时间药理学及临床合理用药20101106教学文稿

时间药理学的主要任务
时间药理学的主要任务
研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂 学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相 的哪个阶段产生的
意义从口服给药到出现临床效果需经由4个过程 在•认有识形昼制剂夜崩节解，律溶性解的成溶前液提的过下程设计药物的治疗
方•案成，为可溶液最状大态的限药度物地吸收提入高血，疗分效布，到作使用不部位良的反过应程 减•少到到达最作用小部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程
暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感 性显著增强
早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂 量，否则易出现毒性反应
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哮喘的时间治疗
哮喘的昼夜节律 支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型 过敏患者呼吸道对抗原的敏感性于夜间增高 呼吸道在夜间对ACh和组胺的敏感性增高 夜间血中糖皮质激素、 Adr、 cAMP水平低 夜间呼吸道交感张力下降、呼吸道开放能力下降 夜间组胺水平升高
时间药理学与临床合理用药
2022/3/13
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➢ 吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21时给 药镇痛作用最强。
➢ 赛赓定（抗过敏药）的抗组织胺作用在7时 给药，疗效可持续15～17h，而19时给药则 只能维持6～8h。
给药时间与疗效强弱及维持时间有密切关系
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哌替啶药动学昼夜节律
肌注时间 6:00

吸收率 1
时间药理学（chronopharmacology） 研究药物的体内过程和药物效应与机体生物
周期的相互关系的科学 生物周期性 机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性
变化 近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节
律、近年节律
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研究内容
机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响 药物对机体昼夜节律的影响 时间药动学 研究药物动态周期变化 时间药效学 研究机体对药物反应性的周期变化
持在较高水平，峰值位于9:00~11:00， 第2个高峰位 于18:00~19:00 心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝 死的发作高峰时间均在上午6:00~12:00
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高血压的时间治疗
β受体阻滞剂 对白昼BP、HR的作用较夜间明显 对后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳 防止中风、栓塞的作用不理想 钙拮抗剂 对BP、HR的作用白昼强于夜间 利尿药 对24h内的血压均降低，对凌晨血压升高有效 高血压病人服药时间应为7时和14时两次为宜（药物
胰岛细胞分泌胰高血糖素 口服后需一定时间才能发挥降糖作用，应在
饭前30 min服用 如未按时进餐易出现低血糖
口服降糖药服用时间
双胍类降血糖药 苯乙双胍(降糖灵)，二甲双胍(苯甲福明) 机制：促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用 宜饭后服用 不引起低血糖
口服降糖药服用时间
－葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖(拜糖平)，伏格利波糖，米格列醇 机制：在小肠竞争性抑制糖苷水解酶，减少
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机体节律性对药效学的影响
洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍 胆固醇合成酶系统夜间合成增加→HMG-CoA
还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强 4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增
多→支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作 型→晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间 到黎明的血药浓度）
口服降糖药服用时间
格列奈类 瑞格列奈(诺和龙) 机制类似磺酰脲类，模拟胰岛素生理分泌，作用快于
磺酰脲类。 餐前服药，刺激胰岛素快速释放，且作用强度与血
糖水平正相关，能更好地控制血糖波动，且很少发生 低血糖反应。 进餐前1min～15min 内服药，不进餐不服药。
敏感型聚合物的溶蚀、溶胀，pH-敏感性药物溶解度 的变化，pH-敏感型聚电解质的构象改变等。
进餐后血糖变化规律
生理状况下，进餐后1h左右体内血糖浓 度达到高峰，随后逐渐被机体利用或转 化为糖原，储存于肝脏和其他组织中， 3小时后血糖浓度趋于正常。
口服降糖药服用时间
磺酰脲类 格列本脲(优降糖)，甲苯磺丁脲，格列吡嗪 机制：刺激胰岛细胞释放胰岛素，并抑制
抗贫血药
富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂 晚8时的吸收率比早8时高一倍左右，
且可延长疗效达3～4倍 晚8时服药效果好
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药物毒性的昼夜节律
机体对不同药物无共同的高敏或低敏时间 茶碱对小鼠的毒性在夜间最小而12～16 时最大 毒毛花苷K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大 相同剂量的苯巴比妥在14时腹腔注射可使全组大鼠
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机体节律性对药物代谢的影响
肝血流量明期多，暗期少 ❖ 血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短 普萘洛尔T1/2： ❖ 8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h
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机体节律性对药物代谢的影响
药物代谢酶的活性明期低，暗期高 ❖ 活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 ❖ 环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性
半衰期(h) 6.46±1.97
总清除率 (ml/min) 605±236
18:00～23:00 3.5
3.46±0.8 1029±226
➢ 消炎痛19:00时服药的达峰时间比7:00时 服药的达峰时间延长40％。
药物动力学随“生物节律”发生周期性变化。
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时间药理学
2022/3/13
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基本概念
致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，其作用 增强的程度较胰岛素更大
上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与 体内血糖浓度变化的规律相适应
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抗肿瘤药物
不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性， 即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的 肿瘤细胞比其他时刻的多
正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在时 间差异性
• 药理作用出现后，与其他各种因素相互影响，产生临床效 果的过程
机体节律性对药代动力学的影响
药动学参数： Tmax Cmax AUC t1/2 CL Vd
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机体节律性对药物吸收的影响
一些药物的吸收、生物利用度随着给药时 间的不同而发生相应的变化
药物在消化道吸收速度早快晚慢
9时与21时口服氨茶碱：AUC和t1/2相同， 但9时的Tmax短；Cmax高
最低的时间段最长，反之则最短
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对药物排泄的影响
尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低
受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性
磺胺二乙三嗪 服药时间 尿液pH
T1/2(h)
7:00
6.5
13.5
19:00
6.1
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苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高 阿司匹林白天排泄快 庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度↑
阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服 药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理
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对药物分布、蛋白结合的影响
血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低 血浆蛋白结合能力夜间高，白天低 血浆蛋白结合率白天高，夜间低 地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，
Tmax明显缩短 普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低 提示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关
碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中 葡萄糖的吸收，降低餐后血糖升高幅度 只有进食同时服用才能产生治疗效果
口服降糖药服用时间
噻唑烷二酮类(TZDs) 罗格列酮(文迪雅)，吡格列酮 PPARγ的强效激动剂 机制：提高外周和肝脏的胰岛素敏感性、减
弱胰岛素抵抗、改善糖代谢，能降低膳食前 后血糖和循环胰岛素的水平。 日服药 1 次，在空腹或进餐时服用均可。
晚间临睡前口服沙丁胺醇缓释片 24
哮喘的时间治疗
溴化异丙阿托品
降低肺阻力作用，7:30吸入疗效最好，22:30效差
改善肺顺应性作用，11:30给药疗效最好，22:30效差
糖皮质激素
15:00用药疗效最高
茶碱类药物
8:00给药血药浓度高于20:00给药
采取日低夜高的给药剂量
早8时服茶碱缓释片250mg，晚8时加倍
阿霉素治疗小鼠艾氏腹水癌，每天12时给药，则存 活期较对照组延长60%～80%，若于夜间给药则存 活期缩短20%
抗肿瘤药
干扰素（免疫增强剂） 上午用药易出现严重副作用（发热、寒颤、
头痛），如晚间用药，副作用几乎不发生， 且疗效不减 镇痛药 痛觉在上午最为迟钝，午夜至凌晨最为敏感 晚期癌症疼痛严重者夜晚睡前服用
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糖皮质激素
在血浆中皮质激素的自然峰值时(晨7～8时)一次给药 对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比平均分为3 ～4次的给药方法轻得多。
如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激 素的释放，使其在第二天仍处于很低的水平。
胰岛素
糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，在早晨有 一峰值
胰岛素降血糖作用的昼夜节律性（上午较下午强）： 5时~9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。
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应答式释药系统
开环系统：脉冲式或外调式释药系统 利用外界变化因素，如磁场、光、温度、电场、及特
定的化学物质等的变化来调节药物的释放 按生物节律的需要，间隔特定时间使血中出现脉冲式
药物峰，达到治疗目的。 闭环系统：自调式释药系统 利用体内的信息反馈控制药物的释放，不需外界干预 利用pH的改变来调节释放速率：释药机制主要有pH-
死亡，而于23～1时注射则全部存活 对氧磷的毒性在6月最大，9月最小（近年节律）
总结
生物周期性如同神经、循环、内分泌系统 一样，对机体有着客观的、广泛的影响。
生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评 定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗 效却降低毒性)有重大意义。
应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同 样重要的因素。
作用达峰时间与血压波动的两个高峰期同步化）
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心绞痛的时间治疗
硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，6:00给药可 有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差
阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度更高，可 有效治疗缺血性心脏病
心衰的时间治疗
心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰 等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高， 比其他时间给药的疗效约高40倍。
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哮喘的时间治疗
Adr 改善最大呼气量作用，4:00、9:00最强，16:00、20:00
最弱 异丙肾上腺素 降低肺阻力、增加肺顺应性作用，7:30给药疗效最好，
16:30给药效差 β2受体激动剂晨低夜高给药，有利于药物在清晨呼吸道
阻力增加时达到较高血药浓度
特布他林早8时和晚8时各口服5、10mg
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时间药理学的实际应用
时间治疗：综合运用时间生物学与时间药理 学的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得 最佳疗效并减少不良反应
时间治疗学：研究时间治疗的领域 根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选
择最佳用药时间
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心血管药物
心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化 HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄 HR、BP的昼夜波动规律 2:00~3:00达最低值，随后迅速升高，6:00~12:00维