补肾祛瘀法对激素诱导股骨头坏死兔血脂及凝血指标的影响

补肾祛瘀法对激素诱导股骨头坏死
兔血脂及凝血指标的影响*
段卫峰，刘骏逸，杜志军，刘又文
河南省洛阳正骨医院/河南省骨科医院，河南洛阳450000
［摘要］目的：观察补肾祛瘀法对激素性股骨头缺血性坏死兔血脂及凝血指标的影响。

方法：将健康大白兔50只随机分为正常组10只和造模组40只。

造模组采用注射内毒素及激素的方法，诱导建立兔激素性股骨头坏死模型，将造模成功的模型兔分为模型组、中药组各18只，中药组给予补肾祛瘀方混悬液灌胃，正常组、模型组灌胃等体积生理盐水，灌胃8周后处死大白兔取材，观察各组兔股骨头CT扫描显示情况及常规HE 染色下兔股骨头病理学特征及空骨陷窝比率与血脂、凝血指标变化情况。

结果：组织病理学显示正常组兔股骨头髓腔中破骨细胞数量较少，骨髓细胞及脂肪细胞正常，模型组髓腔脂肪细胞增大、增多。

空骨陷窝比率模型组平均为（30.55±3.20）%，正常组平均为（12.46±2.40）%，中药组平均为（22.45±2.88）%，中药组高于正常组但低于模型组。

模型组总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)、D-二聚体(D-Dimer)均高于正常组(P＜0.01)，高密度脂蛋白(HDL)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)低于正常组(P＜0.01)。

与模型组比较，中药组TC、TG、LDL、PAI、D-Dimer降低(P＜0.01)，HDL、PT、APTT、AT-Ⅲ升高(P＜0.01)。

结论：短期内大剂量使用激素可以引起模型兔股骨头坏死，脂代谢及凝血指标异常，骨内微循环障碍；补肾祛瘀法可改善股骨头坏死兔脂代谢及凝血指标，促进股骨头内微循环，扭转股骨头缺血状态。

［关键词］股骨头坏死，激素性；空骨陷窝比率；血脂；凝血指标；补肾祛瘀方；兔
［中图分类号］R242［文献标识码］A［文章编号］1004-6852(2019)11-0026-06
Influence of Kidney-tonifying Stasis-eliminating Method
on Blood Lipid and Coagulation Indexes of Steroid-induced Femoral Head Necrosis Rabbits
DUAN Weifeng,LIU Junyi,DU Zhijun,LIU Youwen
Luoyang Orthopedic-Traumatological Hospital of Henan Province(Henan Provincial Orthopedic Hospital),
Luoyang450000,China
Objective:To observe the effects of kidney-tonifying stasis-eliminating method on blood lipid and
coagulation indexes of steroid-induced femoral head necrosis rabbits.Methods:Fifty rabbits were separated into ten in the normal group and40in the modeling group,the modeling group used injection of endotoxin and steroid to induce and establish rabbit models with steroid-induced femoral head necrosis,rabbit models were allocated to the model group and herb group,18rabbits each group,herb group were drenched with the suspension of kidney-tonifying stasis-eliminating prescription,the normal group and the model group with equivalent dose of physiological saline, the rabbits were sacrificed after drenching for eight weeks,to observe pathological feature of rabbit femoral head, empty bone lacunae ratio after conventional HE staining,blood lipid and coagulation indexes CT scanning results of rabbit femoral head.Results:Histopathological study demonstrated that there were less osteoclast of cavum pulpi in the normal group,marrow cells and fat cells were normal,the fat cells of cavum pulpi in the model group enlarged and increased,the percentage of empty bone lacunae was(30.55±3.20)%,the percentage of the normal group (12.46±2.40)%and herb group(22.45±2.88)%,herb group was higher than the normal group,but lower than the model group,the model group was higher than the normal group in the levels of TC,TG,LDL,PAI and D-Dimer (P＜0.01),lower than the normal group in the levels of HDL,PT,APTT and AT-Ⅲ(P＜0.01).Compared with the model group,the levels of TC,TG,LDL,PAI and D-Dimer reduced in herb group(P＜0.01),the levels of HDL,PT, APTT and AT-Ⅲrose(P＜0.01).Conclusion:Large dose of steroid in short term could induce rabbit femoral head necrosis,lipid metabolism and abnormal coagulation index,intraosseous microcirculation disturbance;kidney-toni-fying stasis-eliminating prescription could improve lipid metabolism and coagulation indexes,promote microcircula-tion in femoral head and prevent ischemic state of femoral head.
femoral head necrosis,steroid-induced;empty bone lacunae ratio;blood lipid;coagulation index;
kidney-tonifying stasis-eliminating prescription;rabbits
股骨头缺血性坏死是临床上常见的骨关节疾病，目前该疾病的病因及发病机制尚不明确，国内外学者们多认为与创伤、酗酒、长期应用皮质类固醇激素药物、脂代谢紊乱、血液高凝状态等因素相关。

其中激素性股骨头缺血坏死的发病率较高，且多见于中青年患者，已成为威胁健康及致残的常见疾病［1］。

目前已有临床实践和研究证实，中医药治疗早期股骨头缺血性坏死疗效确切［2］。

本研究通过观察补肾祛瘀法对兔激素性股骨头坏死脂代谢和凝血指标的影响，初步探讨该方法治疗激素性股骨头缺血坏死的作用机制。

1材料与方法
1.1实验动物健康大白兔50只，雌雄各半，体质量(
2.3±0.2)kg，购于河南省实验动物中心，实验动物许可证号：SYXK(豫)2015-0001，检疫合格备用。

SPF级实验室单笼喂养，自由进食饮水。

1.2药物与试剂补肾祛瘀方药物组成：鹿茸20g，丹参15g，杜仲12g，续断12g，黄芪30g，鸡血藤15g，玄参12g，连翘15g，水蛭(制)9g，乳香(制)6g，没药(制)6g等。

上述药材加水浸泡120分钟，煎煮2次，2次煎液合并，浓缩至每毫升药液相当于1~2g生药，备用。

总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)试剂盒均由上海卓茵医疗器械有限公司生产。

凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、D-二聚体(D-dimer)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)及纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)试剂盒均由常州贝源鑫生物科技有限公司生产。

1.3主要仪器美国Beckman Coulter AU5800型全自动生化分析仪；法国Stago STA-R Evolu-tion Experts series全自动血凝仪；Philips 1.5T超导MRI；OLYMPUSBH-2型光学显微镜；德国蔡司4060型切片机。

1.4造模与分组将健康大白兔50只随机分为正常组10只和造模组40只。

造模组参照QIN 等［3-4］的造模方法造模：兔经耳缘静脉注射内毒素(美国Sigma公司，货号：L2880-10mg)，10μg/kg；24小时后臀肌注射强的松龙(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020824，规格：5mL∶125 mg)，50mg/kg，以后每间隔24小时注射1次，连续注射6次。

注射内毒素过程中有2只兔子死亡。

正常组在同一时间点注射相同剂量生理盐水(河南双鹤华利药业有限公司，国药准字H20023180，规格：100mL∶0.9g)。

为预防感染，每只兔子注射后均臀部肌肉注射青霉素钠(华北制药股份有限公司，国药准字H13020655，规格：0.96g∶160万单位)每次10万U。

造模5周后，随机取正常组、造模组各2只兔子，行CT及MRI检查，然后空气栓塞法处死，无菌条件下取出双侧股骨头，行病理组织切片观察。

将造模成功大白兔随机分为模型组及中药组各18只。

1.5实验给药造模成功后，正常组及模型组每日清晨灌服生理盐水10mL；中药组每次灌胃4mL 药液(根据章元沛［5］动物和人剂量折算办法计算)。

1.6观察指标灌胃8周后，采用空气栓塞法处死动物，在无菌条件下取出双侧股骨头，置于10%中性福尔马林缓冲液中固定48小时，15%EDTA脱钙，隔天更换脱钙液，直至脱钙完全。

脱钙结束后取出一侧股骨头，沿股骨颈纵轴冠状面方向，剖成两半，流水冲洗，逐级乙醇脱水，二甲苯透明处理，石蜡包埋后切片，每张切片厚度4μm，行常规HE染色。

1.6.1空骨陷窝比率测定光学显微镜下观察骨小梁、骨细胞、髓腔及脂肪细胞的结构、数量和形态。

每张切片以股骨头中心点划分成8个区域，每个区域随机选择两个高倍视野，即每个股骨头选择16个视野，计数每个视野内的骨陷窝数和空缺的骨陷窝数，计算出空缺骨陷窝所占的比率。

1.6.2血脂及凝血指标测定灌胃8周后禁食12小时，于兔耳中心静脉取血10mL，分别装入2支真空采血管，1号管4mL，离心后全自动生化分析仪测定TC、TG、HDL及LDL；2号管6mL，全自动血凝仪测定PT、APTT、D-Dimer、AT-Ⅲ及PAI，以上操作均严格按照试剂盒内说明书进行。

1.6.3影像学取另一侧股骨头行CT及MRI扫描，观察股骨头形态等，以确定造模情况。

1.7统计学方法采用SPSS19.0For Windows 软件分析数据，计量资料以(字依s)表示，采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1正常组与模型组影像学比较结果正常组：CT扫描见股骨头形态正常，骨质密度均匀，关节间隙正常，见图1；MRI在T1、T2加权像上股骨头内信号均匀，股骨头形态正常，未见异常，见图2。

模型组：CT显示股骨头骨质密度欠均匀，髋关节间隙变窄，关节面下骨质轻度硬化，未见软骨下骨折，见图3。

MRI扫描股骨头内可见混杂信号影，边界不清，软骨下可见双线征、关节腔内可见长T1、长T2积液信号影，关节间隙狭窄，显示造模成功，见图4。

2.2组织病理学结果正常组：股骨头关节面软
骨光滑，软骨细胞及骨细胞形态正常，
软骨下骨小梁结构正常，粗大、密集，排列顺序规则；
骨小梁边缘成骨细胞数量较多，沿骨小梁分布，
髓腔中破骨细胞数量较少，骨髓细胞及脂肪细胞正常。

模型
组：股骨头软骨下骨小梁结构紊乱，
稀疏、变细、萎缩，数量减少，骨小梁边缘破骨细胞增多，
软骨细胞胞核浓缩，偏于一侧，空骨陷窝多见且塌陷，髓腔增粗，造血细胞数量明显减少，嗜酸性粒细胞多
见，骨细胞数目减少，可见肥大的脂肪细胞堆积。

中药组：股骨头骨小梁较模型组变粗，结构基本正常，数量增加；骨小梁中正常骨细胞多于坏死骨细胞，空骨陷窝数量较模型组明显减少；骨小梁边缘
成骨细胞多见，数量增加，
表面可见新骨形成，破骨细胞数量减少；髓腔内造血细胞丰富，脂肪细胞
轻度肥大，无堆积及融合成泡现象，见图5—8。

图1正常组CT 图2正常组
MRI
图3模型组CT 图4模型组MRI
图5正常组(HE ，×100)图6模型组(HE ，×100)
图7模型组(HE ，×200)图8中药组(HE ，×
100)
2.3空骨陷窝比率测定结果正常组、中药组空骨陷窝比率与模型组比较差异均有统计学意义(P＜0.01)，正常组空骨陷窝比率与中药组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明补肾祛瘀方能促进股骨头坏死区域的骨质修复，促进死骨吸收，新骨再生，减轻骨细胞坏死程度，减缓骨小梁减少及变细过程，减轻脂肪细胞肥大、增生的病变程度，见表1。

表1各组兔空骨陷窝比率比较(χ±s)%
组别只数空骨陷窝比率
正常组812.46±2.40*
模型组1830.55±3.20
中药组1822.45±2.88*#注：*表示与模型组比较，P＜0.01；#表示与正常组比较，P＜0.052.4脂代谢指标测定结果模型组TC、TG、LDL 高于正常组(P＜0.01)，HDL低于正常组(P＜0.01)。

与模型组比较，中药组TC、TG、LDL降低(P＜0.01)，HDL升高(P＜0.01)，但较正常组仍有差别(P＜0.05)。

说明补肾祛瘀方能降低激素性股骨头坏死兔TC、TG及LDL，升高HDL，有改善脂质代谢的作用，见表2。

2.5凝血功能指标测定结果模型组PT、APTT、AT-Ⅲ均低于正常组(P＜0.05)，PAI、D-Dimer高于正常组(P＜0.01)。

与模型组比较，中药组可升高PT、APTT、AT-Ⅲ(P＜0.01)，降低PAI、D-Dimer(P＜0.01)。

说明补肾祛瘀方能改善激素性兔股骨头坏死模型血液循环高凝状态，促进骨内微循环，改变股骨头缺血状态，见表3。

表2各组兔脂代谢情况(χ±s)mmol/L
组别只数TC TG HDL LDL
正常组8 1.19±0.24*0.94±0.16*0.61±0.08*0.24±0.12*模型组18 2.92±0.18 2.35±0.100.22±0.060.70±0.09中药组18 1.38±0.17*# 1.04±0.11*#0.49±0.15*#0.33±0.09*# F388.20730.5741.4491.99
P0.0000.0000.0000.000注：*表示与模型组比较，P＜0.01；#表示与正常组比较，P＜0.05
表3各组兔凝血功能比较(χ±s)
组别只数PT/s APTT/s AT-Ⅲ/%PAI/(AU·mL-1)D-Dimer/(mg·L-1)正常组88.83±0.72*27.64±3.49*73.84±6.97*0.15±0.03*0.11±0.03*
模型组18 4.66±0.7315.33±2.4238.06±6.500.29±0.050.31±0.04
中药组187.66±0.48*#26.56±3.35*#68.56±8.39*#0.16±0.04*#0.10±0.03*# F157.8877.98101.2254.26156.39
P0.0000.0000.0000.0000.000注：*表示与模型组比较，P＜0.05；#表示与正常组比较，P＜0.05
3讨论
1957年Pietrogrande和Mastromarino在世界上首次发表了因长期应用糖皮质激素而导致股骨头骨坏死的病例报告［6］，以后随着激素的广泛及大量应用，国内外报道的长期应用激素治疗或短时间内激素冲击疗法引起的股骨头缺血性坏死病例逐年增多，已成为骨科临床的常见疾病。

近年来研究表明，在疾病的早期如果没有得到正确及时诊治，根据该病的自然发病过程，多数患者会在4年内发生股骨头塌陷。

一旦发生股骨头塌陷，将导致髋关节功能严重受限，多数患者需行人工关节置换。

目前临床上使用的髋关节假体均有一定的使用年限，加上假体设计、材料及手术技术等因素的影响，年轻患者日后可能将面临多次翻修手术，给患者带来了严重的精神及经济负担［7-8］。

因此，如何在该疾病的早期采用有效治疗方法，一直是骨科领域研究的焦点问题。

相关实验研究［9］已经证实，人类和动物机体对于糖皮质激素的反应是一致的。

因此，建立理想的SONFH动物模型，是研究该病病因及发病机制的重要手段，也是进行早期诊断及治疗的基础。

灵长类动物价格昂贵，试验周期长，临床应用较少。

因此实验动物大多为两足或四足动物，主要包括四足的鼠、兔、犬、猪、绵羊、山羊、马及两足的鸡、鹅等。

造模方法有单纯大剂量皮质类固醇诱导、内毒素联合大剂量皮质类固醇诱导及马血清联合大剂量皮质类固醇诱导［10-13］。

因后两种造模方法产生的效果与临床激素性骨坏死的表现相似，因此被许多研究者广泛采用。

目前非创伤性股骨头缺血坏死的病因及发病
机制仍不清楚，临床主要有以下几种学说：脂肪栓塞学说、血管内凝血学说、脂质代谢紊乱学说、血液高黏滞状态学说、骨质疏松学说、静脉内瘀滞引起的骨内高压学说、免疫复合物抗体沉积引起动脉血管炎等。

虽然应用激素和骨坏死在试验及临床上均发现有一定的关联性，但其发病机制仍不明确。

1966年JONES［14］发现激素导致的股骨头坏死患者有全身性的脂肪栓塞，同时伴有明显的高脂血症，因此于1985年提出了“脂肪栓塞学说”，他的研究显示骨内大量的脂肪栓子、血液的高凝状态及游离脂肪酸引起的血管内皮损伤，可以导致血管内凝血。

根据此研究，1992年JONES正式提出“血管内凝血学说”［15］，长期应用激素治疗或短时间内激素冲击疗法可以引起血液流变学异常，血脂、全血黏度、血浆黏度及细胞聚集性明显增高，血液呈现高黏滞状态。

血管内凝血使骨内纤维蛋白血栓形成，导致骨髓内出血，诱发纤维蛋白溶解，引起小血管痉挛、栓塞，血流减缓、淤滞，血液循环供应中断，骨内压力增高，进一步加重血液淤滞现象，造成组织细胞缺血、缺氧，导致骨细胞发生坏死，从而发生股骨头缺血性坏死，并将这一假说作为非创伤骨坏死的发病机制［16-19］。

古代医学文献中并没有股骨头坏死病名的记载，但关于本病的症状及治疗有相应描述。

《灵枢·刺节真邪》篇云：
“虚邪之入于身也深，寒与热相抟，久留而内著。

寒胜其热，则骨疼肉枯……内伤骨为骨蚀。

”《素问·痿论篇》中：
“肾者水藏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿。

”均说明古代医家对此病已经有了初步认识，将其归于“骨蚀”“骨瘘”“痹证”“瘀血”等范畴。

无论是先天禀赋不足，或后天水谷失养，均可造成肝肾亏虚，肾气亏虚，则气化失常，无以温煦，气虚则推动无力，血行缓慢，导致气滞血瘀，脉络瘀阻。

气化失常则运化无力，不能散布水谷精微，无以濡润筋骨，导致机体充髓生骨能力匮乏。

加上长期或短时间的激素大量应用，耗伤机体正气，加重肝肾亏虚症状。

故本病以肝肾亏虚为本，由虚致瘀，瘀而致痹。

补肾祛瘀方中鹿茸壮元阳、补气血、益精髓、强筋骨。

《本草纲目》曰：“鹿茸，生精补髓，养血益阳，强健筋骨，治一切虚损虚痢等。

”本方重用鹿茸以补益肝肾元阳，推动气化。

丹参活血祛瘀止痛，《妇人明理论》曰：“一味丹参散，功同四物汤”，说明丹参可补血活血；现代药理研究［20］显示，丹参中的丹参素能改善血液流变性，抑制血小板聚集，降低血黏度，加速红细胞电泳率，增加血流速度，
具有降血脂、抗血栓及改善微循环的作用。

两者共为君药，取其温肾壮阳、化气行血、活血化瘀之效。

续断最早见于《神农本草经》，性微温味辛甘苦，归肝肾经，补肝肾、强筋骨、行血脉，因其能“续折接骨”，被列为上品。

《本经》曰：“续断，主伤寒，补不足，金疮，痈疡，折跌，续筋骨，妇人难乳，久服益气力。

”现代药理研究［21］表明续断皂苷可以增加成骨细胞碱性磷酸酶活性，促进成骨细胞成熟。

杜仲甘温，补肝肾、强筋骨，其含有黄酮类成分，能增强骨骼胶原蛋白的合成能力，促进骨内矿物质代谢；黄芪性甘微温，补气升阳，益气固表，利水消肿。

《本草纲目》记载：“黄芪可升可降，阳中之阳也，无毒，专补气。

其功用甚多，而其独效者，犹在补血。

”鸡血藤性温，味甘苦，归肝肾经，能补血、活血、通络，其有扩张血管、抗血小板聚集、促进磷代谢等作用。

水蛭破血通经、逐瘀消癥，性平和，能化瘀血而不伤新血，亦不伤气分。

现代药理研究［22］证实水蛭素具有抗凝、抗血栓、抗炎的作用。

以上诸药共为臣药，助君药补益肝肾、活血化瘀，佐以玄参、连翘清外来热邪或瘀久所生邪热。

乳香、没药活血化瘀。

诸药合用，共奏补益肝肾，助气行血，温通经脉。

本方配伍特点有二：1)方中温清补消并用，标本兼治；2)大剂温补药与少量寒凉药相配，温而不燥，刚柔相济，以成温通之剂。

本研究结果表明，补肾祛瘀方能改善激素诱导的股骨头坏死兔脂代谢紊乱与凝血异常状态，促进股骨头内微血管的新生增殖，加速毛细血管重建塑形，改善股骨头血液供应，减弱骨坏死程度，加强骨修复程度。

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慢性非细菌性前列腺炎实验模型复制研究*
马建泽，李彤△，马艳，许莉，刘莉，覃倩，卢传威
广西中医药大学，广西南宁530001
［摘要］目的：建立慢性非细菌性前列腺炎(chronic nonbacterial prostatitis，CNP)实验动物模型。

方法：取40只雄性SD大鼠随机分为4组，除空白对照组外，其他3组分别经腹腔麻醉后行去势手术，术后第二天起多点皮下注射苯甲酸雌二醇0.5、0.3、0.25mg/kg(即高、中、低剂量组)，连续30天。

观察大鼠体质量、前列腺湿重、前列腺指数的变化及前列腺组织病理学表现。

结果：30天后与空白对照组比较，苯甲酸雌二醇高、中、低剂量组大鼠体质量降低(P＜0.05)；苯甲酸雌二醇中剂量组前列腺湿重升高(P＜0.05)，高、低剂量组前列腺湿重无明显差异(P＞0.05)；苯甲酸雌二醇中剂量组前列腺指数差异明显(P＜0.05)，高、低剂量组前列腺指数无明显差异(P＞0.05)；病理组织观察苯甲酸雌二醇中剂量组大鼠前列腺炎症较重，高、低剂量组无差异(P＞0.05)。

结论：连续多点皮下注射苯甲酸雌二醇能诱导去势大鼠慢性前列腺炎的产生且有一定的量效关系。

［关键词］前列腺炎，非细菌性，慢性；动物模型；苯甲酸雌二醇；大鼠
［中图分类号］R332［文献标识码］A［文章编号］1004-6852(2019)11-0031-05
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收稿日期：2018-10-09
*基金项目：2017年度河南省中医药科学研究专项课题(编号2017ZY2032)。

作者简介：段卫峰(1982—)，男，硕士学位，主治医师。

研究方向：骨与关节疾病的中西医结合治疗。