pH值对酮洛芬体外透皮性能的影响

ｐＨ值对酮洛芬体外透皮性能的影响
于秋菊１ꎬ王晓丽２
(１.徐州生物工程职业技术学院ꎬ徐州㊀２２１００６ꎻ２.江苏省肿瘤医院药学部ꎬ南京㊀２１００１８)摘㊀要㊀目的㊀探讨ｐＨ值对酮洛芬理化性质及经皮渗透性能的影响ꎬ为其制备微乳凝胶研究提供实验依据ꎮ方法㊀使用高效液相色谱(ＨＰＬＣ)法测定酮洛芬在水和ｐＨ值分别为５.０ꎬ６.８ꎬ７.４ꎬ８.０ꎬ９.０下的平衡溶解度(Ｓ)㊁表观油水分配系数(Ｐ)㊁稳态渗透速率(Ｊｓ)㊁渗透系数(Ｐｓ)ꎻ采用多元线性回归建立药物的离体透皮参数与ｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐ的相关性ꎮ结果㊀３２ħ时ꎬ酮洛芬属难溶性药物ꎬ在ｐＨ值为７.４时ꎬ溶解度㊁Ｊｓ㊁Ｐｓ均最大ꎬＰ最小ꎻ多元线性回归结果显示ｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐ与Ｊｓ成线性相关性ꎬ回归方程为:Ｊｓ＝－０.２６８ｐＨ＋１.０９９Ｓ－０.１４１Ｐ＋９２.１２１ꎮ结论㊀通过调节ｐＨ值ꎬ可以改善酮洛芬的Ｓ㊁Ｐ㊁Ｊｓꎬ通过结果分析在ｐＨ值为７.４的磷酸盐缓冲液(ＰＢＳ)溶液中ꎬ酮洛芬可获得较高的溶解度㊁脂溶性及皮肤通透性ꎮ
关键词㊀酮洛芬ꎻｐＨ值ꎻ透皮ꎻ多元线性回归
中图分类号㊀Ｒ９７１.１ꎻＴＱ４６０.６㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀文章编号㊀１００４－０７８１(２０２０)０９－１２８１－
０４
ＤＯＩ㊀１０.３８７０/ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０２０.０９.０１９㊀㊀㊀㊀㊀开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ)
ＥｆｆｅｃｔｏｆｐＨＶａｌｕｅｏｎｔｈｅｉｎＶｉｔｒｏＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆＤｅｘｔｒａｌＫｅｔｏｐｒｏｆｅｎＹＵＱｉｕｊｕ１ꎬＷＡＮＧＸｉａｏｌｉ２(１.ＸｕｚｈｏｕＶｏｃａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＸｕｚｈｏｕ２２１００６ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＪｉａｎｇｓｕＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌꎬＮａｎｊｉｎｇ２１００１８ꎬＣｈｉｎａ)
ＡＢＳＴＲＡＣＴ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐＨｖａｌｕｅｏｎｔｈｅｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｉｎ￣ｖｉｔｒｏｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ(ＫＰ)ａｎｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｇｅｌ.㊀Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＨＰＬＣｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ(Ｓ)ꎬａｐｐａｒｅｎｔｏｉｌｗａｔｅｒｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ(Ｐ)ꎬｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｒａｔｅ(Ｊｓ)ꎬａｎｄｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ(Ｐｓ)ｏｆＫＰｉｎｗａｔｅｒａｎｄｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｓａｌｉｎｅ(ＰＢＳ)ｗｈｅｎｐＨｖａｌｕｅｓｗａｓ５.０ꎬ６.８ꎬ７.４ꎬ８.０ꎬａｎｄ９.０ꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ.ＭｕｌｔｉｐｌｅｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓꎬｐＨꎬＳａｎｄＰ.㊀Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ａｔ３２ħꎬＫＰｉｓｉｎｓｏｌｕｂｌｅｉｎｗａｔｅｒ.ＩｎｔｈｅＰＢＳｏｆｐＨ７.４ꎬＫＰｓｈｏｗｅｄｌａｒｇｅｓｔｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙꎬＪｓａｎｄＰｓ.ＴｈｅｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｐＨꎬＳꎬＰａｎｄＪｓａｒｅｌｉｎｅａｒｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ.Ｔｈｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｅｑｕａｔｉｏｎｗａｓ:Ｊｓ＝－０.２６８ｐＨ＋１.０９９Ｓ－０.１４１Ｐ＋９２.１２１.㊀Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＢｙａｄｊｕｓｔｉｎｇｔｈｅｐＨꎬｔｈｅＳꎬＰꎬａｎｄＪｓｏｆｔｈｅＫＰｃａｎｂｅｉｍｐｒｏｖｅｄ.ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓꎬｔｈｅＫＰｃａｎｏｂｔａｉｎｈｉｇｈｅｒｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙꎬｌｉｐｉｄｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙꎬａｎｄｓｋｉｎｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｎａＰＢＳｓｏｌｕｔｉｏｎｗｉｔｈａｐＨｏｆ７.４.
ＫＥＹＷＯＲＤＳ㊀ＫｅｔｏｐｒｏｆｅｎꎻｐＨꎻＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｔｉｏｎꎻＭｕｌｔｉｐｌｅｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ
㊀㊀酮洛芬主要用于治疗风湿性㊁类风湿关节炎㊁骨关节炎和强直性脊椎炎等[１]ꎮ目前ꎬ国内外上市的剂型主要有片剂㊁胶囊剂㊁注射剂㊁栓剂㊁外用洗剂等ꎮ酮洛芬由于溶解度小ꎬ口服生物利用度低且长期服用会导致胃肠道刺激性[２]ꎮ经皮给药制剂的研究表明ꎬ其可以避免肝脏首关效应及胃肠道刺激性[３￣４]ꎮ笔者通过对酮洛芬在不同ｐＨ值条件下的体外透皮速率研究ꎬ考察ｐＨ值条件对药物透皮速率及渗透系数间的关系ꎬ以指导酮洛芬微乳凝胶[５]的制备ꎮ
１㊀仪器与试药㊀
１.１㊀仪器㊀Ａｇｉｌｅｎｔ１２００高效液相色谱仪(美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司)ꎻ精密酸碱计(ＨＭ￣６０Ｇ)ꎻ药物透皮扩散收稿日期㊀２０１９－０１－１０㊀修回日期㊀２０１９－０３－０５
作者简介㊀于秋菊(１９８４－)ꎬ女ꎬ江苏丰县人ꎬ讲师ꎬ硕士ꎬ研究方向:药物制剂新剂型ꎮＯＲＣＩＤ:００００￣０００２￣６０４８￣１９７２ꎮ电话:０５１６－８３６２８０４７ꎬＥ￣ｍａｉｌ:１７７６７０６０６＠１６３.ｃｏｍꎮ
通信作者㊀王晓丽(１９８６－)ꎬ女ꎬ江苏南京人ꎬ主管药师ꎬ学士ꎬ研究方向:药理学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:３０７２７９９９４＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ实验仪(ＲＹＪ￣１２Ｂ)ꎻ循环水式多用真空泵(ＳＨＢ￣Ｂ８８)ꎻ精密数显恒温水浴锅(Ｊ￣ＨＨ￣６Ａ)ꎻ电子天平(千分之一ꎬＦＡ２２０４Ｂ)ꎻ超声波清洗器(ＵＳ￣２２Ｄ)ꎮ
１.２㊀药品与试剂㊀酮洛芬对照品(上海顺勃生物工程有限公司ꎬ批号:１００１７７ꎬ含量:９９.９％)ꎻ酮洛芬原料药(批号:１６０６０１ꎬ含量:９９.５４％ꎬ武汉祥和精细化工有限公司)ꎻ甲醇(一级色谱纯)ꎻ磷酸二氢钾㊁磷酸氢二钾㊁磷酸二氢钠㊁磷酸氢二钠㊁磷酸㊁正辛醇㊁无水乙醇㊁聚乙二醇㊁１ꎬ２￣丙二醇㊁氢氧化钠均为分析纯ꎮ
１.３㊀动物㊀豚鼠(徐州医科大学提供ꎬ批号:１７０６２２ꎬ豚鼠体质量约３００ｇ)ꎮ动物许可证号:ＳＣＸＫ(苏)２０１２￣０００２ꎬ饲养环境温度１８~２５ħꎬ湿度４５％~５５％ꎬ光照１００ｌｘꎬ给予豚鼠生长繁殖饲料ꎬ每天饮水２次ꎮ２㊀方法与结果㊀
２.１㊀分析方法的建立㊀
２.１.１㊀色谱条件及专属性实验㊀参照文献[６]介绍的高效液相色谱(ＨＰＬＣ)法ꎬ结合酮洛芬理化性质ꎬ通过实验筛选出酮洛芬的色谱条件为:色谱柱:ＣＯＳＭＯＳＩＬ
３Ｃ１８￣ＥＢ柱(４.６ｍｍˑ２５０ｍｍꎬ５μｍ)ꎻ流动相:ｐＨ值４.５磷酸盐缓冲液 甲醇＝(１８ ７２)ꎻ检测波长:２５８ｎｍꎻ流速:１.０ｍＬ ｍｉｎ－１ꎻ柱温:２５ħꎻ进样量:１０μＬꎮ在上述条件下ꎬ酮洛芬的保留时间约为７.１ｍｉｎꎬ柱效ȡ５０００ꎬ空白不干扰药物测定ꎮ酮洛芬的高效液相色谱图见图
１ꎮ
图１㊀空白与酮洛芬对照品的高效液相色谱图㊀
Ｆｉｇ.１㊀ＨＰＬＣｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｂｌａｎｋｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄ
ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｃｏｎｔｒｏｌ㊀
２.１.２㊀标准曲线的绘制㊀精密称取的酮洛芬原料药
０.００５０ｇꎬ置５０ｍＬ量瓶中ꎬ用流动相稀释至刻度ꎬ摇
匀ꎬ得浓度为１００μｇ ｍＬ－１的储备液ꎮ精密量取储备
液１.０ꎬ４.０ꎬ６.０ꎬ８.０ꎬ１０.０ｍＬ分别置２０ｍＬ量瓶中ꎬ用
流动相稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ用孔径０.４５μｍ滤膜滤过ꎬ
按浓度由低到高进样分析ꎮ以峰面积Ａ为纵坐标ꎬ浓
度(Ｃꎬμｇ ｍＬ－１)为横坐标进行线性回归ꎬ回归方程为
Ａ＝１３６.０４Ｃ－４５.００３ꎬｒ＝０.９９９２ꎮ结果表明:酮洛芬在
５.０~５０μｇ ｍＬ－１的范围内ꎬ线性关系良好ꎮ
２.１.３㊀分析方法的确证㊀精密度实验:分别量取酮洛
芬对照品储备液适量ꎬ配制酮洛芬线性范围内低㊁中㊁
高３个浓度(约８.０ꎬ２４.０ꎬ４８.０μｇ ｍＬ－１)的样品ꎬ于
日内分别连续进样３次ꎬ测定不同样品的浓度ꎬ结果
ＲＳＤ值分别为１.９４％ꎬ１.１９％ꎬ１.０８％ꎬ均小于２.０％ꎬ说
明精密度良好ꎮ
稳定性实验:精密量取储备液３.２ｍＬꎬ置于１０ｍＬ
量瓶中ꎬ用流动相稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ用孔径０.４５μｍ
滤膜滤过ꎬ取２０μＬ续滤液分别于０ꎬ２ꎬ４ꎬ８ꎬ１２ꎬ２４ｈ
测定峰面积ꎬ代入回归方程求出浓度ꎬ结果显示ꎬＲＳＤ
值为１.７５％ꎬ即２４ｈ内含量测定结果稳定ꎮ
回收率实验:精密量取储备液１.０ꎬ３.０ꎬ５.０ｍＬꎬ用
流动相稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ经孔径０.４５μｍ滤膜滤过ꎬ
后用进样针取续滤液２０μＬ进样分析ꎬ以测得量与加
入量比较ꎬ计算回收率ꎬ结果平均回收率分别为
１０１.９％ꎬ１０２.６９％ꎬ１００.２１％ꎬＲＳＤ值分别为１.６７％ꎬ
１.５１％ꎬ０.７３％ꎬ表明回收率符合方法学要求ꎮ
２.２㊀酮洛芬理化性质的测定㊀
２.２.１㊀溶解度的测定㊀为了研究ｐＨ值对酮洛芬透皮
吸收的影响ꎬ本实验测定了酮洛芬在不同ｐＨ值条件
下的溶解度[温度(３２ʃ１)ħ]ꎬ由于酮洛芬为一弱酸
性药物ꎬ故而选择缓冲液的ｐＨ值分别为５.４ꎬ６.８ꎬ７.４ꎬ
８.０ꎬ９.０ꎮ结果见图
２ꎮ
㊀㊀图２㊀酮洛芬在不同ｐＨ值ＰＢＳ中平衡溶解度比较(ｎ＝
３)㊀
Ｆｉｇ.２㊀ＥｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｉｎＰＢＳｗｉｔｈ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨｖａｌｕｅ(ｎ＝３)㊀
由图２可知ꎬ酮洛芬的溶解度随着ｐＨ值的升高
呈递增趋势ꎬ但在ｐＨ值８.０条件下小于ｐＨ值７.４的
溶解度ꎬ可能是由于酮洛芬分子结构中同时带有羰基
和羧基ꎬ但当处于ｐＨ值９.０的碱性环境中时ꎬ由于溶
剂离子化效应增大ꎬ其溶解度又有所增高ꎮ
２.２.２㊀酮洛芬表观油水分配系数(Ｐ)的测定㊀制备酮
洛芬的饱和正辛醇溶液ꎬ精密量取该溶液２ｍＬ置于具
塞试管中ꎬ分别加入被正辛醇饱和过的纯化水㊁ｐＨ值
５.０ꎬ６.８ꎬ７.４ꎬ８.０ꎬ９.０的缓冲液５.０ｍＬ后ꎬ放入振荡器
中ꎬ水浴温度(３２ʃ１)ħꎬ避光振摇２４ｈꎮ离心ꎬ分离ꎮ
分取上㊁下层溶液各１０μＬ进样ꎬ测定酮洛芬在水相
(Ｃｗ)及油相中的浓度(Ｃｏ)[７]ꎮ油水分配系数Ｐ用下
式计算:
Ｐ＝Ｃｏ/Ｃｗ㊀㊀㊀(１)
当采用不同ｐＨ值磷酸盐缓冲液为水相时ꎬ酮洛
芬的Ｐ见图３所示ꎮ
图３表明ꎬ以纯化水为水相时ꎬ３２ħ下ꎬ酮洛芬在
正辛醇/水体系中的油水分配系数为１.６０４ꎬ较小ꎮ随
着水相ｐＨ值的增加ꎬ酮洛芬的油水分配系数迅速下
降ꎬ可能是由于当药物以分子型存在时在水中的溶解
度较小ꎬ油中溶解度较大ꎬ因为酮洛芬的解离常数为
５.３ꎬ与５.４较为接近ꎬ也就是说酮洛芬在ｐＨ值为５.４
的缓冲液中分子型比例最大ꎬ故而油水分配系数较大ꎬ
且随着ｐＨ值的增加分子型比例逐渐减小ꎬ故而其油
水分配系数随着ｐＨ值的增加而逐渐降低ꎬ在ｐＨ值为
９.０时又有些微上升
ꎮ
㊀㊀图３㊀酮洛芬在不同ｐＨ值磷酸盐缓冲液￣正辛醇体系中
的油水分配系数㊀
Ｆｉｇ.３㊀ＰｖａｌｕｅｏｆｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｉｎｔｈｅｓｙｓｔｅｍｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨａｎｄｎ￣ｏｃｔａｎｏｌ㊀
２.３㊀体外经皮渗透实验㊀
２.３.１㊀皮肤的选择与处理㊀取健康豚鼠ꎬ处死后剥离腹部皮肤ꎬ在０.４％硫化钠溶液中浸泡２ｈꎬ小心除去表面毛发及皮下脂肪㊁粘连的结缔组织等ꎬ继续在０.９％氯化钠溶液中浸泡３０ｍｉｎꎬ清洗３遍ꎬ于－２０ħ保存备用
[８]
ꎮ
２.３.２㊀接受液的筛选㊀由于酮洛芬在ｐＨ值７.４溶液中溶解度最大ꎬ但为了更好地满足漏槽条件[９]ꎬ在该缓冲盐中加入２０％乙醇㊁２０％丙二醇和２０％聚乙二醇ꎬ以提高酮洛芬的溶解度ꎬ测量方法同 ２.２.１ ꎬ结果酮洛芬的溶解度分别为８５２.３４ꎬ６３１.６７ꎬ４２８.４６μｇ ｍＬ－１ꎮ
可见ꎬ加入乙醇使溶解度增加较为显著ꎬ原因可能
是乙醇为小分子且含有一个羟基ꎬ可部分与酮洛芬中的羧基结合为酯ꎬ从而大大增加溶解度ꎮ故选择２０％乙醇￣ｐＨ值７.４缓冲液作为接受液ꎮ
２.３.３㊀累积渗透量的测定㊀本实验中ꎬ累积渗透量(Ｑ)按公式(２)计算[１０￣１１]:
Ｑ＝
６.５ˑＣｎ＋
ðｎ－１
ｉ＝１
２ˑＣｉＡ
㊀㊀㊀(２)
ｃｎ为第ｎ个取样点浓度ꎬｃｉ为第ｉ个取样点浓度ꎬＡ为扩散池面积ꎬ６.５为接收池容积ꎮ以Ｑ为纵坐标ꎬ时间ｔ为横坐标ꎬ进行线性回归ꎬ所得直线的斜率即为稳态渗透速率常数Ｊｓ[１２](μｇ ｃｍ２ ｈ－１)ꎮ将Ｊｓ除以酮洛芬在扩散池中药物的平衡浓度Ｃｄ(μｇ ｍＬ－１)(由
相应ｐＨ值时的溶解度转换出)可求得表观经皮渗透
系数Ｐｓ(ｃｍ ｈ－１)ꎬ如公式(３)所示ꎬ
Ｐｓ＝Ｊｓ/Ｃｄ㊀㊀㊀(３)
结果见表１ꎮ
表１㊀酮洛芬在不同ｐＨ值的体外透皮吸收动力学参数比较㊀
Ｔａｂ.１㊀ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｋｉｎｅｔｉｃｓｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨｖａｌｕｅ㊀
ｘʃｓꎬｎ＝６
ｐＨ值Ｑ方程
Ｊｓ/
[μｇ (ｃｍ２) ｈ－１]Ｐｓ/
(ｃｍ ｈ－１)Ｒ５.０Ｑ＝６１.４６２ｔ＋２１０.５８
６１.４６２ʃ０.０３２１.００７ʃ０.０１１０.９９３０６.８Ｑ＝８３.８００ｔ＋６５８.９７８３.８００ʃ０.０９８
１.１２２ʃ０.０５４０.９９８５７.４Ｑ＝３２４.８６ｔ＋４５４.５３２４.８６ʃ０.０６７１.４５３ʃ０.０７６０.９９３９８.０Ｑ＝２０６.９４ｔ＋３２２.１３２０６.９４ʃ０.０７１１.２５７ʃ０.０３１０.９９８８９.０
Ｑ＝２３２.４７ｔ＋３５４.８９
２３２.４７ʃ０.０６２１.２４２ʃ０.０６２
０.９９２４
由表１可知ꎬ在ｐＨ值为７.４时ꎬ酮洛芬的Ｊｓ和Ｐｓ最大ꎬ且与其溶解度成正比ꎬ与油水分配系数成反比ꎬ由此可见ꎬｐＨ值对酮洛芬透皮渗透性影响较大ꎬ药物溶解和扩散程度决定了药物经皮渗透的速率与程度ꎮ
２.４㊀多元线性回归分析㊀
２.４.１㊀回归方程的假设检验及评价㊀以Ｊｓ为因变量ꎬｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐ作为自变量ꎬ利用ＳＰＳＳ１９.０版统计学软件进行多元线性回归分析ꎮ结果模型的Ｒ＝１.０００ꎬＲ方＝
０.９９９ꎬ调整Ｒ方＝０.９９７ꎬ标准估计的误差＝５.８８４７７３ꎬＰ＝０.０３４<０.０５ꎬ表明所建方程有统计学意义ꎮ回归模型方差分析结果见表２ꎮ
表２㊀回归模型方差分析结果㊀
Ｔａｂ.２㊀Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｖａｒｉａｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌ㊀模型平方和ｄｆ均方ＦＳｉｇ.回归４７７１６.１７９
３１５９０５.３９３
４５９.２８８
０.０３４
残差３４.６３１１３４.６３１
统计
４７７５０.８１０
４
由表２可知ꎬ所建立模型的变量均有统计学意义ꎮ
２.４.２㊀多元线性回归方程的建立㊀方法同 ２.４.１ 项ꎮ结果见表３ꎬ可得到多元线性回归方程的回归系数ꎮ
自变量ｐＨ值的β１＝－０.２６８ꎬＳ的β２＝１.０９９ꎬＰ的β２＝－０.１４１ꎬ即３个自变量对因变量Ｊｓ的影响作用大小为Ｓ>ｐＨ>Ｐꎮ由多元线性回归得出的线性回归方程为Ｊｓ＝－１９.６３５ｐＨ＋１.６８６Ｓ－５.１１６Ｐ＋９２.１２１(ｎ＝５ꎬＲ＝１.０００ꎬｓ＝５.８８５)ꎬＲ＝１.０００ꎬ表示数据之间的相关性较
表３㊀各因素回归系数㊀
Ｔａｂ.３㊀Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｏｆｅａｃｈｆａｃｔｏｒｓ㊀
模型
非标准化系数
Ｂ标准误差标准系数
(β)ｔＳｉｇ.共线性统计量
容差ＶＩＦ
常量９２.１２１３０.３３６３.０３７０.２０３
ｐＨ值－１９.６３５４.２６５－０.２６８－４.６０４０.１３６０.２１４４.６８０Ｓ１.６８６０.０６３１.０９９２６.７３２０.０２４０.４２９２.３３２Ｐ－５.１１６１.８７６－０.１４１－２.７２７０.２２４０.２７２３.６８０
好ꎮ
３㊀讨论㊀
本实验通过测定酮洛芬在不同ｐＨ值ＰＢＳ溶液中的溶解度及油水分配系数ꎬ并通过考察酮洛芬在不同溶媒中的溶解度ꎬ确定满足漏槽条件的接受液ꎬ通过测定酮洛芬在不同ｐＨ值ＰＢＳ溶液中的体外透皮特性ꎮ结果表明ꎬｐＨ值对酮洛芬的理化性质与体外透皮性能均有很大影响ꎬ在ｐＨ值为７.４的ＰＢＳ溶液中ꎬ酮洛芬可获得较高的溶解度㊁脂溶性及皮肤通透性ꎬ为酮洛芬微乳凝胶的制备奠定实验基础ꎮ
本研究回归分析结果表明ꎬ多元线性回归模型基本可以用于预测分析ｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐ与药物渗透活性的变化趋势ꎬ可以计算获得最佳ｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐꎬ可以通过辅料的加入改变药物的ｐＨ值ꎬ以调节酸式体与碱式体的存在比例ꎬ以改善药物的透皮吸收ꎮ
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