神经氨酸酶抑制剂对抗禽流感病毒感染的疗效评价

神经氨酸酶抑制剂对抗禽流感病毒感染的疗效评价
神经氨酸酶抑制剂是人工合成抗病毒药，可选择性抑制病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止病毒进入宿主细胞，从而抑制病毒在宿主内的自我复制，达到抑制病毒繁殖与抗病毒的效果。

本资料采用国内外文献综述方法介绍神经氨酸酶抑制剂的临床疗效及应用进展。

标签：神经氨酸酶抑制剂；禽流感；流感病毒；疗效评价
禽流感（bird flu或avian influenza）是由甲型流感病毒的一种亚型（也称禽流感病毒）引起的一种急性传染病，由于抗原变异频繁，加之疫苗的预防效果不理想，使其人类感染禽流感后死亡率高达33%[1]。

目前国内对于禽流感的控制首先是对疑似患者以及确诊患者应进行隔离治疗，同时给予相关药物进行对症治疗，包括止咳祛痰药、解热药以及缓解鼻黏膜充血药等药物，然后采用烷胺类药物以及中草药进行抗流感病毒治疗[2]。

然而诸多临床实践证明，烷胺类药物对A 型流感具有较好的抗病毒作用，但对B型基本无效，加之长期服用使得其不良反应以及耐药性显著增加[3]。

流行病学以及药理学研究表明，流感病毒神经氨酸酶抑制剂是一类人工合成抗病毒药，能选择性地抑制A、B型流感呼吸道病毒表面神经氨酸酶的活性，对A、B型流感均有较好的治疗作用，已被广大医务人员以及患者所接受[4]。

1 有关甲型流感病毒概述
甲型流感病毒是常见的流感病毒，也是最易发生变异的流感病毒。

甲型流感病毒的亚型则被人们成为“禽流感”，感染禽流感后的症状主要表现为发热，体温大多在39℃以上，同时可能存在头痛、咽痛、咳嗽、鼻塞、流涕与全身不适等症状，部分患者甚至存在腹泻、腹痛、恶心、稀水样便等消化道症状，可通过呼吸道、消化道等途径传播，具有极高的死亡率[5]。

甲型流感病毒根据H和N抗原不同，又分为许多亚型，H可分为15个亚型（H1～H15），N有9个亚型（N1～N9），其中禽流感病毒H5N1、H9N2、H7N7以及H10N7等均能感染人类[6]。

众所周知，甲型流感病毒可引起严重的疾病甚至死亡，据WHO统计，H5N1亚型病毒的病死率高达50%以上，例如1997年香港首次报道发生18例H5N1人禽流感感染病例（其中6例死亡），因此该病毒能否引发流感大流行备受关注，但对人感染H7亚型的禽流感病毒关注度相对却很低[7]。

2013年3月31日，我国上海和安徽两地共发现3例人感染新型重配H7N9病毒的报道，其中两人死亡，1人重症，提醒我们H7亚型禽流感病毒对公众健康的威胁不容忽视[7]。

2 有关流感病毒神经氨酸酶概述
流感病毒神经氨酸酶（nueraminidase，NA）也被称为唾液酸酶，其是一种具有抗原性的糖蛋白，主要分布于流感病毒被膜。

NA的结构比较特殊，其本质是由四个结构完全相同的亚基组成的一个四聚体，而二硫键在相邻亚基的连接中起着关键作用。

每个亚基有两部分组成，一部分为球形的头部，该部位是NA的
活性部位；另一部分为细长的颈部，该部位的作用是将蛋白锚定在病毒的包膜表面上。

NA在流感病毒的传染中起着十分重要的作用，原因是NA能够催化糖苷键的水解，断开糖苷键与糖蛋白之间的连接，从而使已经成熟的流感病毒从宿主细胞上脱离，然后感染新的细胞，最终引起流感病毒在患者体内的扩散[6]。

3 有关流感病毒神经氨酸酶抑制剂概述
流感病毒神经氨酸酶抑制剂（nueraminidase inhibitor）是人工合成抗病毒药，与烷胺类药物以及中草药一并成为三大国产防治流感的药物[8]。

金刚烷胺和金刚乙胺类药物一度成为治疗流感的首选药物，然而由于流感病毒具有增大离子通道口径的能力，因此在一定程度上抗流感药并不能完全封闭离子转运，从而易产生耐药性[9]，使得流感疫苗的预防效果不尽理[10]。

与传统抗流感药相比，神经氨酸酶抑制剂对流感病毒的优势在于其能够选择性抑制病毒表面NA的活性，抑制流感病毒从宿主细胞上脱离，从而减少其在患者体内的扩散，最终达到抑制病毒繁殖与抗病毒的效果，具有对各亚型流感病毒广谱的有效性、低耐药性、良好的患者耐受性等优点[11-12]。

迄今，已经上市的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦、奥司他韦和普瑞米韦，3种常见神经氨酸酶抑制剂的药动学参数见表1。

4 临床试验结果
曹鸿鹏等[10]观察扎那米韦等6种临床抗流行性感冒或抗病毒上呼吸道感染药物对流感病毒神经氨酸酶的抑制作用。

研究结果表明，扎那米韦对我国分离的3株流感病毒粤防722243、济防90215、四川2000238的神经氨酸酶均有
抑制作用，而金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、α2干扰素和中药抗病毒口服液对流感病毒神经氨酸酶无抑制作用。

兰帝仕[13]应用奥司他韦对重症甲型流感H1N1进行治疗，结果表明奥司他韦对甲型H1N1流感有较好的疗效，患者依从性好，未见明显不良反应。

Govorkova等[1]通过进行离体实验，发现普瑞米韦对于NA的9种亚型的抑制作用显著性强于扎那米韦与奥司他韦强；此外，作者将小鼠暴露在H5N1病毒株中48 h后，采用普瑞米韦对小鼠进行积极治疗，小鼠的死亡率低于50%。

该结果说明普瑞米韦和其他两者均能够有效治疗由家禽等传染给人的流感病毒感染。

5 其他神经氨酸酶抑制剂的研发
通过相关的计算机软件模拟技术，目前我们不仅已经精确了解了NA的晶体结构，同时也已经明确其活性区域。

通过对NA活性区域的研究发现，通过对DANA的结构进行改造（如将羧酸酯替换为磷酸酯，或在其C4位上引入一个氨基），均能够增强NA抑制剂一起结合的活性。

Astrahan等[2]为了验证这一推测，合成了NA的磷酸酯类似物，发现其对流感病毒N2亚型的抑制作用比唾液强约100倍。

其他一些NA抑制剂，如9-氨基和9-乙酰基-5-三氟乙酰基甲基V-酮苷及其2，3-二氢类似物目前也正在研究之中。

6 神经氨酸酶抑制剂的合理用药
综合文献报道以及笔者临床经验，神经氨酸酶抑制剂在使用时应注意[14-15]：（1）服后常见的不良反应有疲劳、腹痛、腹泻、失眠、头晕、鼻塞、咽痛、咳嗽、恶心和呕吐等，宜注意观察；（2）宜及早用药，在流感症状初始48 h 内使用最为有效；（3）对12岁以下儿童以及妊娠及哺乳妇女慎用慎用；（4）慢性阻塞性肺病和哮喘者应用扎米那韦后可出现支气管痉挛和肺功能降低，因此，对老年人、哮喘、慢性呼吸道病者，免疫功能不全者慎用并密切监护；（5）对肌酐清除率<30 mL/min 者应调整剂量，对肾功能衰竭伴清除率<10 mL/min 者给药宜慎重。

7 结语
NA抑制剂治疗流感病毒的优势在于其能够选择性抑制病毒表面NA的活性，抑制流感病毒从宿主细胞上脱离，从而减少其在患者体内的扩散，最终达到抑制病毒繁殖与抗病毒的效果，具有抗毒谱广、耐药率低、疗效显著、不良反应少等优势。

随着禽流感对于人类的威胁逐年增加，NA抑制剂也将在对抗流感病毒中扮演者越来越重要的角色。

[参考文献]
[1]Govorkova EA，Leneva IA，Goloubeva OG，et parison of efficacies of RWJ-270201 zanamivir，and oseltamivir against H5N1 H9N2，and other avian influenza viruses [J]. Antimicrobial Agents Chem otherapy，2001，45（10）：2723-2732.
[2]Astrahan P，Kass I，Cooper MA，et al. A novel method of resistance for influenza against a chaneel-bloking antiviral drugs [J]. Proteins，2004，55（2）：251-255.
[3]龚晓明，许激扬，丁玉林.抗流感病毒新药——神经氨酸酶抑制剂[J].药学进展，2002，26（5）：266-270.
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[9]Astrahan P，Kass I，Cooper M A，et al. A novel method of resistance for influenza against a chaneel-bloking antiviral drugs [J]. Proteins，2004，55（2）：251-255.
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