酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用（二）-1118分析

酰胺缩合剂在制药合成⼯业中的⼤规模应⽤（⼆）-1118分析
酰胺缩合剂在制药合成⼯业中的⼤规模应⽤(系列之⼆)
上期介绍了由酰氯形成酰胺键的应⽤情况，本期将介绍由羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的机理和⼤规模应⽤情况。

由酸酐缩合形成酰胺键
⼀、羧酸酐/碳酸酐
由混合酸酐合成酰胺键是最古⽼的⽅法之⼀，只有酰氯和酰基叠氮的⽅法要早于它。

以碳为基础的混合酸酐根据活化试剂类型的不同可以分为混合羧酸酐和混合碳酸酐两⼤类（图1）。

图1. 由混合羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的试剂
1.分类
1）混合羧酸酐
通常由⼄酸酐或特戊酰氯试剂可以⽣成混合羧酸酐，和羧酸混合酸酐相⽐，存在有两个主要的缺点：1）要区域化学选择性控制，但该缺点可以通过增加形成混合酸酐试剂的⽴体位阻来控制；2）会发⽣歧化作⽤⽣成两种对称酸酐的混合物，但歧化作⽤可以通过在与胺反应前形成混合酸酐来避免。

2）混合碳酸酐
羧酸和氯甲酸酯或EEDQ反应可以得到混合碳酸酐，这些底物的两个羰基是不等价的，胺通常会加成到所需要的羰基上，这是由于不希望的那个羰基（如，碳酸盐）亲电性差的原因。

这也是氯甲酸⼄酯对酰胺键有较好的选择性的原因，尽管它没有⼤的⽴体位阻。

通常将制备这些混合酸酐的试剂加到酸溶液中，反应中要加碱，如，N-甲基吗啉（NMM）或N-甲基哌啶，这些混合酸酐通常不需要分离就直接跟胺发⽣缩合反应。

2.应⽤⽐较
1)⼄酸酐
⼄酸酐（Ac2O）作为⼀种亲电试剂，常常⼤规模应⽤于胺的酰化。

但在酰胺缩合反应中，它很少作为酸的活化试剂，因为形成的混合酸酐在与胺反应时区域选择性较差。

2)特戊酰氯
特戊酰氯（PivCl）或三甲基⼄酰氯在酰胺缩合中常常被⼤规模应⽤于酸活化。

特戊酰氯形成的混合酸酐具有较⼤的空间位阻，和胺反应有利于区域选择性。

PivCl是⼿性胺助剂（噁唑烷酮类化合物或者伪⿇黄碱）在⼯业规模上酰化的⾸选缩合剂。

PivCl⽤于⼤规模的好处在于它的价廉、应⽤⼴泛，且经处理后得到的副产物特戊酸是⽆毒的。

但作为⼀个酰氯，它有刺激性，⽪肤接触后会导致化学灼伤，⼤量应⽤时要保持良好的通风。

3）氯甲酸⼄酯
氯甲酸⼄酯（ECF）作为缩合剂已被⼤规模应⽤，虽然⽐氯甲酸异丁酯（IBCF）要稍微少些。

ECF的优点主要在于其价廉（⽐IBCF要便宜）且应⽤⼴泛。

虽然这个试剂⽐类似物IBCF毒性⼤，更容易挥发，但它的副产物（EtOH和CO2）相对要温和，特别是其副产物EtOH相⽐于IBCF的副产物异丁醇更容易⽤⽔除去。

在密闭容器内反应时副产物CO2要及时除去以免容器内压⼒过⼤。

4）氯甲酸异丁酯
氯甲酸异丁酯（IBCF）在⼤规模酰胺键合成中应⽤较普遍，该试剂能够批量获得且价格不贵。

相⽐于氯甲酸⼄酯，异丁酯毒性⼩且由它形成的混合酸酐在与胺反应时表现出更强的选择性，这是因为异丁基⽐⼄基的⽴体位阻更⼤。

它的副产物异丁醇和CO2毒性较⼩。

5）Boc酸酐
Boc酸酐，⼜名⼆碳酸⼆叔丁酯（Boc2O）对于⼤规模酰胺合成来说不是常⽤的酸活化试剂，它的熔点很低（23 ℃），更易成为液态。

6）EEDQ
2-⼄氧基-1-⼄氧羰基-1,2-⼆氢喹啉（EEDQ）早在1968年⽤于酰胺缩合，它可以活化
羧酸形成与氯甲酸⼄酯同样的混合酸酐（Scheme 1）。

EEDQ和CDI及碳⼆亚胺类相似，它们不需要加额外的碱来促使酰胺键的形成。

这个试剂相对⽐较便宜、易获得，且它的副产物（喹啉、EtOH）可以通过酸⽔提取除去。

尽管EEDQ应⽤较早，但在同⾏评议的⽂献中⼤规模应⽤的只有⼀例。

Scheme 1. EEDQ活化酸⽣成酰胺键的机理
⼆、应⽤实例
1.⼄酸酐
Scheme 2. ⼄酸酐活化对称的⼆羧酸
如上述所说，⼄酸酐不是⼀个常⽤的活化酸试剂来制备酰胺。

但是，辉瑞制药公司⼦公司帕克戴维斯（Parke-
Davis）Hoekstra等⼈在合成普瑞巴林（Lyrica?）过程中就应⽤了这个例⼦（Scheme 2）。

普瑞巴林作为γ-氨基丁酸受体激动剂，⽤于治疗癫痫、神经痛、焦虑症等中枢神经系统疾病，2004年上市。

3-异丁基戊⼆酸（51）和⼄酸酐加热回流环合得到对称的酸酐52，过量的Ac2O（和AcOH副产物）通过蒸馏除去，酸酐⽤氨⽔处理得到酰胺53。

蒸去MTBE，残余的反应液酸化⾄pH 1，酰胺直接从反应混合物中结晶得到。

（Hoekstra, M. S.; Sobieray, D. M.; Schwindt, M. A.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 1997, 1, 26.）
2.特戊酰氯（PivCl）
Neurocrine Biosciences⽣物制药公司的Li等⼈通过PivCl介导的酸55和伪⿇黄碱56的缩合来合成得到酰胺57，并进⽽得到镇静剂戊诺酰胺（Valnoctamide, 59）。

其合成路线见Scheme 3。

Scheme 3. PivCl介导的酸55和伪⿇黄碱的缩合
在冷却的酸55和Et3N的⼆氯甲烷溶液中加⼊PivCl制备混合酸酐。

在混合酸酐溶液中加⼊Et3N后分次加⼊伪⿇黄碱，维持反应液温度在5 ℃以下。

胺以固体形式加⼊以减少反应体积，产⽣的N,O-⼆酰化副产物不到1%，连续⽤酸、碱处理以除去剩余的缩合反应物和试剂，浓缩有机层得到伪⿇黄碱酰胺57的油状物，可获得定量收率。

有趣的是，α-取代的酸能使缩合的区域选择性反转。

伪⿇黄碱加到由α-⼄基酸58⽣成的混合酸酐60中，得到
（Li, B.-F.; Hughes, R. M.; Le, J.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2009, 13, 的是不希望的酰化产物61。

463.）
还有⼀种形成混合酸酐的⽅法是将PivCl加⼊到酸和胺混合的溶液中也是可⾏的。

惠⽒公司（Wyeth）Alimardanov等⽤这种⽅法缩合丙烯酸62和⼿性噁唑烷酮63（Scheme 4）。

Scheme 4. 通过PivCl活化酸制备⼿性噁唑烷酮的N-酰化
采⽤⼀锅煮的⽅法，酸和噁唑烷酮在THF溶液中和LiCl预先混匀，冷却后依次加⼊PivCl和Et3N，反应结束后经后处理，⽤异丙醇/⽔重结晶得到酰胺64，收率为93%。

（Alimardanov, A.; Nikitenko, A.; Connolly, T. J.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2009, 13, 1161.）。

这个缩合反应的条件是来⾃于Merk早先发表的⼀篇⼯艺研究⽂献，即由PivCl，LiCl和Et3N 介导的2-噁唑烷酮的N-酰化。

（Ho, G.-J.; Mathre, D. J. J. Org. Chem., 1995, 60, 2271.）
3. 氯甲酸⼄酯（ECF）
Scheme 5. 丝氨酸衍⽣物和2-氯⼄胺⽤ECF缩合
百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的Davulcu和Parsons等⽤氯甲酸⼄酯（ECF）缩合丝氨酸65和2-氯⼄胺盐酸盐66，得到化合物69，⼀种⼈⽣长激素促分泌素受体激动剂（Scheme 5）。

丝氨酸65先和稍过量的ECF，NMM反应⽣成混合酸酐，再次加⼊NMM 后加⼊2-氯⼄胺，它能化学选择性加成到混合酸酐中，反应温度在-30 ℃-0 ℃之间，反应中未检测到不需要羰基上的加成副产物。

经⽔处理可以使过量的氯⼄胺转化成⼄醇胺，它和由氯甲酸⼄酯⽣成的⼄醇⼀道被提取⾄⽔中。

实际上作为缩合剂，氯甲酸⼄酯⽐氯甲酸异丁酯⽤的多，因为后者产⽣的异丁酸在⽔溶液中不易除去。

酰胺67的溶液经过四步反应⽣成四唑化合物68，收率为75%。

（Davulco, A. H.; McLeod, D. D.; Li, J; et al. J. Org. Chem., 2009, 74, 4068.）
4. 氯甲酸异丁酯（IBCF）
Scheme 6. IBCF介导的脯氨酸79和环丙胺80的缩合反应
勃林格殷格翰公司（Boehringer-Ingelheim）的Busacca和他的同事合成了HCV蛋⽩酶抑制剂82，由脯氨酸79和环丙胺80酰胺缩合，然后甲酯⽔解得到（Scheme 6）。

最初79和80的缩合反应是采⽤EDC/HOBt作缩合剂，得到⾼收率的酰胺81，但是HOBt价格相对较贵且对冲击敏感，⽽后者会带来运输和储存的限制。

⽤HOBt替代品和EDC⼀起作缩合剂，会检测到脯氨酸的差向异构化。

最终课题组采⽤价廉的IBCF代替EDC/HOBt，在酸活化和胺化时通过控制反应温度，得到光学纯的酰胺81。

氯甲酸酯慢慢地加到脯氨酸79和NMM的THF溶液中，控制反应温度为-10 ℃。

产⽣的混合酸酐依次和环丙胺盐80和另外的NMM反应，控制反应温度为-8 ℃以下。

升温⾄10 ℃，反应结束后经⽔处理和溶剂萃取，⽤EtOH⽔溶液结晶得到酰胺81，收率为88%。

（Busacca, C. A.; Wei, X.; Haddad, N.; et al. Asian J. Org. Chem., 2012, 1, 80.）
5. Boc酸酐
Scheme 7. 地那列汀（Denagliptin）合成路线中由Boc2O介导的缩合反应葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）的Patterson等⼈在II型糖尿病候选药物地那列汀（Denagliptin, 87）合成路线中采⽤Boc2O将酸83转化成酰胺86（Scheme 7）。

最初酸83，Boc2O和吡啶反应得到等量的混合酸酐84和对称的酸酐85。

加⼊氨⽔溶液，使混合酸酐转化成所需的酰胺86，⽽对称酸酐的胺解得到⼀个当量的酰胺和酸。

既然酸83全部转化成酰胺86不需要加额外的试剂，作者认为再⽣成的酸可以通过Boc2O重新循环成酸酐的反应速率要优于Boc2O和胺的副反应。

这个依据和另⼀个实验结果是⼀致的，即在Boc2O加⼊前加NH4OH溶液，酰胺缩合总的转化率可以达到80%以上。

在⼤规模⽣产上，酸酐84和85及NH4OH溶液预先形成的混合物会导致较强的CO2⽣成。

25 ℃反应3 h后，经过后处理及重结晶得到酰胺86（95.6 kg，96%）。

（Patterson, D. E.; Powers, J. D.; LeBlanc, M.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2009, 13, 900.）
6. EEDQ
Scheme 8. 酰胺90的合成路线中EEDQ作为活化试剂
强⽣公司（Johnson & Johnson）的Omerod等报道了在合成胆囊收缩素-2受体拮抗剂91的合成过程中就应⽤EEDQ作酰胺缩合剂（Scheme 8）。

研究⼯艺的团队在氨基酸88和苯胺89的⼤规模缩合过程中作为外消旋化的替代试剂发现了EEDQ，在加⼊苯胺前先⽤EEDQ活化氨基酸会导致CO2和⾼达20%的88⼄酯化合物，该副反应可以通过在1:1的氨基酸和苯胺混合物中加⼊EEDQ来避免，得到酰胺90，基本不会产⽣外消旋化且重复性好，⽤丙⼆醇单⼄醚重结晶90，收率为92%。

（Ormerod, D.;
Willemsens, B.; Mermans, R.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2005, 9, 499.）。