）。

为使培养基与容器内表面能够充分接触，易于目检微生物的生长情况，每瓶内需灌装足够多的培养基，应不少于瓶容量的1/3，（西林瓶规格为10ml），且需要考虑无菌甘露醇在培养基中的溶解情况，培养基装量定为5g/支；
（2）分装速度：分装过程中，分装速度越慢，产品暴露时间越长，存在风险越大；分装速度越快，会出现设备故障或倒瓶增多等异常情况，人为干预会增多，同样风险会
增加。

模拟较快和较慢速度分装，确认在“最差状态”的无菌保证情况。

正常生产速度250支/min，分别模拟分装速度200支/min和300支/min
（3）生产时间：生产时间越长，产品污染风险越大，综合考虑生产能力、分装批量最大限度及异常生产处理情况，无菌分装过程的最长时间为10小时，本次模拟生产时间为10小时。

（4）本次模拟批量为2万支，模拟生产总时间为10小时，模拟分装全程分成4个阶段进行，各分段模拟分装计划情况如下：
12.7轧盖过程模拟
此过程中，需按照要求检查铝盖无菌及进行铝盖暴露时间测试。

（1）分装开始后，分装压塞后的制品，通过轨道运送至轧盖间，
（2）轧盖岗位人员，按照轧盖岗位操作规程进行轧盖，轧盖后，灯检剔除不合格的制品，如：封口不严、外观破损。

要避免将一些潜在污染的可能性也同时丢弃，故
装量过小的制品也应保留。

（3）然后将每瓶样品上下翻转振摇，以保证甘露醇较好溶解和培养基能与容器的内表面
充分接触。

将制品放入包装箱中，包装箱需按顺序编号，注明箱中培养基模拟分装制
品的批号、分装段和数量，并填写模拟分装数量记录表（见附件20）。

每个包装箱编号形式如下：
制品名称：培养基模拟分装
制品批号： 130501
共 4 个分装段，依次为：1、2、3、4分装段： 1详见“12.6 项规定”
包装箱编号： 01按顺序用两位数字依次编号
数量：支
该包装箱内制品数量
（5）将所有制品送至质量控制部，按规定要求进行培养。

13、微生物培养
13.1试验样品培养
（1）培养要求：
模拟生产的全部样品送入培养室内，放在样品架上整齐摆放，前7天，每托盘应随
机取一半倒置摆放，另一半正位摆放；后7天，两部分互换正倒方位摆放，以确认样品
密封性是否完好。

整个培养过程，先在真菌培养温度（20～25℃）下培养7天，之后在细菌培养温度（30～35℃）下培养7天。

逐日检查样品的微生物生长情况。

（记录见附件21）。

若发现污染应明确记录瓶数及分装段编号，同时应检查铝盖、胶塞的密封情况；若
有破损应调查并记录其破损原因。

对于微生物污染的样品应进行鉴别试验，鉴别的内容
至少包括菌落、细胞形态学及革兰氏染色特性等。

13.2阳性对照
在模拟分装制品培养14天结束后，随机抽取20支未长菌的样品，随机分成A/B两组，
每组10支。

按以下试验方法进行阳性对照并及时填写样品阳性试验结果（见附件 22）。

且应保存良好。

13.3 判定标准
如果整个模拟试验过程中，若以上任何一个项目检测结果不符合试验检测结果求，则说明此次试验失败，除此之外，模拟制品污染支数需符合以下规定：
本次模拟分装批量为 20000 支/批，共试验三次，试验的目标是零污染。

——若 3 次分装的所有制品中，有 1 支污染，需调查原因；并再追加 1 次培养基模拟分装试验，若该次试验合格，仍判定培养基模拟分装试验合格，否则试验失败，
应调查原因并重新验证。

——若 3 次分装的所有制品中，有 2 支及以上污染，则判定培养基模拟分装试验失败，需调查原因并重新验证。

14、轧盖密封检查
在培养基制品 14 天结束后，随机抽取 100 支未长菌培制品的样品，将样品容器密
封面浸人高浓度运动性菌液中，取出、培养并检査是否有微生物侵入，以确认产品轧盖
密封性完好。

同时，需作阳性对照试验，确认培养基的促菌生长能力。

（见附件 23）14.1 挑战菌悬浮液的制备
——从铜绿假单胞菌菌 ATCC9027 的新鲜斜面上取一整环培养物，分别接入含 10ml 无菌培养基的试管中，在 30~35℃下培养 18 ~ 24 小时。

——将每管的培养物分别转人含 1000ml 相同培养基（SCDM/2 )的容器内，于 30 ~ 35℃下培养 18~ 24 小时。

在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊。

——培养结束后的菌悬液即可用来作微生物侵入试验，菌液制备后，应在 2 小时内使用。

（本试验须在质量控制部实验室洁净区内进行，试验所用的菌株传代次数不得超过 5 代）14.2 微生物的侵入试验
14.2.1 试验方法
——将上述新鲜的铜绿假单胞杆菌的菌悬液倒入适当的容器内，再将上述 100 支培养基试验
样品倒置于菌悬液中,使试样容器内的培养基充分接触封口内表面，样品的颈部及封口的外表面应完全浸泡在菌悬液中（如图所示）
图微生物挑战试验示意图
——将试验样品在菌悬液中持续浸泡约 4h 后，取出试验样品，擦干容器外残余的菌悬
液（注意不要破坏其密封口），放入塑料袋中，置 30～35℃下培养 7 天。

检查试验样品内微生物生长情况，有生长记作“﹢”，无生长记作“﹣”。

14.2.2 结果判断
培养结束后，各组中，所有经菌液浸泡的试验样品，应均无微生物生长，则可判
试验有效。

14.3 阳性对照
14.3.1 试验方法
——在培养基模拟制品培养 14 天结束后，随机抽取 10 支灌装有培养基的样品，不经菌悬液
浸泡，接种 10～100CFU 铜绿假单胞杆菌 ATCC9027，接种后在 30～35℃培养 7 天。

14.3.2 结果判断
——培养结束后，所有接种铜绿假单胞杆菌的试验样品中，微生物生长良好，则容器内培养基的促菌生长能力可判为合格。

使用革兰染色和紫外灯下肉汤呈蓝绿色荧光的性质，鉴定和确认试验样品容器内生长的菌为接入的铜绿假单胞杆菌。

——培养结束后，所有接种铜绿假单胞杆菌的试验样品中，微生物生长条件不好或未生长，
则试验失败，需重新作阳性对照试验。

14.4 轧盖密封性结果判定
——微生物的侵入试验中各样品均无微生物生长，且阳性对照组结果显阳性，则证明轧盖密封性合格。

——试验失败需按以下要求进一步调查：
a ) 仔细检查容器口、胶塞和铝盖是否有缺损；将观察到样品容器封口的缺陷，采用拍
照及文字说明详细记录。

b ) 如果任何挑战试验中长菌的样品不是由于容器封口明显的物理性缺损所致轧盖密
封性试验作失败论处。

15、偏差及变更处理程序
在验证过程中，应严格执行验证方案的要求，按照设备标准操作规程，检验规程进
行操作，按照可接受标准进行判定。

出现偏差和变更，应立即通知验证小组对偏差和变
更进行详细记录。

对于偏差，需调查并分析偏差产生的根本原因并制定纠正预防措施，
偏差处理结束后，出具偏差调查处理报告；对于变更，需说明变更的理由并制定出预防。