2型糖尿病患者C肽水平与肾小球滤过率的关系研究

2型糖尿病患者C肽水平与肾小球滤过率的关系研究
刘薇;华琳;于湄;谢荣荣;杨金奎
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2012(027)016
【总页数】3页(P1418-1420)
【关键词】糖尿病,2型;羧肽酶C;肾小球滤过率
【作者】刘薇;华琳;于湄;谢荣荣;杨金奎
【作者单位】首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科,北京100730;首都医科大学生物医学工程学院,北京100069;首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科,北京100730;首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科,北京100730;首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科,北京100730
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
近年来随着糖尿病相关基础研究的深入,越来越多的动物实验证据表明C肽在糖尿病及其并发症的发生、发展中可能起着重要作用[1-3],尤其是在实验动物模型中C 肽的肾脏保护作用已从多方面得到证实。

C肽在人体中自然存在,它在人体中是否有同样的作用,一直是这些年备受关注的热点问题。

为了解糖尿病患者C肽水平与肾小球滤过率(GFR)的关系,尤其是糖负荷前后、注射外源性胰岛素后C肽水平的变化是否与GFR有关,我们对因2型糖尿病住院的1 170例患者进行了系统抽样研究及回顾分析,现将结果报告如下。

1.1 病例选择研究对象来源于2008年以住院2型糖尿病患者建立的数据库[4],数据库中的病例为北京同仁医院内分泌科2006年1月至2007年3月间因2型糖尿病住院的全部患者1 170例,男575例, 女595例,年龄20～85岁,平均(59.3±14.0)岁;病程3个月至15年,平均(8.9±6.9)年;其中游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)水平正常,除外其他临床、亚临床甲状腺疾病后,剩余的1 003例甲状腺功能正常的2型糖尿病患者,按住院号先后顺序排列,决定各个观察对象在研究组中的顺序。

选取前1 000例患者作为甲状腺功能正常的2型糖尿病患者观察总体,采用系统抽样方法选取其中200例作样本,计算其抽样间隔为5,按随机原则确定第1号个体后,按编号先后次序等间隔抽取其他观察对象,进入统计研究。

所有患者均符合WHO关于2型糖尿病的诊断标准,并在筛查前详细记录全部人口学资料、各项临床观察指标,及既往合并的严重心、肝、肾疾病,确认已除外正在治疗的急慢性肾脏疾病、甲状腺疾病及其他内分泌疾病。

被观察患者的男女性别比例接近(为1.1∶1),具有可比性。

1.2 研究方法准备阶段:两组受试者受试前3天每日进食碳水化合物＞250 g。

1.2.1 标本采集受试者晚10时后禁食,于次日早晨7～8时空腹取血,测基础C肽(CP0),继而行馒头餐试验(口服100 g标准面粉制成的馒头),5分钟内吃完,可饮少量水,从开始进食第一口馒头计算时间,分别于馒头餐1小时(CP1)、2小时(CP2)、3小时(CP3)取血,测定各点C肽水平。

血标本以3 000 r/min离心15分钟,分离后的血清-80℃冰箱保存。

使用美国DPC公司全自动化学发光免疫分析仪(IMMULATE-1000),采用化学发光法由专人完成。

1.2.2 GFR测定行同位素肾图测定双侧GFR(总GFR-total,左侧GFR-left,右侧GFR-right)。

采用Simens Icon SPECT仪,弹丸式静脉注入99m Tc-
DTPA296MBq(8mci),即刻至20分钟做分肾血流及动态功能显像,并绘制曲线,以上检查由固定专人完成。

图像处理程序由Simens公司提供。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。

①由于
CP0,CP1,CP2,CP3均不满足正态性分布,因此选择Spearman秩相关检验,分析各
点CP与GFR的关系;②控制年龄因素后,选择偏相关系数检验,分析各点CP与GFR 的关系;③采用多元逐步线性回归,分析临床参数及CP各点水平的变化对GFR的影响;④采用logistic回归分析,以胰岛素使用与否作为因变量,GFR-total(GFR-left或GFR-right)、年龄和病程作为自变量进行分析,了解不同的治疗方法对GFR的影响。

P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 2型糖尿病患者基础及负荷后C肽水平对GFR影响经Spearman秩相关、偏相关系数检验分析后发现,无论是基础状态还是负荷后,C肽与GFR-total、分肾GFR(GFR-left或GFR-right)均呈现显著负相关,即基础及负荷后一定水平的C肽
使GFR有下降趋势,同时这种趋势在以年龄对GFR进行校正后仍显著存在,见表1、2。

2.2 GFR的影响因素分析为了解各临床参数及基础、负荷后C肽水平的变化对GFR的影响,我们以GFR为因变量,采用多元逐步线性回归对相关临床指标进行分析,结果发现GFR随年龄增加、病程延长及CP0～3水平增高而下降,随糖化血红蛋白(Hb A1c)水平增高而上升,见表3。

2.3 不同治疗方式对GFR的影响为研究不同的治疗(胰岛素使用与否)对GFR的影响,采用二项logistic回归进行分析,在考虑年龄因素和病程长短的条件下,以胰岛素使用与否作为因变量,GFR-left (GFR-right或GFR-total)、年龄和病程作为自变量进行分析发现,使用胰岛素与否对GFR影响均不显著,见表4。

本研究针对住院2型糖尿病患者进行,该人群患病时间普遍较长,并发症较为明显,且使用皮下注射胰岛素者居多[4]。

外源性胰岛素补充可以抑制体内胰岛素分泌,从而
使自身胰岛β细胞得到休息,自身胰岛素分泌减少同时C肽也降低。

C肽是含有31个氨基酸的多肽,相对分子质量3 021,它与胰岛素的α、β链组成胰岛素原,在胰岛
素原裂解时C肽和胰岛素可同时产生,最终以等分子分泌入门静脉。

由于C肽几乎不被肝脏摄取,故外周C肽较胰岛素浓度明显高且稳定(C肽:胰岛素≥5∶1)[5-6]。

实验诊断学也提示C肽检测方法不受胰岛素抗体干扰,不受外源性胰岛素注射影响(外源性胰岛素不含C肽),因此C肽测定结果能更准确反映自身胰岛β细胞功能,在临床上对注射胰岛素的患者,常以C肽释放试验作为自身胰岛功能评价的重要依据[7]。

我们在对住院2型糖尿病患者C肽释放试验中各点C肽水平(CP0～3)与GFR关系进行分析时发现,无论是基础(CP0)还是负荷后(CP1～3)C肽与GFR均呈现显著负相关,这种相关性是独立于年龄和病程长短因素而存在,说明2型糖尿病患者C肽对GFR有影响。

以往普遍认为C肽不具有生物活性,但近年基础研究提示C肽在动物体内可与多种组织细胞特异受体结合而发挥作用,此种结合具有可逆性,生理浓度的C肽即可与之结合达到饱和。

众所周知在糖尿病肾病的临床过程中,血流动力学异常及高血糖是其发生发展的重要因素。

1993年Johansson在对1型糖尿病研究中就发现,C肽可以延缓糖尿病肾病发生,当它与胰岛素一起注射时, GFR明显下降,提示C肽可以改善糖尿病患者肾脏高灌注、高滤过状态,一定程度纠正血流动力学异常,减少糖尿病肾病的发生,C肽与人体肾脏细胞的结合在一定浓度范围内呈现剂量依赖性。

在对于1型糖尿病及需要注射胰岛素治疗的2型糖尿病患者,采取胰岛素和C肽联合治疗,使患者体内的胰岛素和C肽水平更接近自然方式,发现其对血糖控制及糖尿病的综合防控有意义[8-9]。

但动物实验同时也证实只有生理剂量的C 肽才有此作用,大剂量C肽并不增加这种效应[10]。

基于这些研究,2型糖尿病患者C肽与GFR关系可能的解释是:在肾功能正常的非糖尿病肾病及糖尿病肾病前期阶段,体内保持一定水平的C肽可减少肾脏的高灌注、高滤过,改善肾脏储备能力,减低了尿蛋白的排出,其机制可能与在动物实验已有报告证实的收缩了肾小球入球小动脉,从而减少了肾灌注有关[6-7]。

即C肽可以使肾小球高灌注状态得到缓解、高滤
过趋于正常,与我们在分析中得出的C肽水平与GFR呈显著负相关的结论一致,一定浓度范围内C肽水平升高可以降低GFR[11]。

而随着病情进展、病程延长,在糖尿病肾病后期,肾动脉硬化伴随肾小球结节性硬化的病理过程逐渐进展, GFR进一步降低,肾功能减退出现,肌酐升高,因C肽主要由肾脏降解和排出体外,因此肾功能减退时可影响人体内C肽水平,C肽从肾脏排泄减少,亦表现出C肽与GFR呈现显著负相关的趋势,即肾功能减退程度越严重,GFR越低,C肽水平越高。

这与既往研究发现在临床糖尿病肾病期,CP0、CP2均明显升高的结论一致,当时的分析考虑C肽水平升高是糖尿病及其并发症的危险因素[12-13],我们认为糖尿病肾病后期阶段C肽水平升高既是糖尿病肾病的危险因素,又是GFR下降的结果。

在胰岛素及C肽释放试验中,2型糖尿病患者的胰岛功能最突出的特点是负荷后(无论是葡萄糖或馒头餐负荷)胰岛素、C肽分泌高峰后延至2小时甚至3小时出现,导致一种不恰当的胰岛素、C肽餐前高分泌,即餐前高胰岛素血症、高C肽血症的状态,这种改变既是糖尿病早期餐前低血糖的原因,也是导致组织营养代谢紊乱及糖尿病并发症发生的原因,餐前高胰岛素血症加重肾动脉硬化,使肾脏灌注减少, GFR下降早已被证实。

而注射胰岛素在抑制自身胰岛素分泌的同时使C肽水平也下降,理论上可以一定程度纠正这种异常。

本研究也显示在考虑年龄及病程长短因素对GFR影响的条件下,CP0～3均为GFR下降的影响因素,而使用胰岛素与否对GFR 的影响并不显著,也提示一定浓度C肽可降低GFR对肾脏起到保护作用外,不恰当的基础及餐前高C肽水平导致GFR进一步下降,此时C肽就可能不再具有肾脏保护作用,而成为肾脏损伤的重要危险因素[12-13],注射胰岛素可能在一定程度上纠正了这种异常,使患者体内的不恰当的胰岛素和C肽分泌得到改善,对糖尿病患者GFR 无不利影响,远期甚至可能对避免肾脏的损伤有益。

综合上述,我们认为2型糖尿病患者C肽水平与GFR有关系,生理或接近生理浓度的C肽水平可降低肾小球的高灌注、高滤过状态,使GFR降低,延缓肾脏损伤的进
展;检测C肽水平有助于预测GFR的变化;注射胰岛素使C肽接近自然状态水平可以纠正不恰当的高胰岛素、C肽血症导致的GFR改变,保持生理性的C肽浓度可能会延缓糖尿病肾病的发展[14]。

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