凋亡与疾病

由
景
就有可 能造成严重后果 ， 响机体 影
健 康。例 如 ， 一些重要器 官 的细胞 不明原 因的发生捅亡 （ 即不该死 时 死了） ，就会引起器官衰竭 ，出现
功Байду номын сангаас障 碍 ，直至机体死 亡。相反 ，
如果细胞 的寿命超过 正常限度 ， 而 年观察到 的。 他们发现 ， 鼠的肝细 有 捅亡 的发 生 。例 如在 胚胎 发育 不凋亡 （ 大 即该死时不死 ） ，这些细 胞在局部缺血时 ，连续不断地转化 过程 中 ， 每种器 官从最初 的雏 型到 胞将 无 限制 地增 殖 ，可 能形 成肿 为小 的 圆形 的细胞 质 团 ，最 后 死 成 型 ， 间质到实质 ， 从 有数百万个 瘤 。现 在推 测许 多人 类 疾病 与凋 亡。 他们将其称为“ 皱缩型坏 死”但 细胞 死去 （ 。 凋亡 ） 。免疫 系统也是 亡障碍 有关 ， 如艾 滋病 、中风 、阿 直到 １７ ９２年 ，Ｋ ｒ等人 才将该 现 如此 ， ｅｒ 每天细胞 与 “ 自身 ”的抗原 尔兹海 默氏病 、 癌症 、 系统性红斑 象命名为细胞凋亡。之所 以称其为 捅亡 ，是 因为许 多生物体在 不同的
———－－－Ｉ＿＿＿Ｉ■ 一’并技 动毒 ■ 卜 ２０ ０２年第 １ ｛ 期 尊簟 埘 期 ） 『 鲫
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狼疮 、糖 尿病 、类 风湿 性关 节 炎 突变后 即为癌基 因 ， 基 因编码 的 公 司来说非 常有利 ， 药公司借此 癌 制 等 。研究人员 希望找 到新 的、 异 蛋 白质 ， 特 如酶 、 细胞 因子 受体 等 ， 可 以发 现新 的药靶 ， 开发新药 。
该领 域 一 直是 近 十年来 最 活
跃的研究领域 之一 。研究 发现 ， 在 ｐｓ 酶原的参与下 ， ａ ｅ 形成凋亡体。内、 外谭途径 汇集到 ｃ ｐ 一 ， 鹧 啪 ３ 谈信号奠后分散成每个 正常的生物 体一生的不 同阶段 ， 均 避 径 ， 致 细 胞 死 亡 。 在 任 何 阶 段 同 因 子 可 以押 村 掏 亡 。该 田 为 筒化 的凋 亡 檀 式 田 。 导 不
近二十年来 ， 科学 家们通 过研
究美丽线虫 （ 一种线 虫 ）的发育 ， 绘出细胞 内在 的分 子途径 ， 从而为 调节 和实 施 这种有 计 划的 细胞 自 杀奠定 了基础 。研究发现 ， 从低 等 动物线虫 到高等动物 ． 凋亡 的基本 机制高度保守 。
两 种 独 立 的 途 径 均 可诱 导 细 胞 凋亡 当死 亡 受体 Ｉ Ｃ３ ５ 蠢 话 时 开外 豫 选径 【 如 Ｉ 】 ９ 打 左 向 箭 头 ｌ 受 体 随后 聚 羹 ， 成 的 复 台 体 可 以 募 集 接 头 嚣 蛋 白 【 ａ 相 美 的 死 亡 结 构 域 受体 ． ， 形 Ｆ日 Ｆ Ｄｌ ｅ ａｅ ＡＤ 和 ￣ｐ ｓ 一８的 酶 原 。在 多 种 信 号 Ｉ 括 ＢＩ ２煮 攘 中促 凋 亡 和 抗 凋 亡 成 员 ） 诱 包 ｃ一 的 导 下 开 启 内 踩 选 径 （ 向 箭 头 】 二 者 作 用 于 线 粒体 引起 细 胞 色 蠢 ｃ的 释 放 ， 且 在 ｃｓ 右 。 并 ａ—
反应 ， 引起 自杀 ， 保证 机体 不发生 严重 的 自身 免疫 反应 。尤其是 胃 肠道和皮肤这 些代谢 旺盛 的器官 ，
每天通常有 ５ —７千 万个 细 胞 衰 老 、死去 、被清除 ， 有新生细胞 还
加 以修 复 、 替代 。
李
晓 玲
捅 亡在 正 常生 物体 内受 到精 确调控 。细胞一 旦不再需要 ， 机体
就 发出凋亡 指令 ，迅速启 动凋 亡 ， 使 细胞 死 亡 。凋亡 就像 一 把双 刃 剑， 一旦 调控 （ 开启 和关 闭 ） 异常 ，
历 史 回顾
在多细胞 生物 中 ， 细胞 的死亡 有两种不 同的形式 。一种是坏死或 意外性死亡 ，它是 由于某些外界 的 因素， 如局部缺血、 冻伤 、 烫伤等物 理、 化学损伤和生物的侵袭 ， 造成细 胞迅 速死 亡 ；另一 种 就是 细胞 凋 亡。 该现象最早是 Ｋ ｒ等人于 １６ ｅ ｒ ９５
发育阶段也会 出现 “ 正常性 死亡” ， 而不出现坏死样的炎症 反应和病理 变化 ， 如蝌蚪尾的消失等 ， 是通过 均 捅亡实现的 这就像秋天的树叶凋 谢一样 ，细胞在一定 的生理或病理
凋亡与疾病
条件下 ， 也遵循 自身 的程序 ， 结束 自
己的生命 ，所 以细胞凋亡也常被称 为细 胞 编 程 性 死 亡 （ｒｇａ ｍｅ ｐｏｒｍ ｄ ｃｌｄａ ，ｃ ） ｅ ｅｔ Ｐ ｏ 。 ｌ ｈ
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研 究发 现许 多疾 痛 与凋 亡有 关 ，凋
亡 障碍或凋 亡过 快 可 起 多种严 重危 害 Ｉ 人 类健康 的痰病 ， 如癌症 、 史滋病、老年 性痴 呆等 。凋 亡研 究， 为人类某些重大 将
疫病 的 防治 提 供 新 策略 。
地作用于凋亡途径的药材 ， 治疗相 可以诱 导正 常细 胞 癌变 或延 长 细
关疾病 。 胞 寿命 ，使细胞永生 化 ） 该基 因
Ｃ ｓａｅ 家族 与凋 亡 ａｐｓｓ
表达的蛋 白为 Ｂ Ｌ一２ Ｃ ，可与线粒 凋 亡 信号 通 过外 源 途径 或 内 体 和 内质 网结 合 。近 年来 发现 一 源途径 激活 ｃｓａｅ ａｐｓ 在凋 ａｐ ｓ。Ｃ ｓａｅ 凋 亡为 一种 主动 、耗 能 的过 些 与 Ｂｌ ｃ一２同源的基 因 ，并 以不 亡 中扮 演细胞 “ 刀斧手 ”角色 ， 可 程 ，并受严 格 的精 细调控 （ 见图 同的方式调 控凋亡 ， 故将 这些成员 以裂解特异 蛋 白质 ， 使细胞 的形 态 １ 。发生凋 亡 的细胞 ， 基 因组被 ） 其 统 称为 Ｂ ｌ ｃ一２家族 它们在 维系 发生 特征性变化 ， 发生 凋亡 。表现 切割成许 多片段 ， 细胞核 固缩 ， 细 内源 性凋亡 的平 衡 中发挥 重要 作 为细胞变 圆 ， 质浓 缩 ， 胞 细胞 核 固 胞 膜肿胀 。细胞发 出凋 亡的信 号 ， 用 。Ｂｌ ｃ一２家族 中有 促进 凋 亡 的 缩 。 让 邻近 细胞 或 游动 的吞 噬 细胞来 成员 （ 为促 凋亡 因子 ） 如 Ｂ ｘ 称 ． ａ、 人类细胞 中已发现 了 １ ２种 消灭它 。细 胞 凋 亡受两 种 信号途 Ｂ ｋ Ｂｄ 也有抑制 凋亡 的成员 （ ａ 、 ｉ， 称 ｃｓａｅ 这些 酶在细胞凋亡 过程 中 ａｐ ｓ ， 径 的控制 ， 一种为 内源性途径 ， 另 为 抗 凋 亡 因 子 ｊ 如 Ｂｌ ， ｃ 一２ 和 具有重要作 用 ， 为生物工程人 员 成 种 为外源 性途径 ，二者 相互 协 Ｂ ｌ 。二者相 互制 约 ， ｃ —Ｘ 维持平衡 药 物开发 的靶 标 。因此 ， 通过 抑制 调 ， 同调控 凋亡 的发生 。 共 状态 ， 平衡 一旦打破 ， 引起 细胞 或诱 导 ｃｓａｅ 就 ａｐ ｓ ，可 以有效地 调 节 内源 性 途径 又称 为线 粒体 途 弼亡 。 细胞凋亡 。 径， 可由细胞外 或细胞 内的信号启 凋 亡 的另一 重要 途径 为 外 源 现 在有些 公 司正 在用 ｃ ｐｓ ａ ａｅ ｓ 动 ， Ｄ Ａ损伤 （ 如 Ｎ 见图 １ 。 途径 ）该 性 途径 ， 多 死亡 受体”超 家族 抑制剂 治疗某些 急性疾病 。Ｖ ｒ ｘ 许 ｅｔ ｅ 的激 活 ， 可使线 粒体 （ 细胞质 中的 成员 可 以启动该途径 。 Ｃ ９ （ 如 Ｄ ５ 又 公 司 研 制 的 ｃｓａｅ抑 制 剂 —— ａｐｓ 种细胞 器 ） 释放细胞 色素 Ｃ 。细 叫 Ｆ ｓ 和肿瘤坏 死 因子 （ Ｎ 受 Ｖ ４ ０ ａｊ Ｔ Ｆ） Ｘ ７ ，可特异地 抑制 ｃｓａｅ ａｐｓ 一１ 胞色 素 Ｃ随后 与其他 酶 和辅 助因 体 ，分 别 与 其 天 然 配 体 Ｆｓ ａＬ或 （ 又称为 白细胞介 素 一１ 转 换 酶 ， Ｂ 子 （ ｃ￥ ｅ 如 ａ曲ｓ 一９酶原 、Ａ ａ一１ ｐｆ Ｔ Ｆ结 台 ， Ｎ 然后再 与连接器 蛋 白结 ＩＥ ， Ｃ ） 阻断炎症 反应 。对类 风湿性 等ｊ 相互作用 ， 成凋亡 体 。凋亡 形 台形 成复合体 ，即 Ｃ ９ 一Ｆｓ 关 节 炎 的 治 疗 已到 临床 Ｉ 期 。 Ｄ ５ ａＬ— Ｉ 体 的构像 改变 可 以激 活 ｃｓａｅ一 ａｐｓ Ｆ Ｄ 或 Ｔ Ｆ 受 体 一 Ｎ Ｖ ｒ ｘ公 司计划 到 ２ ０ 年 将一 种 ＡＤ Ｎ Ｔ Ｆ— ｅｅ ｔ ０２ ９ ｃｓａｅ 再激 活其它 的酶 ， ，ａｐｓ一９ 就 Ｔ Ａ Ｄ，后 者再 与 ｃｓａｅ 、８ 特 异 的 ｃｓａｅ抑 制 剂 推 向 临 ＲＤ ａｐ ｓ 一２ ａ ｓ ｐ 像瀑 布一 样 ，信 号逐 级传 递 、放 和 ｌ ０的酶原结合 ，形 成死亡诱 导 床 。Ｍ ｒ 司也在积 极进 行新 型 ｅｋ公 大， 最后 引起 细胞凋 亡 。 ａｐｓ Ｃ ｓａｅ为 信 号 复合物 （ｅｔ—ｉｄｃ ｇｓ — ｃｓａｅ 制剂的开发 。 ｄａｈ ｎｕｉ ｉ ａｐｓ 抑 ｎ ｇ 细胞质 中的一组半胱 氨酸蛋 白酶 ， ｎｌ ｇｃｍ ｌ ， ＩＣ 。另外 ，ａ． ａ ｎ ｐｅ Ｄ Ｓ ） ｉ ｏ ｘ ｃｓ 尽 管在 ｃｓａｅ ａｐ ｓ 抑制 剂上还 有 它们 的共 同特点 是 可 以特 异地 切 ｐ ｓ ８还 可 以裂 解 、活 化 其 他 争议 ， 已有证据 显示 该药 对神经 ａｅ一 但 开 天 冬 氨 酸 残 基 后 的肽 键 。 ｃｓａｅ 诱导细胞 凋亡 。 ａｐ ｓ， 退形性 疾病—— 阿尔兹海默病 、 亨 ｃｓａｅ 为 “ｙｔ ｎ — ａｐｒｃ ａｐｓ” ｃｓ ｉｅ ｅ ｓ�