二维斑点追踪成像技术评价苓桂气化方改善射血分数保留的心力衰竭早期患者左室心肌运动的临床研究

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　环球中医药2024年4月第17卷第4期　Global Traditional Chinese Medicine,April 2024,Vol.17,No.4
㊃临床研究㊃
基金项目:国家自然科学基金面上项目(82074423);中国中医科学院科技创新重大攻关项目(CI2021A00903)
作者单位:100091　北京,中国中医科学院西苑医院超声科(李知轩),心血管一科(董国菊);中国中医科学院研究生院[石玉姣(博士研究生)㊁刘春秋(硕士研究生)㊁杨晨光(硕士研究生)㊁乔文博(硕士研究生)];国家中医心血管病临床医学研究中心(董国菊)
作者简介:李知轩(1985-),硕士,主治医师㊂研究方向:心血管疾病超声诊断㊂E⁃mail:lizhixuan863@
通信作者:董国菊(1975-),博士,主任医师,博士生导师㊂研究方向:中西医结合心血管疾病的临床与基础研究㊂E⁃mail:136****3589@
二维斑点追踪成像技术评价苓桂气化方改善射血分数保留的心力衰竭早期患者左室心肌运动的临床研究
李知轩　石玉姣　刘春秋　杨晨光　乔文博　董国菊
【摘要】　目的　应用二维斑点追踪超声成像技术评价苓桂气化方对射血分数保留的心力衰竭
(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)早期患者左室心肌运动的改善㊂方法　纳入明确诊断为HFpEF 早期且中医辨证为气化不利证见水饮内停的患者60例,随机分为对照组和试验组㊂对照组给予西医对症治疗,试验组在西医治疗基础上加用苓桂气化方颗粒(每袋27.5g)口服,每日2次,每次1袋,两组均治疗4周㊂治疗前后进行6分钟步行试验(6min walking test,6MWT)测试,并在步行试验结束后立即进行心脏功能相关指标检测:患者运动负荷状态下的常规心脏超声参数[左房内径(left atrial diameter,LAd )㊁室间隔厚度(interventricular septum thickness,IVS)㊁左室舒张末期内径(left ventricular end⁃diastolic diameter,LVEDd)㊁舒张早期二尖瓣口峰值流速(E)㊁组织多普勒二尖瓣环间隔侧及侧壁侧运动速度(e′)㊁计算平均E /e′],应用二维斑点追踪技术分别获取左室心内膜下层㊁心肌中层和心外膜下层整体纵向心肌应变(GLSendo㊁GLSmid㊁GLSepi),计算整体纵向应变跨壁阶差(△GLS =GLSendo⁃GLSepi)㊂结果　与治疗前比较,试验组6MWT㊁E㊁间隔侧e′㊁侧壁侧e′㊁GLSendo 及△GLS 有显著差异(P <0.01),GLSmid㊁GLSepi 有统计学差异(P <0.05);对照组
6MWT㊁E㊁间隔侧e′㊁侧壁侧e′㊁GLSendo 有显著差异(P <0.01),GLSmid 有统计学差异(P <0.05)㊂治疗4周后,与对照组比较,6MWT㊁E㊁间隔侧e′㊁GLSendo 有统计学差异(P <0.05),△GLS 有显著差异(P <0.01)㊂结论　苓桂气化方可以增加HFpEF 早期患者6分钟步行距离,应用二维斑点追踪超声成像技术可以更敏感地检测HFpEF 早期左室功能的改变,尤其是心内膜下心肌应变值的改变,揭示苓桂气化方是治疗HFpEF 早期潜在的有效中药方剂,同时也表明二维斑点追踪超声成像技术是评价HFpEF 早期心功能改善的可靠方法㊂
【关键词】　二维斑点追踪成像技术;　苓桂气化方;　射血分数保留的心力衰竭;　左室心肌运动
【中图分类号】　R259　【文献标识码】　A　doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.04.030 心力衰竭(heart failure)是各种心脏结构或功能异常导致心室收缩和(或)舒张功能发生障碍引起的临床综合征[1]㊂目前射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)占心力衰竭患者的一半以上,随着人口老龄化加剧以及肥胖㊁糖尿病和高血压的患病率上升,
心力衰竭发病率和患病率正在迅速增长[2⁃4]㊂由于HFpEF 发病异质性很大,目前针对HFpEF 有效的治疗方法仍十分有限,因此HFpEF 防治前线前移显得尤为重要㊂如果能在HFpEF 早期即进行干预,减少或逆转患者进一步发展的趋势,对于HFpEF 的远期防控具有重要意义[5]㊂2022年AHA /ACC /HFSA 心衰管理指南提出把心衰A㊁B㊁C㊁D 期用心衰风险期㊁心衰前期㊁心衰症状期和心衰晚期来表述,其目的旨在强调心衰发病的进展性和不可逆性,以引起临床医生对心衰早期防治的重视和关注[6]㊂
治未病是中医防病治病的核心思想,也是中医药的优
势㊂为了加强对HFpEF 早期的干预和管理,2023年发布的‘射血分数保留心力衰竭中西医病证结合的分期诊断专家共识“[7]提出HFpEF 早期相当于HFpEF 的B 期,并指出该期的核心病机为心肺气化不利㊂本课题组正是基于这一病机,提出用祛饮通阳的苓桂气化方干预早期HFpEF [8]㊂该方是在温阳化饮的经方苓桂术甘汤基础上去甘草加赤芍,旨在祛饮活血以通阳,前期基础研究显示该方可以改善
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HFpEF大鼠糖脂代谢和心脏舒张功能[9]㊂本研究拟通过二维斑点追踪超声心动图(two dimensional speckle tracking ech⁃ocardiography,2D⁃STE)技术评价苓桂气化方对HFpEF早期患者心脏功能的改善㊂
HFpEF早期患者心脏结构和功能已有改变,但尚不明显,尤其对于干预性研究,需要用敏感的技术和方法检测治疗前后的心脏功能变化㊂2D⁃STE通过专用计算机图形处理软件逐帧对高斑点在整个心动周期内进行矢量跟踪,对心肌速度㊁位移㊁应变等参数可以定量㊁客观㊁准确测定,是评价HFpEF早期左室心肌力学改变的有效手段[10]㊂本研究借助2D⁃STE评价苓桂气化方改善HFpEF早期心脏功能的疗效,以期借助现代技术客观精准评价中医药干预HFpEF的疗效,为中医药防治HFpEF提供循证依据㊂
1　对象与方法
1.1　对象
参考‘射血分数保留心力衰竭中西医病证结合的分期诊断专家共识“[7]中推荐的HFpEF早期诊断标准,纳入2022年3月~2023年3月,于中国中医科学院西苑医院确诊为HFpEF早期,且中医辨证为气化不利证见水饮内停的患者60例㊂应用随机数字表法按1:1将患者分为试验组和对照组㊂两组患者在性别㊁年龄㊁体质指数(body mass index, BMI)㊁基础疾病差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂研究方案经中国中医科学院西苑医院伦理委员会审核通过(2022XLA003)㊂
1.2　纳入标准
(1)符合指南早期的诊断标准㊂西医诊断标准:①患者无心力衰竭症状和体征;②左心室射血分数≥50%,加至少一条相关心脏超声指标(左室壁厚度≥12mm,三尖瓣反流速度>2.8m/s等)即可诊断㊂中医水饮内停的诊断标准为:具备主症2项,或主症1项加典型舌象,或主症1项加次症2项,并参考脉象㊂其中主症包括:喘促不得卧;隐性水钠潴留;浮肿;听诊肺部湿啰音;舌淡㊁胖大有齿痕或苔滑;胸片或肺CT提示肺水肿或肺淤血;胸水或腹水或心包积液㊂次症包括:咳吐清稀痰涎,或喉中痰鸣;头重如裹,或眩晕;口淡不渴,或口中黏腻,或口渴喜热饮,饮入不多,或口干不欲饮,或口渴水入即吐;周身困重;小便短少或小便不利;脘痞,或呕恶㊂脉象为沉或弦㊁滑㊂(2)导致HFpEF的基础病为高血压和/或冠心病㊁冠脉微循环障碍者;(3)年龄40~85周岁;
(4)自愿参加并签署知情同意书㊂
1.3　排除标准
(1)对于本研究药物过敏的患者;(2)其他类型导致HFpEF的疾病(如浸润型㊁限制型或肥厚型心肌病㊁严重的先天性或瓣膜性心脏病㊁心包疾病㊁右心和肺动脉高压相关的疾病)患者;(3)妊娠或者哺乳期妇女;(4)存在精神疾病患者或依从性差的患者;(5)严重的心律失常㊂
1.4　治疗方法
对照组:按照2021年欧洲心脏病学会年会发布的心力衰竭指南给予西药治疗,主要包括降压药物和冠心病二级预防的基本用药,如血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂或者血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂㊁β受体阻滞剂;以及口服阿司匹林肠溶片0.1g每日1次,他汀类药物(以阿托伐他汀钙片20mg或瑞舒伐他汀10mg为主)㊂其他药物如钙离子拮抗剂㊁利尿类降压药物等根据患者病情适当选择应用㊂疗程为4周㊂
试验组:在对照组基础上加用苓桂气化方颗粒㊂处方:茯苓20g㊁桂枝15g㊁白术10g㊁赤芍10g,规格为27.5g/袋;餐后1小时服用,每日2次,每次1袋,温水冲服,药品由广东一方制药有限公司提供,服用4周㊂治疗前1周及治疗期间不可服用其他中药制剂㊂
1.5　观察指标
1.5.1　运动耐力比较　使用6分钟步行试验(6⁃minute walk test,6MWT)评估患者的运动耐力,向患者详细解释测试的目的和方法,并鼓励他们在测试中尽量保持迅速的步行速度㊂患者可以根据自身情况调整步伐的速度㊂然而,如果出现明显的胸痛㊁呼吸困难或其他严重不适,患者需要立即停下来休息㊂在测试过程中,医生不会暗示或催促患者,而是在6分钟时间到达后喊停,并记录患者行走的距离㊂
1.5.2　常规超声心脏结构㊁功能指标比较　受检者于左侧卧位,同步连心电图㊂仪器:美国GE Vivid E95彩色多普勒超声诊断仪,探头M5Sc⁃D(频率1.5⁃4.6MHz,帧频50~80帧/s),参照中国成年人超声心动图检查测量指南[11],测量左房内径(left atrial diameter,LAd)㊁室间隔厚度(interventricular septum thickness,IVS)㊁左室舒张末期内径(left ventricular end⁃diastolic diameter,LVEDd)㊁舒张早期二尖瓣口峰值流速(E)㊁二尖瓣环室间隔侧运动速度e′㊁侧壁e′,计算平均E/e′㊂
1.5.3　左室分层心肌应变指标比较　嘱受检者呼气末屏住呼吸,连续存储3个心动周期的心尖三腔心㊁四腔心㊁两腔心切面观的二维动态图,三个切面的心率差<5/min,心房颤动或频发期前收缩时,连续采集5个心动周期图像㊂图像存于硬盘,导入EchoPAC204version工作站脱机分析㊂进入Q analysis分析模式,选择2Dstrain功能㊂然后,依次手动描绘收缩末期的三腔心㊁四腔心和两腔心的每个切面的心内膜边界,在描绘过程中,调整感兴趣区域以覆盖整层心肌㊂系统自动得出左室心内膜下层(endocardium,endo)㊁中层(mid⁃myocardium,mid)和心外膜下层(epicardium,epi)的整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS),计算心内膜下层与外膜下层GLS的跨壁阶差(△GLS=|GLSendo-GLSepi|)㊂1.6　统计学处理
数据录入SPSS25.0软件进行统计分析,本研究所得数据均为计量资料,经检验符合正态分布且方差齐性,以均数±标准差(x±s)表示,以独立t检验进行组间比较,以配对t 检验进行组内比较,P<0.05为差异有统计学意义㊂
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2　结果2.1　6MWT 结果
与治疗前比较,两组患者在治疗后6MWT 距离均明显增加(P <0.01);治疗后,与对照组比较,试验组6MWT 距离增加的更多,差异具有统计学意义(P <0.05)㊂见表1㊂表1　两组HFpEF 早期患者6MWT 试验结果(x ±s ,m)
组别例数治疗前治疗后试验组30475.37±19.16497.27±19.01ab
对照组
30
476.1±17.33
485.8±17.39
a 注:与同组治疗前比较,a P <0.01;与对照组治疗后比较,
b P <0.05㊂
2.2　常规超声心脏结构㊁功能指标
与治疗前比较,试验组及对照组患者治疗后的E㊁间隔侧e′㊁侧壁侧e′均明显改善(P <0.01),LVEDd㊁LAd㊁IVS㊁
E /e′无显著差异(P >0.05)㊂治疗后,与对照组比较,试验组
患者的E㊁间隔侧e′有统计学差异(P <0.05),LVEDd㊁LAd㊁IVS㊁侧壁e′㊁E /e′差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表2,图1㊂
2.3　分层应变参数比较
对照组的两名患者中由于心尖部肺气遮挡的原因,未能成功测量到心肌应变参数㊂试验组和对照组治疗前后GLSendo㊁GLSmid㊁GLSepi 的绝对值由内向外递减低的跨壁梯度存在㊂与治疗前比较,试验组GLSendo㊁△GLS 有显著差异(P <0.01),GLSmid㊁GLSepi 差异有统计学意义(P <0.05),对照组GLSendo㊁GLSmid 差异有统计学意义(P <0.05),GLSepi 差异无统计学意义(P >0.05);治疗后,与对照组比较,试验组GLSendo 有统计学差异(P <0.05),
△GLS 有显著差异(P <0.01),GLSmid㊁GLSepi 差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表3,图2㊂
表2　两组HFpEF 早期患者运动后常规心脏超声相关指标比较(x ±s ,30例)
组别LVEDd(mm)
LAd(mm)
IVS(mm)
E(m /s)
间隔侧e′'(m /s)
侧壁e′(m /s)
E /e′
试验组 治疗前47.27±4.1842.10±6.9410.53±1.760.70±0.280.04±0.010.07±0.0212.96±6.19　治疗后45.97±3.8241.03±7.2910.10±1.400.90±0.27ab 0.06±0.13ab 0.09±0.02a 11.90±4.17对照组 治疗前47.40±4.6441.93±4.8110.50±1.780.60±0.11
0.43±0.01
0.06±0.01
11.79±3.16　治疗后
46.57±4.01
41.10±4.44
10.20±1.32
0.75±0.19a 0.05±0.01a 0.09±0.02a
10.80±3.80
注:与同组治疗前比较,a P <0.01;与对照组治疗后比较,b P <0.
05㊂
A B C D
注:A 试验组治疗前;B 对照组治疗前;C 试验组治疗后;D 对照组治疗后㊂
图1　两组HFpEF 早期患者运动后常规心脏超声相关指标比较
表3　两组HFpEF 早期患者左室分层整体纵向应变及跨壁阶差比较(x ±s ,30例)
组别GLSendo(%)
GLSmid(%)
GLSepi(%)
△GLS(%)
试验组 治疗前-17.60±2.75-15.61±2.60-13.65±2.37 3.95±1.30　治疗后-19.55±3.11bc -16.26±2.80a -14.09±2.56a 5.46±1.30bc 对照组 治疗前-16.11±4.40
-14.88±4.13
-13.22±3.90 2.89±2.69　治疗后
-17.06±4.48a -15.47±4.10a
-13.75±3.78
3.31±1.08
注:与同组治疗前比较,a P <0.05,b P <0.01;与对照组治疗后比较,c P <0.05㊂
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注:A 试验组治疗前;B 对照组治疗前;C 试验组治疗后;D 对照组治疗后㊂
图2　两组HFpEF 早期患者左室分层整体纵向应变及跨壁阶差比较
3摇讨论
HFpEF 是以心脏舒张功能减退为主,伴或者不伴收缩
功能受损,合并多种基础疾病的一组异质性很大的临床综合征㊂这种复杂性和异质性给疾病的诊断和治疗方式的开发带来了挑战,因此,2022年AHA /ACC /HFSA 心衰管理指南强调了 心力衰竭前期”的重要性,旨在把HFpEF 防治前线前移,防止心力衰竭的进展㊂虽然 治未病”是中医的优势,但是中医学对HFpEF 早期的概念不清晰,限制了相关研究的进展㊂2023年发布的‘射血分数保留心力衰竭中西医病证结合的分期诊断专家共识“[7]提出HFpEF 早期相当于HFpEF 的B 期,并指出早期的核心病机为心肺气化不利,治疗上应以祛饮通阳为主㊂
在此基础上,本课题组基于张仲景的经方苓桂术甘汤,结合HFpEF 早期核心病机,加减而成苓桂气化方㊂方中茯苓为君,利水渗湿;桂枝温阳化气,通阳以利水;白术健脾益气,助茯苓行水之功;血水同源,加赤芍活血化瘀以利水㊂四药合用,标本兼顾,以达宣畅上焦㊁活血利水之功[12⁃14]㊂本研究基于中医治未病思想,首次纳入HFpEF 早期患者,探讨苓桂气化方对其心脏结构和功能的影响㊂考虑到HFpEF 早期患者心脏功能变化不明显,特引入二维斑点追踪技术以捕
捉干预前后的细微变化㊂HFpEF 早期患者核心病理为左心室顺应性下降引起的舒张功能障碍[15⁃16],心脏超声上以E 和e'为主反映心脏舒张功能的变化[17],本研究利用现代二维斑点追踪技术对HFpEF 早期患者运动负荷下心脏功能的改变进行测定,为中医药干预HFpEF 早期提供客观依据㊂
研究结果表明,HFpEF 早期患者运动负荷下的E 和e'值较静息时明显改变,与其他研究的结论相符[18⁃19]㊂经苓桂气化方连续治疗4周后,与对照组比较,试验组患者运动负荷状态下E 和e'明显改善,左室舒张末和左心房内径呈减小趋势,表明苓桂气化方能明显降低HFpEF 早期患者运动后的左心室充盈压,从而改善舒张功能,这与课题组既往基础研究结果一致[20]㊂与对照组相比,试验组患者的6分钟步行距离增加,表明苓桂气化方可改善HFpEF 早期患者的运动耐量㊂本研究创新性地在患者6分钟步行试验结束后直接进行心脏负荷状态下的舒张功能检测,主要是利用患者运动时的心动过速进一步促发左室舒张减退[21⁃22];此外,左室舒张功能减退进而加重了心肌内冠状动脉的压迫,限制了舒张早期冠状动脉血流,加重了心肌缺血,导致运动耐受力进一步下降[23⁃24]㊂本研究虽然纳入了血管相关的HFpEF 分型[25],但并未进行冠脉缺血相关指标的评定;另外,治疗后HFpEF 早期患者的左心室和心房内径没有呈现出有统计学
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意义的改变,考虑与用药疗程较短有关㊂未来将在本次探索
性研究基础上,增加样本量和给药时程,进一步探讨苓桂气
化方对HFpEF早期患者心脏舒张功能和心肌缺血的改善
作用㊂
利用二维斑点追踪成像技术进行HFpEF早期心脏功能
检测是本研究又一特点㊂HFpEF患者或多或少存在心肌收
缩功能障碍,常规超声心动图很难捕捉这些细微变化,二维
斑点追踪成像可敏感㊁准确地发现早期心肌功能受损[26⁃28]㊂该技术无角度依赖性,不受邻近心肌节段及心脏整体运动的
影响,可定量研究心肌的形变及心室扭转㊂本研究结果表
明,两组HFpEF早期患者治疗前左室整体纵向心肌应变均
低于正常参考值(<⁃20%)[29],提示HFpEF早期患者左室收缩功能已有损伤;此外,两组患者心脏左室心内膜下层㊁中层㊁和心外膜下层的全纵向应变呈内向外递减的跨壁梯度,与兰津等[30]与Tsugu等[31]研究一致㊂HFpEF早期心脏收缩功能下降的原因考虑与纳入的患者合并冠脉微循环功能障碍,引起心肌收缩功能损害有关[32]㊂治疗后,试验组各层心肌应变均有所提高,对照组仅有GLSendo及GLSmid有所改善㊂对照组相比,试验组GLSendo及GLSepi间跨壁阶差△GLS的提高更为显著,GLSmid及GLSepi之间统计无差异,提示苓桂气化方联合西医较单纯西医治疗能更有效改善左室心肌收缩运动,延缓疾病进程,也充分印证了中医药多靶点干预的优势㊂
综上所述,苓桂气化方可有效提高HFpEF早期患者的
运动耐量,与改善患者左室舒张功能和局部心肌收缩功能有
关,为苓桂气化方在HFpEF早期患者中的临床运用提供了
临床依据㊂但鉴于本研究样本量较小,给药疗程短,未来需
要进一步大样本随机对照试验验证,并探讨其具体的作用机
制,为中医药早期防治HFpEF提供循证证据㊂
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(收稿日期:2023⁃08⁃07)
(本文编辑:张楠)。