微流近代芯片研究概况_陈春涛
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因此其发展趋势主要体现在基底材料多样化系统集成化检测技术多元化等几个方面60展望随着科技发展对集成化便携化自动化的越来越高的要求以芯片实验室为主要代表的微流控技术今后的发展将主要集中在大规模高通量低消耗的生命科学和分析化学实验中包括单细胞培养与分析干细胞操控与培养单分子生物物理学高通量的细胞与分子生物学筛选实验药物发现高通量合成生物学高通量测序技术单细胞基因组学等领域都将大大受惠于微流控的实验平台
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功能材料与器件学报
18 卷
加到事先已经用反应离子刻蚀法刻好了图形的硅基 片 上 的 方 法 来 转 移 通 道 图 案，工 艺 过 程 简 便。 Liu［11］等采用荷叶的微细结构进行微流控芯片的微 通道设计，该方法不需要刻蚀等步骤，直接将荷叶的 微细通道复制到芯片上，极大的简化了芯片的制作 工艺，为微芯片的设计制作开拓了一种新思路。
1 引言
微流控芯片技术（ microfluidics chip） 是把生物、 化学、医学分析过程的样品制备、反应、分离、检测等 基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动 完成分析全过程。其在生物、化学、医学等领域潜力 巨大，已经发展成为一个生物、化学、医学、流体、电 子、材料、机械等学科交叉的崭新研究领域。
收稿日期： 2012 － 07 － 31； 修订日期： 2012 － 09 － 05 作者简介： 第一作者： 陈春涛（ 1988． 1 － ） ，男，南京理工大学化工学院应用化学硕士研究生，E － mail： chchunt@ 126． com. 通讯作者： 孙东平（ 1970． 7 － ） ，男，南京理工大学化工学院教授，博导，E － mail： dongpingsun@ 163． com.
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功能材料与器件学报
18 卷
Fig． 1 The development process of microfluidic chip 图 1 微流控芯片发展历程［1］
目前基于微流控芯片的研究大致分为两类： 一 类是研究基于不同材料、尺寸、设计、加工、通道修饰 和改性方法等的微流控芯片制作工艺的前期技术， 随着 MEMS（ 微机电系统） 的迅速发展，芯片的制作 工艺越来越精细，制作水平越来越高，可以称作上游 技术； 另一类是在现有芯片制作工艺水平基础上设 计研究各种功能性不同的高端专用芯片，用以实现 在不同场合的技术应用，是下游技术。
Research situation of Microfluidic chip
CHEN Chun-tao，SUN Dong-ping，NIE Ying （ Institute of Chemical Engineering，Nanjing University of Science and Technology，Nanjing，210094）
采用微机电技术来制作微流控芯片的主要技术 是光刻和蚀刻技术，用光胶、掩膜、和紫外光进行微 制造，由薄膜沉积、光刻和蚀刻三个工序组成。光刻 前首先要在基片表面覆盖一层薄膜，薄膜的厚度为 数埃到几十微米，称为薄膜沉积。然后在薄膜表面
用甩胶机均匀地覆盖上一层光胶，将掩膜上微流控 芯片设计图案通过曝光成像的原理转移到光胶层的 工艺过程称为光刻。光刻的质量则取决于光抗蚀剂 （ 有正负之分） 和光刻掩膜版的质量。掩膜的基本 功能是基片受到光束照射（ 如紫外光） 时，在图形区 和非图形区产生不同的光吸收和透过能力。最后采 用键合技术将两块基片紧密结合在一起即做成微芯 片。键合技术是形成封闭的微结构的重要工艺，常 用的键合方法有热键合和阳极键合，近年发展起来 的低温键合技术具有很好的生物相容性。［1，2］
等采用混合离子和两性离子表面活性剂进行微毛细 电泳芯片的修饰，研究了离子种类、浓度以及 pH 对 芯片电渗 流 的 影 响。 Nagl［20］ 等 采 用 微 毛 细 电 泳 芯 片进行有机物的手性拆分，与常规毛细电泳相比，进
Fig． 3 Typical MEMS production process 图 3 MEMS 的典型生产流程［4］
紫外光刻是早期硅片加工中使用最为广泛的微 细加工技术，工艺流程包括： 掩蔽膜生长、涂光刻胶、 紫外曝光、显影（ 定影） 、腐蚀、去除光刻胶等。针对 紫外光刻的局限性，哈佛大学 Whitesides［5，6］等开发 出了软刻蚀技术，包括微接触印刷、毛细微模塑、溶 剂辅助的微模塑、转移微模塑、近场光刻蚀等。德国 Ehrfeld［7］等 开 发 的 LIGA （ Lithographie，Galvanoformung，Abformung） 技术，在制作非硅基微结构上具 有巨大的潜力，能够得到厚而扁平的结构，可以获得 大于 100 的深宽比，很好地满足了微通道的制作要 求。很多新颖的加工方法也被用到芯片实验室的制 作中，如紫外激光切除、质膜沉积无定形硅碳膜、深 反应离子蚀刻、快速成型、微立体光蚀刻技术等。
Abstract： As a typical representative of lab on a chip，the development of microfluidic technology is so rapid，that it has become a cross discipline ranging from separation and analysis，molecular biology research to biological medical diagnosis． This paper summarizes the development of microfluidic chips in recent years，and based on this，predict its future development trends． Key words： Microfluidic，MEMS，Microchannel，Lab on a chip，Overview．
2 正文
2． 1 上游技术
目前最常用的芯片制作技术是 MEMS 技术，20 世纪 90 年代初清华大学等高校开始研究，至今国内 有百多个研究小组从事这一领域的研究。
从物理上说，微流控芯片是一种操作微小体积 的流体在微通道或构件中流动的系统，通道和构件 的尺度为几十到几百微米，承载流体的量为 10 － 9 ～ 10 － 18 L。一个完整的微流控芯片分析系统大体包括 三个部分［2］： 微流控芯片，芯片分析检测系统，包含 有实现芯片功能化的方法和试剂盒。
由此可见，MEMS 上游技术未来的发展趋势是 多样化、微型化、智能化、多功能、高集成度、适于大 批量生产的芯片制作技术的开发。
2． 2 下游技术
微流控芯片研究的下游技术发展大致可以分为 专用分离分析芯片、药物分析控释芯片、离子和小分 子方面的应用芯片、细胞分析芯片、医学诊断芯片以 及化学反应芯片等几个方面。 2． 2． 1 专用分离分析芯片
如何在更加细微的芯片上集成更加多的微型装 置，如微型阀、泵、机械臂、开关、反应器、检测器等， 实现功能更加完善的芯片实验室，国内外很多团队 在这方面做了不懈努力。He［12］等利用聚对二甲苯 在芯片上设计了一种横向电容开关，证实聚对二甲 苯是一 种 作 为 芯 片 开 关 的 很 好 材 料。 Panans［13］ 等 采用压电材料在芯片上进行了精确传感操作，研究 了一系列的电行为。Kim［14］等在芯片上制造了不同 性质的微机械臂，如压电、气动、电动和热动，用以进 行不同用途的精微操控。Prashanthi［15］等采用多铁 性磁电材料在芯片上设计制造微机械臂，并进行了 电性质和磁性质的相关研究测试。Karuwan［16］等进 行了芯片电化学检测技术研究，研究了三电极检测 系统在芯片上的灵敏性。
2004 年，美国 Business 2． 0 杂志封面文章将微 流控芯片列为“改 变 世 界”的 七 种 技 术 之 一； 2006 年，Nature 杂志将这种可能成为“这一世纪的技术” 推出专辑。
目前，微流控芯片在世各国发展很快，国内相关
方面的研究起步虽晚，始于九十年代末，但发展很迅 速，2006 年，我国科学家在这一领域 SCI 论文居全 球第二，仅次于美国，成绩显著。国内进行这一领域 研究的研究机构主要有中科院大连化物所林秉承博 士的团队、浙江大学方肇伦院士领衔国内 10 家高 校、科研单位 共 同 打 造 的 芯 片 实 验 室“微 流 控 生 物 化学分析系 统 ”和 国 内 其 他 大 学 如 东 南 大 学、南 京 大学、清华大学、西北大学等，以及众多科研院所和 企业的的一些实验室。该领域一些比较重要的期刊 有 Lab on a chip、Analytical Chemistry、Biosensors and bioelectronics、Annual Review of Analytic Chemistry、 Electrophoresis、Journal of Microfluidics and Nanofluidics、Sensors and actuators B、Biochip。
Fig． 4 Simple chip channel structure 图 4 简易芯片通道结构图
工，该技术吸收了体硅微加工技术和 LIGA 技术的 优点，解决了 LIGA 技术需要同步辐射光源的问题。 哈尔滨工业大学 MEMS 中心［9］毛细管电泳芯片课 题组采用微机械滑刻法制作的毛细管电泳芯片具有 完全的知识产权，为芯片试验室的实用化以及批量 化生产奠定了坚实的基础。Jae ［10］等使用了一种新 的方法来在芯片上刻蚀微通道，将液态的光刻胶滴
第 18 卷第 5 期 2012 年 10 月
功能材料与器件学报 JOURNAL OF FUNCTIONAL MATERIALS AND DEVICES
文章编号： 1007 － 4252（ 2012） 05 － 0361 － 10
Vol. 18，No. 5 Oct．，2012
微流近代芯片研究概况
陈春涛 孙东平 聂英
Fig． 2 Simple of microchannel and microstructure 图 2 一些简单微流控芯片通道及微结构图［3］
5期
陈春涛，等： 微流控芯片研究概况
3晶硅片、石 英、玻璃、有机聚合物 （ PMMA、PDMS、PC） 、水凝胶 等。选取原则有五点： 与芯片介质间良好的化学与 生物相容性，良好的电绝缘性和散热性，良好的光学 性能，表面具有良好的可修饰性，材料及制作成本低 廉、方法简单。
采用微流控芯片进行试样分析可以极大地减少 样品和分析试剂的用量，降低了分析的成本，加快了 分析的速度，具有广泛的适用性。其中的毛细管电 泳芯片以其在分离分析方面展示出了极大优越性， 近来发展很快。 2． 2． 1． 1 微毛细管电泳芯片
微毛细电泳芯片以其极少的进样量、高效的分 析结果、极快的分析速度以及相对轻微便捷的分析 仪器，展现了极大的发展前景，毛细电泳芯片一直是 分离分析微流控芯片的研究热点。微分离已经成为 微流控芯片领域中最成熟的一类技术，它在工业和 商业上的率先成功应用有力地推动了微流控芯片的 发展和壮大，在芯片上进行电泳的研究仍然是微流 控领域的主流之一，微流控芯片的最早一轮应用也 大都是从芯片毛细管电泳开始的，特别是电泳分离， 无疑在微流控芯片的研究中占有极为特殊的地位。
Fig． 5 Chip capillary electrophoresis channel structure 图 5 芯片毛细电泳通道图［17］
Shang［18］等分析了微流控芯片上的毛细电泳技 术（ MCE） 在现在医学诊断上的重要作用以及其未 来的发展潜力，并高度评价了 MCE － MS（ 质谱） 连 用技术在微 分 离 与 精 确 分 析 方 面 的 应 用。 Guan［19］
（ 南京理工大学化工学院，南京，210094）
摘要： 作为芯片实验室的典型代表技术，微流控技术发展迅速，目前已经成为一门涵盖了从分离分 析、分子生物学研究到生物医学诊断的交叉学科。本文综合阐述了近年来国内外微流控芯片的发 展状况，在此基础上对其未来发展趋势进行展望。 关键词： 微流控芯片； MEMS； 微通道； 芯片实验室 研究概况 中图分类号： 文献标识码： A
有些团队还研究了基于不同的刻蚀工艺、芯片 基体、键合技术以及光刻胶种类形态粘贴方式等设 计的芯片。目前国内外的芯片制作工艺都已成熟， 各种类型的芯片都能很好的制作出来。上海交大的 陈迪等［8］提出用 DEM（ Deepetching，Electroforming， Microreplication ） 技术进行非硅材料三维微机械加
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功能材料与器件学报
18 卷
加到事先已经用反应离子刻蚀法刻好了图形的硅基 片 上 的 方 法 来 转 移 通 道 图 案，工 艺 过 程 简 便。 Liu［11］等采用荷叶的微细结构进行微流控芯片的微 通道设计，该方法不需要刻蚀等步骤，直接将荷叶的 微细通道复制到芯片上，极大的简化了芯片的制作 工艺，为微芯片的设计制作开拓了一种新思路。
1 引言
微流控芯片技术（ microfluidics chip） 是把生物、 化学、医学分析过程的样品制备、反应、分离、检测等 基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动 完成分析全过程。其在生物、化学、医学等领域潜力 巨大，已经发展成为一个生物、化学、医学、流体、电 子、材料、机械等学科交叉的崭新研究领域。
收稿日期： 2012 － 07 － 31； 修订日期： 2012 － 09 － 05 作者简介： 第一作者： 陈春涛（ 1988． 1 － ） ，男，南京理工大学化工学院应用化学硕士研究生，E － mail： chchunt@ 126． com. 通讯作者： 孙东平（ 1970． 7 － ） ，男，南京理工大学化工学院教授，博导，E － mail： dongpingsun@ 163． com.
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功能材料与器件学报
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Fig． 1 The development process of microfluidic chip 图 1 微流控芯片发展历程［1］
目前基于微流控芯片的研究大致分为两类： 一 类是研究基于不同材料、尺寸、设计、加工、通道修饰 和改性方法等的微流控芯片制作工艺的前期技术， 随着 MEMS（ 微机电系统） 的迅速发展，芯片的制作 工艺越来越精细，制作水平越来越高，可以称作上游 技术； 另一类是在现有芯片制作工艺水平基础上设 计研究各种功能性不同的高端专用芯片，用以实现 在不同场合的技术应用，是下游技术。
Research situation of Microfluidic chip
CHEN Chun-tao，SUN Dong-ping，NIE Ying （ Institute of Chemical Engineering，Nanjing University of Science and Technology，Nanjing，210094）
采用微机电技术来制作微流控芯片的主要技术 是光刻和蚀刻技术，用光胶、掩膜、和紫外光进行微 制造，由薄膜沉积、光刻和蚀刻三个工序组成。光刻 前首先要在基片表面覆盖一层薄膜，薄膜的厚度为 数埃到几十微米，称为薄膜沉积。然后在薄膜表面
用甩胶机均匀地覆盖上一层光胶，将掩膜上微流控 芯片设计图案通过曝光成像的原理转移到光胶层的 工艺过程称为光刻。光刻的质量则取决于光抗蚀剂 （ 有正负之分） 和光刻掩膜版的质量。掩膜的基本 功能是基片受到光束照射（ 如紫外光） 时，在图形区 和非图形区产生不同的光吸收和透过能力。最后采 用键合技术将两块基片紧密结合在一起即做成微芯 片。键合技术是形成封闭的微结构的重要工艺，常 用的键合方法有热键合和阳极键合，近年发展起来 的低温键合技术具有很好的生物相容性。［1，2］
等采用混合离子和两性离子表面活性剂进行微毛细 电泳芯片的修饰，研究了离子种类、浓度以及 pH 对 芯片电渗 流 的 影 响。 Nagl［20］ 等 采 用 微 毛 细 电 泳 芯 片进行有机物的手性拆分，与常规毛细电泳相比，进
Fig． 3 Typical MEMS production process 图 3 MEMS 的典型生产流程［4］
紫外光刻是早期硅片加工中使用最为广泛的微 细加工技术，工艺流程包括： 掩蔽膜生长、涂光刻胶、 紫外曝光、显影（ 定影） 、腐蚀、去除光刻胶等。针对 紫外光刻的局限性，哈佛大学 Whitesides［5，6］等开发 出了软刻蚀技术，包括微接触印刷、毛细微模塑、溶 剂辅助的微模塑、转移微模塑、近场光刻蚀等。德国 Ehrfeld［7］等 开 发 的 LIGA （ Lithographie，Galvanoformung，Abformung） 技术，在制作非硅基微结构上具 有巨大的潜力，能够得到厚而扁平的结构，可以获得 大于 100 的深宽比，很好地满足了微通道的制作要 求。很多新颖的加工方法也被用到芯片实验室的制 作中，如紫外激光切除、质膜沉积无定形硅碳膜、深 反应离子蚀刻、快速成型、微立体光蚀刻技术等。
Abstract： As a typical representative of lab on a chip，the development of microfluidic technology is so rapid，that it has become a cross discipline ranging from separation and analysis，molecular biology research to biological medical diagnosis． This paper summarizes the development of microfluidic chips in recent years，and based on this，predict its future development trends． Key words： Microfluidic，MEMS，Microchannel，Lab on a chip，Overview．
2 正文
2． 1 上游技术
目前最常用的芯片制作技术是 MEMS 技术，20 世纪 90 年代初清华大学等高校开始研究，至今国内 有百多个研究小组从事这一领域的研究。
从物理上说，微流控芯片是一种操作微小体积 的流体在微通道或构件中流动的系统，通道和构件 的尺度为几十到几百微米，承载流体的量为 10 － 9 ～ 10 － 18 L。一个完整的微流控芯片分析系统大体包括 三个部分［2］： 微流控芯片，芯片分析检测系统，包含 有实现芯片功能化的方法和试剂盒。
由此可见，MEMS 上游技术未来的发展趋势是 多样化、微型化、智能化、多功能、高集成度、适于大 批量生产的芯片制作技术的开发。
2． 2 下游技术
微流控芯片研究的下游技术发展大致可以分为 专用分离分析芯片、药物分析控释芯片、离子和小分 子方面的应用芯片、细胞分析芯片、医学诊断芯片以 及化学反应芯片等几个方面。 2． 2． 1 专用分离分析芯片
如何在更加细微的芯片上集成更加多的微型装 置，如微型阀、泵、机械臂、开关、反应器、检测器等， 实现功能更加完善的芯片实验室，国内外很多团队 在这方面做了不懈努力。He［12］等利用聚对二甲苯 在芯片上设计了一种横向电容开关，证实聚对二甲 苯是一 种 作 为 芯 片 开 关 的 很 好 材 料。 Panans［13］ 等 采用压电材料在芯片上进行了精确传感操作，研究 了一系列的电行为。Kim［14］等在芯片上制造了不同 性质的微机械臂，如压电、气动、电动和热动，用以进 行不同用途的精微操控。Prashanthi［15］等采用多铁 性磁电材料在芯片上设计制造微机械臂，并进行了 电性质和磁性质的相关研究测试。Karuwan［16］等进 行了芯片电化学检测技术研究，研究了三电极检测 系统在芯片上的灵敏性。
2004 年，美国 Business 2． 0 杂志封面文章将微 流控芯片列为“改 变 世 界”的 七 种 技 术 之 一； 2006 年，Nature 杂志将这种可能成为“这一世纪的技术” 推出专辑。
目前，微流控芯片在世各国发展很快，国内相关
方面的研究起步虽晚，始于九十年代末，但发展很迅 速，2006 年，我国科学家在这一领域 SCI 论文居全 球第二，仅次于美国，成绩显著。国内进行这一领域 研究的研究机构主要有中科院大连化物所林秉承博 士的团队、浙江大学方肇伦院士领衔国内 10 家高 校、科研单位 共 同 打 造 的 芯 片 实 验 室“微 流 控 生 物 化学分析系 统 ”和 国 内 其 他 大 学 如 东 南 大 学、南 京 大学、清华大学、西北大学等，以及众多科研院所和 企业的的一些实验室。该领域一些比较重要的期刊 有 Lab on a chip、Analytical Chemistry、Biosensors and bioelectronics、Annual Review of Analytic Chemistry、 Electrophoresis、Journal of Microfluidics and Nanofluidics、Sensors and actuators B、Biochip。
Fig． 4 Simple chip channel structure 图 4 简易芯片通道结构图
工，该技术吸收了体硅微加工技术和 LIGA 技术的 优点，解决了 LIGA 技术需要同步辐射光源的问题。 哈尔滨工业大学 MEMS 中心［9］毛细管电泳芯片课 题组采用微机械滑刻法制作的毛细管电泳芯片具有 完全的知识产权，为芯片试验室的实用化以及批量 化生产奠定了坚实的基础。Jae ［10］等使用了一种新 的方法来在芯片上刻蚀微通道，将液态的光刻胶滴
第 18 卷第 5 期 2012 年 10 月
功能材料与器件学报 JOURNAL OF FUNCTIONAL MATERIALS AND DEVICES
文章编号： 1007 － 4252（ 2012） 05 － 0361 － 10
Vol. 18，No. 5 Oct．，2012
微流近代芯片研究概况
陈春涛 孙东平 聂英
Fig． 2 Simple of microchannel and microstructure 图 2 一些简单微流控芯片通道及微结构图［3］
5期
陈春涛，等： 微流控芯片研究概况
3晶硅片、石 英、玻璃、有机聚合物 （ PMMA、PDMS、PC） 、水凝胶 等。选取原则有五点： 与芯片介质间良好的化学与 生物相容性，良好的电绝缘性和散热性，良好的光学 性能，表面具有良好的可修饰性，材料及制作成本低 廉、方法简单。
采用微流控芯片进行试样分析可以极大地减少 样品和分析试剂的用量，降低了分析的成本，加快了 分析的速度，具有广泛的适用性。其中的毛细管电 泳芯片以其在分离分析方面展示出了极大优越性， 近来发展很快。 2． 2． 1． 1 微毛细管电泳芯片
微毛细电泳芯片以其极少的进样量、高效的分 析结果、极快的分析速度以及相对轻微便捷的分析 仪器，展现了极大的发展前景，毛细电泳芯片一直是 分离分析微流控芯片的研究热点。微分离已经成为 微流控芯片领域中最成熟的一类技术，它在工业和 商业上的率先成功应用有力地推动了微流控芯片的 发展和壮大，在芯片上进行电泳的研究仍然是微流 控领域的主流之一，微流控芯片的最早一轮应用也 大都是从芯片毛细管电泳开始的，特别是电泳分离， 无疑在微流控芯片的研究中占有极为特殊的地位。
Fig． 5 Chip capillary electrophoresis channel structure 图 5 芯片毛细电泳通道图［17］
Shang［18］等分析了微流控芯片上的毛细电泳技 术（ MCE） 在现在医学诊断上的重要作用以及其未 来的发展潜力，并高度评价了 MCE － MS（ 质谱） 连 用技术在微 分 离 与 精 确 分 析 方 面 的 应 用。 Guan［19］
（ 南京理工大学化工学院，南京，210094）
摘要： 作为芯片实验室的典型代表技术，微流控技术发展迅速，目前已经成为一门涵盖了从分离分 析、分子生物学研究到生物医学诊断的交叉学科。本文综合阐述了近年来国内外微流控芯片的发 展状况，在此基础上对其未来发展趋势进行展望。 关键词： 微流控芯片； MEMS； 微通道； 芯片实验室 研究概况 中图分类号： 文献标识码： A
有些团队还研究了基于不同的刻蚀工艺、芯片 基体、键合技术以及光刻胶种类形态粘贴方式等设 计的芯片。目前国内外的芯片制作工艺都已成熟， 各种类型的芯片都能很好的制作出来。上海交大的 陈迪等［8］提出用 DEM（ Deepetching，Electroforming， Microreplication ） 技术进行非硅材料三维微机械加