日本药品上市许可制度

日本药品上市许可制度
在前两期中，笔者介绍了欧盟以及英国的上市许可制度，而在我们的邻国——日本，也实行了MAH制度，日本在实施MAH制度后，有哪些变化与影响，这是值得我们深思的地方。

日本药事法改革的背景
上世纪60年代起，日本，与我国类似，实行的是生产许可和上市许可合并的制度；而在这种严格的审批制度下，使得日本无法很快得到世界上25%左右的最新和最先进的药品，因此，厚生劳动省（MHLW）在2005年不仅做了结构调整，同时也对审批的政策法规作了调整。

首先，日本MHLW大幅度的改变了药品和医疗器械注册和上市管理的要求和程序。

2004年4月，药品和医疗器械管理局（PMDA）成立，该机构致力于创造一个更有效率和透明化的药品和医疗器械的注册审查程序。

PMDA的成立，有助于缩短药品和医疗器械的审批时程。

其次，MHLW对药事法进行修订。

PMDA启动一年后，2005年4月1日新药事法生效。

MAH 制度的建立是新《药事法》中最引人注意的变化之一，这是针对药品审批和发证管理制度的修订，实现了从“生产许可（或进口许可）”到“上市许可”的转变，阐明了MAH对药品、医疗器械安全性和质量的管理控制职责。

日本药事法改革前后的上市许可管理系统的对比
新的药事法则将生产许可和上市许可的申请相互独立，产品的上市许可申请由MAH提出。

与欧美不同的是，日本直接提出了“上市许可人（MAH）执照”这一制度，拿到某一类的MAH执照后，才可以提出具体产品的上市申请。

而在欧美，申请人提交了具体某一产品的上市申请后，若通过审批，申请人便成为“上市许可持有人（MAH）”，每种产品都有一个它对应的MAH。

2005年日本药事法第12条规定：“要开办药品、类药品、化妆品或医疗器械销售企业的个人，必须根据不同的企业类型获得销售企业许可证。

”该销售许可证的持有人即为“MAH”。

有以下7类许可证：
（1）1类药品销售企业许可证：销售处方药
（2）2类药品销售企业许可证：销售除处方药之外的药品
（3）类药品销售企业许可证：销售类药品
（4）化妆品销售企业许可证：销售化妆品
（5）1类医疗器械销售企业许可证：销售特殊控制的医疗器械
（6）2类医疗器械销售企业许可证：销售受控制的医疗器械
（7）3类医疗器械销售企业许可证：销售常规医疗器械
所以说，日本的MAH是某一类医药产品销售许可证的持有者，得到销售许可证后，可以申请此类药品或其他产品，拿到药品的销售批件后，即可上市销售。

除此之外，要在日本境内开办药品、类药品、化妆品或医疗器械生产企业，也必须根据生产类别获得生产企业许可证，生产类别由MHLW相关法令规定。

销售许可证（MAH许可证）和生产许可证的获得是进行上市许可申请的前提，但这两证不一定由同一家企业或机构获得，他们之间可以建立合同关系。

日本MAH的要求及职责
2005年日本药事法对MAH的基本要求有以下三点：
（1）MAH必须是日本境内的；
（2）符合GQP（Good Quality Practice）和GVP（Good Vigilance Practice）的要求，即有能力对其产品进行质量控制和确保其上市后的质量安全；
（3）MAH根据医药产品的风险级别必须雇佣三名有资质的全职管理者：总经理——需任命药剂师为总经理，对MAH的职责进行总的监管，确保良好的营销以及产品的质量和安全标准；质量保证主管——依据GQP检查产品的质量，负责为生产商监管运输和接货，并把生产和质量控制过程改变的信息通报给MHLW，为每种产品建立和确定发放标准，一旦药品召回，要进行所有必要的信息沟通；上市安全控制主管——负责GVP规范的实施，在产品上市后监管产品的安全；如果有任何不良反应或召回发生，该控制系统主管负责将信息报告给MHLW。

这就是所谓的“生产/销售三人管理”，是MAH系统的核心。

上述三人应当监管、审查、评价产品的设计和生产过程，监督文件管理，并提供教育资源和培训机会；其次，他们还要通过检查客户的投诉，采取预防和改正措施来保证客户对产品的满意度；最重要的是，他们应对产品的安全性和疗效负责。

此外，药事法中还特别指出，不良反应事件发生后最好的补救措施就是MAH尽快告知PDMA以确定最佳行动方针。

因此，这三个控制主管要负责决定怎样以及什么时间向PDMA汇报不良反应事件。

而对于国外生产企业生产的药品、类药品、化妆品或医疗器械出口至日本，也统一采用MAH管理，从而提高药品和医疗器械的质量和安全控制。

国外医药产品生产企业要想把自己的产品出口到日本，其生产企业必须接受MHLW的注册或认证，并在本国选择代理的MAH（即D-MAH，D-MAH可以由分销商或独立的第三方任当，如果公司在日本有办事处可以委派自己作MAH。

）；同理，如果是本国的MAH想从国外进口产品至日本，必须从国外生产企业处获得其生产工厂在日本MHLW注册的证明。

MAH，D-MAH均应对生产商在市场上销售的产品质量和安全等全部问题负责，其主要责任可归纳为：
（1）确保产品在市场上的买卖、质量以及安全标准；
（2）与所有的日本药品管理部门有重要联系；
（3）帮助及时报告药品的不良反应和其他安全性问题；
（4）检查GQP、监督运输、获取生产方法；
（5）建立和确保每个产品的发布标准；
（6）代表生产商获得政府进口许可证；
（7）将从日本药品管理部门获得的PAL证书和每个设备的其他文件交给制造商；
（8）将生产和其他流程中的变化报告给药监人员。

MAH制度引入后对日本制药企业的影响
05年《药事法》引入了新的生产许可和销售许可，即MAH制度，这项改革使得药品生产和销售的分离成为可能，这种改变使得制药业可以将其生产部门剥离出去，市场中的产品质量责任由生产商和供应商负责。

从此，彻底的生产外包成为可能，因此日本很多主要的制药公司开始进行重组，剥
离其生产部门，使生产和销售逐渐分离，委托专门的生产商进行产品的生产，使得产量提高。

同时为保证委托生产的质量，受托方必须在先进的生产条件和符合GMP原则的质量控制体系下产出高质量的产品，同时能否在最终期限前完成生产和运输也将作为挑选的标准。

另外，受托方生产的是多种产品，并且批量不大，可以要求其更高效率的生产和更加严格的质量管理，如针对多产品、小批量的特点，优化生产计划；采购计划符合生产计划；成本控制与产出相联系；生产控制和质量符合GMP原则。

此外，MAH制度也为非日本本地的药品生产商带来了机遇，通过委托生产、合同生产，使得日本制药公司可以选择劳动力价格相对低廉的国家进行生产，从而也使得日本制药业降低生产成本成为了可能。

但无论在哪里，任何在日本销售的药品都要有日本的药品生产许可证，并符合日本cGMP的要求，厚生省会对国外的向日本供应药品的工厂进行检查，并授予证书。

在这种法律体系下，获得药品上市许可的单位可以将产品委托给任何一家通过GMP认证的生产企业生产，但药品的质量、不良反应等一切责任都由拥有药品上市许可的机构即MAH负责，接受委托的生产者只对生产负责，必须完全按照委托人要求的工艺条件和质量标准进行生产。

此外，MAH制度也使得从事研发的公司可以依靠自己的力量推进新药的开发，而不必在昂贵的设备上进行投资。

因此，日本的05年药事法改革引入MAH制度在一定程度上促进了日本制药业进一步的发展，为新药研发和委托生产提供了更好的政策环境，同时也加强了MAH的责任，一定程度上保障了药品上市后的安全，为我国药品上市许可制度的改革提供了丰富的经验和实践的证明。

在我国现在制度下，如何进行改革，如何实行MAH制度，缓解现行暴露的问题，是个非常艰难的问题。

对欧美、日本等发达国家的经验如何进行借鉴，这都值得我们考虑。

在下期博文中，笔者将对我国的MAH制度进行简单的设计。