复发性及难治性急性髓系白血病的诊断与治疗

复发性及难治性急性髓系白血病的诊断与治疗
任金海;郭晓玲;蔡圣鑫
【摘要】重点介绍复发性及难治性急性髓系白血病(AML)的诊断标准及治疗原则.列举了常用的联合化疗方案.对FLT3-ITD阳性的AML及老年AML的临床特点及治疗策略也一并进行简要介绍.
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2015(030)010
【总页数】4页(P1100-1103)
【关键词】白血病,粒细胞,急性;抗肿瘤联合化疗方案;去甲基化药物
【作者】任金海;郭晓玲;蔡圣鑫
【作者单位】河北医科大学第二医院血液科,河北省血液病研究所,河北石家庄050000;河北医科大学第二医院血液科,河北省血液病研究所,河北石家庄050000;河北医科大学第二医院血液科,河北省血液病研究所,河北石家庄050000
【正文语种】中文
【中图分类】R733.712
任金海，河北医科大学第二医院血液科副主任，主任医师，教授，医学博士，硕士研究生导师。

现任中国免疫学会血液免疫专业委员会委员，中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员；河北省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员，河北省医学会血液学分会常委，河北省医学会内科学分会委员，河北省实验血液学会理事，河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员。

我们重点介绍复发性及难治性急性髓系白血病(AML)诊断标准及治疗原则和老年AML临床特点及治疗策略。

1.1 复发性AML诊断标准完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0.05(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。

已获得细胞遗传学或分子学CR的患者再出现CR前的特征性异常。

1.2 难治性AML诊断标准①标准方案诱导化疗2个疗程未获得CR；②第1次
CR后6个月内复发者；③第1次CR 6个月后复发，经原方案再诱导化疗失败者；
④2次或2次以上复发者；⑤髓外白血病持续存在。

1.3 关于难治性AML的补充观点[2] ①异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后复发
的AML应属难治；②原发耐药(即AML联合化疗后骨髓原始细胞仍≥20%，甚至较治疗前更多)或再生耐药(即AML联合化疗后虽达到骨髓抑制，但恢复期骨髓原
始细胞快速增长至≥20%)应属难治；③预后分组中的高危AML做为难治对待是合理的。

如高白细胞性AML、骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增殖性肿瘤(MPN)相关性AML、治疗相关性AML、低增生性AML、老年AML、预后不良染色体核型AML、FLT3-ITD突变AML等。

①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)组成
的联合化疗方案；③造血干细胞移植；④使用耐药逆转剂如环孢素A、维拉帕米、奎宁、他莫昔芬、西罗莫司等；⑤新的靶向治疗药物及生物治疗：如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、Flt3抑制剂、法尼酰基转移酶抑制剂、蛋白酶体抑
制剂、供者淋巴细胞输注(DLI)、细胞免疫治疗等；⑥抑制血管生成药物：沙利度胺、来那度胺等。

3.1 使用与原方案无交叉耐药的新药组成化疗方案或加大药物剂量。

如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用
原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、依托泊苷
(VP16)、吖啶类(AMSA)或联合应用3种化疗药物等。

3.2 中、大剂量Ara-C联合一线药物或新药，利用其不同作用机制协同作用增强化疗效果。

3.3 预激方案改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)使处于G0/G1期
的细胞进入增殖期，有利于化疗药物将其杀灭。

选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期(6个月以内或以上)复
发等因素。

年龄<60岁：①Flu+中剂量Ara-C+G-CSF(FLAG)方案；②克拉屈滨+中剂量Ara-C+G-CSF(CLAG)方案；③中、大剂量Ara-C联合
IDA/Mitox/Acla/VP16; ④HHT+Ara-C+蒽环类药物；⑤预激方案；⑥包含去甲
基化药物的联合方案；⑦新药试验。

CR 6个月后复发者可以再次使用原先有效的
方案，如IDA+Ara-C等。

年龄≥60岁：①去甲基化治疗；②临床试验；③预激方案；④积极的支持治疗。

4.1 FLAG方案 Flu 30 mg/m2，d1～5; Ara-C 1～2 g/m2， Flu用后4小时使用，静脉滴注3小时，d1～5; G-CSF 200 μg/m2， d0～5。

在上述基础上联合IDA
组成FLAG-IDA方案。

4.2 CLAG方案克拉屈滨5 mg，d1～5; Ara-C 2 g/m2，d1～5; G-CSF 300 μg
d0至中性粒细胞恢复。

在上述基础上联合Mitox或IDA组成CLAG-M或CLAG-IDA方案。

4.3 CAG方案 G-CSF 150 μg，皮下注射，每12小时1次，d1～14；Acla 20 mg，d1～4; Ara-C 20 mg/m2，分2次皮下注射，d1～14。

4.4 HAA方案 HHT 2 mg/m2，d1～7; Ara-C 100～200 mg/m2， d1～7; Acla 20 mg， d1～7。

4.5 HAD方案 HHT 2 mg/m2， d1～7; Ara-C 100～200 mg/m2， d1～7; DNR 40 mg/m2， d1～3。

4.6 含中、大剂量Ara-C的方案 Ara-C 1～3 g/m2，每12小时1次，d1，3，5，7; 联合DNR 45 mg/m2或IDA 10 mg/m2，d2，4，6或Mitox或VP16。

或Ara-C 2～3 g/m2，每12小时1次，d1～6。

4.7 ME方案 Mitox 10 mg/m2，d1～5， VP16 100 mg/m2， d1～5。

4.8 FAIP-G方案 Flu 25 mg/m2，d1～3， Ara-C 1 g/m2， d1～3， IDA 5
mg/m2， d1～3， P(panobinostat，一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂)20～60 mg，d1，3，5，8，10，12，吉姆单抗(GO)3 mg/m2， d4。

无P可代之以丙戊酸钠(VPA)30 mg·kg-1·d-1， d1～7或600 mg/d， 21～28 d。

4.9 PAM方案 P用法同上，Ara-C 1 g/m2，d1～6， Mitox 5 mg/m2，d1～5。

4.10 VIL方案硼替佐米(V)1.3 mg/m2， d1，4，8，11， IDA 12 mg/m2，
d1～3，来那度胺(L)20 mg/d， d1～10。

L较贵，可代以沙利度胺100～200 mg/d。

4.11 DAC+CAG方案地西他滨(DAC)20 mg/m2， d1～3，序贯CAG方案。

4.12 DAC 10天方案 DAC 20 mg/m2，d1～10。

复发及难治性AML生存期短，预后差。

对于此类患者，特别是年轻患者，CR后
应及早进行异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)。

如果经过2个疗程仍未达CR，
可以直接进行Allo-HSCT。

Allo-HSCT不仅通过大剂量预处理杀伤白血病细胞，
更重要的是通过移植物抗白血病(GVL)效应清除白血病细胞。

DLI是诱发GVL的强而有效的过继性细胞免疫治疗方法。

常用于预防或治疗恶性
疾病移植后的复发。

常见DLI的使用如下。

①预防性DLI：包括2种情况，如果原发病为恶性疾病，复发高危，属于对DLI敏感的细胞类型，可以在出现复发证据
之前给予；移植后患者嵌合状态检测提示混合嵌合(MC)，需要给予供者细胞使之
转为完全嵌合(CC)。

②治疗性DLI：有复发证据，如基因水平、细胞遗传水平或血液学复发时，可以采用。

DLI对分子水平复发疗效显著，不适用于临床复发的治疗，
后者应选择二次移植。

③与白细胞介素-2(IL-2)和(或)干扰素(IFN)治疗联用，以加强GVL诱导效果。

在不同疾病，效果有差异。

④与联合化疗联用，常用于已有血液学复发的病例，联合化疗降低肿瘤负荷，继之给予DLI，有助于增加DLI疗效。

FLT3/ITD-AML诱导治疗的CR率与其他AML相近，但有高等位基因突变负荷或半合子基因突变的患者在初治时即难以缓解。

无论如何，迅速复发是FLT3/ITD-AML的重要特征。

中位复发时间是6～7个月，一旦复发，再次缓解的概率很低[3]。

鉴于复发风险是FLT3/ITD-AML的核心特点，异基因造血干细胞移植是合乎逻辑的巩固治疗方案，但移植的相关死亡风险高达20%。

尽管目前异基因造血干细胞移植做为巩固治疗的作用有争议，最近的多项研究仍证实移植的疗效优于化疗[4-6]。

故首次缓解后及时移植是明智之选。

不适合移植的老年患者应进入临床试验。

目前FLT3抑制剂、去甲基化药物联合酪氨酸激酶抑制剂、去甲基化药物联合FLT3抑制剂治疗FLT3/ITD-AML的临床试验正在进行中[7]。

先前未用过三氧化二砷(ATO)或6个月后复发者，可应用ATO±全反式维A酸(ATRA)直至完全缓解；6个月内复发但未使用过蒽环类药物者应用ATO+ATRA 联合去甲柔红霉素(IDR) 12 mg/m2，d2，4，6，8直至完全缓解；6个月内复发也使用过蒽环类药物者应用ATO±ATRA直至完全缓解(CR)。

再次CR且聚合酶链反应(PCR)转阴者可行自体造血干细胞移植，不适合移植者ATO巩固6个疗程；CR但PCR阳性者可行异基因造血干细胞移植或临床试验；未完全缓解者进行临床试验或异基因造血干细胞移植。

8.1 老年AML生物学特点及预后因素对于AML患者，年龄是一个重要的预后因素[9]。

老年AML初诊时常合并心、肝、肾等重要脏器疾病；ECOG评分>2分；白细胞计数低；骨髓原始细胞比例低；骨髓增生不活跃；偏原始的免疫表型；常伴不良染色体核型(如-7，复杂核型等)；24%～56%老年AML继发于MDS或MPN 或实体瘤治疗后。

因此，老年AML的治疗充满挑战与争议，其治疗相关并发症及
病死率高，CR率低，总生存期(OS)短。

8.2 老年AML的治疗策略
8.2.1 标准治疗方案对于老年AML患者在能耐受化疗的前提下，可以接受标准
3+7方案，如DA方案或MA方案，CR率45%～60%[10]。

8.2.2 低剂量诱导方案能耐受化疗且无不良染色体核型的老年AML，应用标准化
疗可提高CR率并延长OS；但具有不良染色体核型，特别是高于70岁者，低剂
量诱导治疗是明智之选[11]。

可应用标准剂量的50%～70%，甚至小剂量Ara-
C(40 mg·m-2·d-1)为基础联合或不联合蒽环类药物。

8.2.3 预激治疗常用CAG方案。

对于骨髓增生不活跃，外周血象三系较低，一般
情况较差不能耐受强化疗者，可应用CAG方案[12]。

8.2.4 新型药物①CD33单克隆抗体：GO是针对CD33抗原的免疫治疗药物，适用于首次复发的60岁以上CD33抗原阳性的AML患者，或不宜应用细胞毒性药
物治疗的CD33阳性的AML患者[13]。

在标准化疗基础上第1，4，7天加用GO 3 mg/m2(最大5 mg)，可提高CR率并延长OS。

②核苷酸类似物：克罗拉滨(clofarabine，CLO)是第二代嘌呤核苷类似物，单药治疗初治老年AML的总反应率46%，中位OS 10.2个月；针对复发难治及不能耐受蒽环类的老年AML，CLO 联合中剂量Ara-C的总反应率53%，中位DFS 9.5个月[14]。

③酪氨酸激酶抑制剂：索拉菲尼(sorafenib)是一种多激酶抑制剂，单独应用于FLT3-ITD阳性老年AML治疗中可降低外周血和骨髓中原始细胞比例，但提高CR和OS的作用有限，与其他药物联合应用的临床研究正在进行中。

AC220是更具选择性和高效性的二
代FLT3抑制剂，单独应用于AML患者，FLT3阳性和阴性患者总反应率分别为56%和20%[15]。

④法尼酰基转移酶抑制剂：替匹法尼(tipifarnib)可以通过抑制Ras蛋白法尼酰基化、裂解及羟基甲基化而阻断Ras信号通路。

对于伴有多种不
良预后因素，不能耐受强烈化疗的老年AML患者，联合替匹法尼的治疗效果要优
于低强度化疗[16]。

⑤蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解导致肿瘤细胞死亡。

硼替佐米是第一个进入临床试验的蛋白酶体抑制剂，Attar等[17]对95例老年初治AML患者给予标准3+7方案(DNR+Ara-C)联合硼替佐米1.3 mg/m2，d1，4，8，11治疗，CR患者接受2个疗程的巩固治疗，即Ara-C 2 g/m2，d1～5联合不同剂量的硼替佐米(0.7 mg/m2，1.0 mg/m2，1.3 mg/m2)。

CR率为69%，在CR患者中25例接受了HSCT，2年无病生存期(DFS)和OS分别为52%和54%；未接受HSCT的2年DFS和OS分别为19%和36%。

单独应用标准化疗的CR率为50%。

由此可见硼替佐米联合标准化疗可提高CR率。

此外，Attar等[17]的Ⅰ期临床试验结果显示，标准化疗联合硼替佐米也可以提高复发难治AML患者的CR率。

⑥甲基转移酶抑制剂：阿扎胞苷治疗骨髓原始细胞20～30%的老年AML患者OS(24.5个月)优于支持治疗组(16个月)。

更为重要的一点是一般状况较差的老年患者对去甲基化治疗的耐受程度也较好，住院时间较短且输血量较少。

惜国内目前尚无此药。

目前，针对表观遗传学异常的治疗在老年AML患者中的治疗地位举足轻重。

复杂核型AML患者在经过10天地西他滨治疗后缓解率可达75%，7号染色体单体或7q-的患者缓解率可达91%。

亦有其他报道显示在复杂核型和5号、7号染色体异常患者中应用去甲基化药物治疗的CR率为33%～74%。

Metzeler等[18]报道了8例DNMT3A突变的老年AML患者在地西他滨治疗后缓解率为75%。

地西他滨与阿扎胞苷相比，地西他滨被认为是治疗老年AML更为有效的药物。

多中心Ⅲ期临床试验显示5天的地西他滨方案(20 mg·m-2·d-1)与小剂量阿糖胞苷相比，缓解率更高。

一项回顾性分析显示，地西他滨治疗老年AML的总生存率明显高于阿扎胞苷。

目前，老年AML去甲基化治疗的最佳方案为地西他滨20 mg·m-2·d-1，疗程10天。

CR率可达31%～47%，总体中位生存时间为9～12个月[19]。

需要注意的是10天方案会导致较重的骨髓抑制，治疗相关死亡率与化疗相当。

在国内
许多中心应用3～5天地西他滨后联合CAG方案等治疗老年AML，CR率可达70%左右，且安全性较好。

值得广泛深入地进行临床研究。

复发难治AML的治疗问题一直是困扰血液科临床医生的难题。

选择治疗方案时应综合分析患者的年龄、一般状况、脏器功能、既往化疗方案、CR的持续时间、是否经历过HSCT、复发后骨髓原始细胞比例、骨髓增生程度、染色体核型等因素，制定出合理可行的治疗方案。

建议情况允许时积极使用新型药物或参加临床试验，积累更多经验，开辟更多更佳的治疗方法。

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