药物相互作用分析与复方药效模拟_一个方法学研究_郑青山
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关键词: 药物相互 作用; 药物 联合治 疗; 复方; 双 向单 侧 t检 验; 模拟
复方治疗中西药均有, 如 H IV /A IDS治疗 ( 鸡尾 酒疗法 ) 和中药方剂配伍等, 奥妙在于组分相互作 用 ( 协同、拮抗等 ) , 药效学上表现为药效增强, 毒性 降低, 起效时间互补, 药效范围扩展; 药动学上表现 为 AU C、Cmax和 Tmax变化等。在设计上, 药动学相互 作用, 特别是临 床研究, 多采用 固定序列 设计 ( the fixed- sequence design) [ 1] , 用双向单测 t 检验 [ 2] 分析 单用和联用的 AUC 和 Cmax数据, 结论可满足统计学 和临床的实际需求。该法甚为合理, 广泛公认, 也被 FDA 认可 [ 3 ] , 其他设计反而较少 [ 1] 。
R SD
NT N m
T ab 4 Abbr or param eters and their description
D escript ion N o effect boundary w ith a low lim it ( L ) and a h igh lim it ( U ) R esponse of ind iv idual compon ent, wh ich is a difference of responses betw een 1-level and 2-level E ffective m arg in in th e com b inations of com pon ent Con fid ence in terval of ED O b served response of ind ividu al com ponen t Pred icted response in the comb in at ion s of com ponen t M axim um pred icted respon se M in im um pred icted response O b served average respon se in the com b inations of com ponen t R esponse from d rug interact ion Index of d rug in teract ion. Q > 0 is a synergism, Q < 0 an tagon ism and Q = 0 addit ion D eviated response vector from ED i in in ter-sub jects, in ter-com b inations, and d rug interact ion Baseline of respon se R esponse m ean of 1- level and 2-leve,l respectively Pred ict ion error D ifference of ob served and p red icted responses D ifference of ob served respon se and m ean of its group R elative stand ard error R elative stand ard dev iation N um ber of sub jects received treatm ent, exclud ing sub jects in n egat ive group N um ber of all sub jects N um ber of all com ponen ts Errors from calcu lat ion and experim ent, its distribu tion is that m ean= 0 and varian ce= 2
used
T ab 3 O rthogonal des ign table used cha racters
G roup 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
3 com pon ents 4 com ponen ts 5 com ponen ts
A BC
A BCD
ABCDE
AB
AB
ABC
1 方法 1. 1 实验设计 1. 1. 1 正交设计 采用 2水平的正交设计或近似 正交设计即可, 具有灵活性, 但与以下设计相比, 样 本量较大。 1. 1. 2 约束条件的正交设计 从正交设计中选用 L 8( 23 )、L 8( 24 ) 、L12( 25 ) 和 L12 ( 26 ) , 2水平 为: 1 水平 使用 , 2水平 不使用 。在 8~ 12个配伍组 中, 每个组分在半 数组别中使用, 另半数组 别不使 用, 这与固定序列设计相似。各组分配伍的数目彼 此相同, 例如第一组为 1水平组合, 最后一组由 2水 平组合 (阴性对照 ) , 形成完全对称排列, 即 水平均 衡, 组合对称 ( T ab 1) 。为便于理解, T ab 1的设计 表也可写成 T ab 2和 T ab 3的形式。此设计严谨, 动 物实验样本量通常 40~ 60例, 临床研究只要药效基 线 ( 阴性对照 ) 明确, 一般 60 ~ 120例就可获得重要 结果。
药效学相 互作用研究理应参照药动学方法进 行, 正交设计配合方差分析是常用方法之一, 而适当 的正交设计属于特殊类型的固定序列设计。本研究 就此安排正交设计, 引入双向单侧 t 检验进行分析, 确定各组分对复方药效的影响, 排列其重要程度, 区 分协同与拮抗成分, 并进行不同组合的效应预测。
收稿日期: 2007- 03- 02, 修回日期: 2007- 05- 28 基金项目: 国家科技支撑计划资助 项目 ( N o 2006BA I08B04-7) ; 上海
3
A1 B2 C2
A 1B2 C1D 2 A 1 B1C2 D2 E2 A 1 B1 C2D 2E1 F2
4
A1 B2 C1
A 1B2 C2D 1 A 1 B2C1 D1 E2 A 1 B2 C2D 1E2 F1
5
A2 B1 C1
A 2B1 C1D 2 A 1 B2C2 D1 E1 A 1 B2 C2D 2E1 F1
(式 1)
1水平 ( 例数为 n1 ) 与 2水平 ( 例数为 n2 ) 药效 均值之差 ED, 实为该组分对复方的贡献值, 反映各 自重要程度, C I为其可信区间; M Se 为方差 分析中 扣除各组分变异后的剩余误差, d f为自由度; t 值为 单侧检验的统计量; NEB( L, U ) 大小, 根据临床要 求 ( clin ica lly relevant ) 确定。药动 学参 数 AUC 和 Cmax分析, N EB 通常取 ( 0 8, 1 2) , 即 80% ~ 120% , 由于数据呈对数正态分布, 经对数转换后变成 80% ~ 125% , Tmax取 70% ~ 143% 。药效学数据 千差万 别, 样本量较大, 应根据具体药物和指标确定 NEB 水平, 并决定是否作数据转换。
交点分布图与各配伍组均数间关系以全坐标系450分角线检验其预测结果如交点紧靠分角线上下分布表示复方药效学模型具有预测能力与实验数据的群体值均数有关
1106
中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical Bulletin 2007 A ug; 23( 8) : 1106~ 12
药物相互作用分析与复方药效模拟: 一个方法学研究
9
A 2 B1C2 D1 E1 A 2 B1 C2D 1E1 F2
10
A 2 B2C1 D1 E2 A 2 B2 C1D 1E1 F2
11
A 2 B2C1 D2 E1 A 2 B2 C1D 2E1 F1
12
A 2 B2C2 D2 E2 A 2 B2 C2D 2E2 F2
C haracter is the n am e of com pon ent; leve-l 1 = used, leve-l 12 = not
T ab 1 O rthogonal design table used num bers
G roup
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
3 com ponen ts
ABC 111 112 122 121 211 212 221 222
4 components
ABCD 1111 1122 1212 1221 2112 2121 2211 2222
如果 100( 1-2 )% CI落在 NEB之间, 表示拒绝 H 0, 说明为无效或弱效组分。如果 100( 1-2 )% C I 落在 N EB 之外, 表示不拒绝 H0, 如数值大者为作用 强 ( 下同 ) , 则 ED > 0, 说明此为复方的起效组分; 而 ED < 0为负性作用组分, 为拮抗作用。检验的显著 水平 通常设为 0 05, 故 100( 1-2 )% CI= 90% C I。
按此设计, 每 次实验可分析 3~ 6个 组分的复 方, 超过 6组分的复方, 可分次实验: 先固定一部分 组分的用量, 使其作为背景, 获得结果后再重新研究 未考察的组分。特别是临床研究中, 可固定一些无 需分析的组分, 将重点放在有待研究的组分上。例 如中医方剂可固定基本方, 只考察需增减的药味。
不使用 的药效变化, 确定各组分的重要性, 利用 2
水平时方差分析和 t检验的关系, 分析模型用式 1, 即双向单侧 t 检验 [ 2 ] :
H 0: ED L, 或 ED U ; H a: L < ED < U 100( 1- 2 )% CI= ED - t1- , df Se ~ ED + t1- S , df e Se = M Se ( 1 /n1 + 1 / n2 )
A
AC
AB
AC
AD
A CD
BC
BC
A DE
B
BD
AE
C
CD
BCE
-
-
ห้องสมุดไป่ตู้
BD
BDE
CD
CE
-
6 components A BCDEF A BC A BE A DF AEF A CD BCF BDF BD E CD E CEF -
C haracter is the nam e of com ponen t u sed
G roup 3 compon ents 4 com ponen ts 5 com ponen ts 6 components
1
A1 B1 C1
A 1B1 C1D 1 A 1 B1C1 D1 E1 A 1 B1 C1D 1E1 F1
2
A1 B1 C2
A 1B1 C2D 2 A 1 B1C1 D2 E2 A 1 B1 C1D 2E2 F2
郑青山, 何迎春, 杨 娟, 许 羚, 吕映华, 刘红霞, 陈君超, 孙瑞元
(上海中医药大学药物临床研究中心, 上海 201203)
中国图书分类号: R 289 1; R 965; R 969 2; R 969 3 文献标识码: A 文章编号: 1001- 1978( 2007) 08- 1106- 07 摘要: 目的 基于正交设 计, 建 立药效 学相互 作用 分析方 法 和复方药 效 模 拟 方 法。方 法 根 据 复 方 的 组 分 数, 从 L8 ( 23 )、L8( 24 )、L 12( 25 )和 L12( 26 ) 中选用相应的 正交设计; 1水平为 使用 , 2水平为 不使用 ; 用双向单侧 t检验分析 各组分在复方中的重要程度; 提出了复方药效学模型和 组分 相互作用模型, 用 1个实例 对此进 行评价 和考 证; 模拟偏 倚 由 2种散点图结合评 价。结果 本法 可确定 各组 分对复 方 药效的贡献值, 排列其重 要程度; 给出 配伍组 相互 作用性 质 ( 协同、拮抗、相加 ); 建立的复方效 应学模型 , 可 对不同 组合 的复方进行药效模拟 ; 2种散点视图评 价预测 的准确 性。结 论 本法可提供丰 富的组 方信息, 具有 可行性 和实 用性, 对 3个以上组分的复方和临床研究更有价值。
当 NEB = 0时, t值应为双侧检验 的统计量, 双
A bbr/ param eters
NEB
ED E cut CI Eo bs E com Ema x Em in Eg rp E int Q Em ix Ebase M 1 i, M 2i PE Eobs-com Eobs-m ean R SE
5 com ponents
A BCDE 11111 11122 11222 12112 12211 12221 21121 21212 21211 22112 22121 22222
6 com ponents
ABCDEF 111111 111222 112212 122121 122211 121122 211221 212121 212112 221112 221211 222222
重点学科建设资助项 目 ( No Y0302); 上 海市 科研计 划资 助项目 ( N o 06DZ19728 ) 作者简介: 郑青山 ( 1964- ), 男, 博士, 教授, 博 士生导师, 研究 方向: 药物相互作用动力学, 通讯 作者, Te:l 021-51323006, Fax: 021-51322750, E-m ai:l zhengqs11@ 21 cn. com
6
A2 B1 C2
A 2B1 C2D 1 A 1 B2C2 D2 E1 A 1 B2 C1D 1E2 F2
7
A2 B2 C1
A 2B2 C1D 1 A 2 B1C1 D2 E1 A 2 B1 C1D 2E2 F1
8
A2 B2 C2
A 2B2 C2D 2 A 2 B1C2 D1 E2 A 2 B1 C2D 1E2 F1
Character is the nam e of component; 1= used, 2= not u sed
1. 2 组分药 效分析模型 比较各组分 使用 与
中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical Bulletin 2007 A ug; 23( 8)
11 07
Tab 2 O rthogona l design table used subscripts
复方治疗中西药均有, 如 H IV /A IDS治疗 ( 鸡尾 酒疗法 ) 和中药方剂配伍等, 奥妙在于组分相互作 用 ( 协同、拮抗等 ) , 药效学上表现为药效增强, 毒性 降低, 起效时间互补, 药效范围扩展; 药动学上表现 为 AU C、Cmax和 Tmax变化等。在设计上, 药动学相互 作用, 特别是临 床研究, 多采用 固定序列 设计 ( the fixed- sequence design) [ 1] , 用双向单测 t 检验 [ 2] 分析 单用和联用的 AUC 和 Cmax数据, 结论可满足统计学 和临床的实际需求。该法甚为合理, 广泛公认, 也被 FDA 认可 [ 3 ] , 其他设计反而较少 [ 1] 。
R SD
NT N m
T ab 4 Abbr or param eters and their description
D escript ion N o effect boundary w ith a low lim it ( L ) and a h igh lim it ( U ) R esponse of ind iv idual compon ent, wh ich is a difference of responses betw een 1-level and 2-level E ffective m arg in in th e com b inations of com pon ent Con fid ence in terval of ED O b served response of ind ividu al com ponen t Pred icted response in the comb in at ion s of com ponen t M axim um pred icted respon se M in im um pred icted response O b served average respon se in the com b inations of com ponen t R esponse from d rug interact ion Index of d rug in teract ion. Q > 0 is a synergism, Q < 0 an tagon ism and Q = 0 addit ion D eviated response vector from ED i in in ter-sub jects, in ter-com b inations, and d rug interact ion Baseline of respon se R esponse m ean of 1- level and 2-leve,l respectively Pred ict ion error D ifference of ob served and p red icted responses D ifference of ob served respon se and m ean of its group R elative stand ard error R elative stand ard dev iation N um ber of sub jects received treatm ent, exclud ing sub jects in n egat ive group N um ber of all sub jects N um ber of all com ponen ts Errors from calcu lat ion and experim ent, its distribu tion is that m ean= 0 and varian ce= 2
used
T ab 3 O rthogonal des ign table used cha racters
G roup 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
3 com pon ents 4 com ponen ts 5 com ponen ts
A BC
A BCD
ABCDE
AB
AB
ABC
1 方法 1. 1 实验设计 1. 1. 1 正交设计 采用 2水平的正交设计或近似 正交设计即可, 具有灵活性, 但与以下设计相比, 样 本量较大。 1. 1. 2 约束条件的正交设计 从正交设计中选用 L 8( 23 )、L 8( 24 ) 、L12( 25 ) 和 L12 ( 26 ) , 2水平 为: 1 水平 使用 , 2水平 不使用 。在 8~ 12个配伍组 中, 每个组分在半 数组别中使用, 另半数组 别不使 用, 这与固定序列设计相似。各组分配伍的数目彼 此相同, 例如第一组为 1水平组合, 最后一组由 2水 平组合 (阴性对照 ) , 形成完全对称排列, 即 水平均 衡, 组合对称 ( T ab 1) 。为便于理解, T ab 1的设计 表也可写成 T ab 2和 T ab 3的形式。此设计严谨, 动 物实验样本量通常 40~ 60例, 临床研究只要药效基 线 ( 阴性对照 ) 明确, 一般 60 ~ 120例就可获得重要 结果。
药效学相 互作用研究理应参照药动学方法进 行, 正交设计配合方差分析是常用方法之一, 而适当 的正交设计属于特殊类型的固定序列设计。本研究 就此安排正交设计, 引入双向单侧 t 检验进行分析, 确定各组分对复方药效的影响, 排列其重要程度, 区 分协同与拮抗成分, 并进行不同组合的效应预测。
收稿日期: 2007- 03- 02, 修回日期: 2007- 05- 28 基金项目: 国家科技支撑计划资助 项目 ( N o 2006BA I08B04-7) ; 上海
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A1 B2 C2
A 1B2 C1D 2 A 1 B1C2 D2 E2 A 1 B1 C2D 2E1 F2
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A1 B2 C1
A 1B2 C2D 1 A 1 B2C1 D1 E2 A 1 B2 C2D 1E2 F1
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A2 B1 C1
A 2B1 C1D 2 A 1 B2C2 D1 E1 A 1 B2 C2D 2E1 F1
(式 1)
1水平 ( 例数为 n1 ) 与 2水平 ( 例数为 n2 ) 药效 均值之差 ED, 实为该组分对复方的贡献值, 反映各 自重要程度, C I为其可信区间; M Se 为方差 分析中 扣除各组分变异后的剩余误差, d f为自由度; t 值为 单侧检验的统计量; NEB( L, U ) 大小, 根据临床要 求 ( clin ica lly relevant ) 确定。药动 学参 数 AUC 和 Cmax分析, N EB 通常取 ( 0 8, 1 2) , 即 80% ~ 120% , 由于数据呈对数正态分布, 经对数转换后变成 80% ~ 125% , Tmax取 70% ~ 143% 。药效学数据 千差万 别, 样本量较大, 应根据具体药物和指标确定 NEB 水平, 并决定是否作数据转换。
交点分布图与各配伍组均数间关系以全坐标系450分角线检验其预测结果如交点紧靠分角线上下分布表示复方药效学模型具有预测能力与实验数据的群体值均数有关
1106
中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical Bulletin 2007 A ug; 23( 8) : 1106~ 12
药物相互作用分析与复方药效模拟: 一个方法学研究
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A 2 B1C2 D1 E1 A 2 B1 C2D 1E1 F2
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A 2 B2C1 D1 E2 A 2 B2 C1D 1E1 F2
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A 2 B2C1 D2 E1 A 2 B2 C1D 2E1 F1
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A 2 B2C2 D2 E2 A 2 B2 C2D 2E2 F2
C haracter is the n am e of com pon ent; leve-l 1 = used, leve-l 12 = not
T ab 1 O rthogonal design table used num bers
G roup
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
3 com ponen ts
ABC 111 112 122 121 211 212 221 222
4 components
ABCD 1111 1122 1212 1221 2112 2121 2211 2222
如果 100( 1-2 )% CI落在 NEB之间, 表示拒绝 H 0, 说明为无效或弱效组分。如果 100( 1-2 )% C I 落在 N EB 之外, 表示不拒绝 H0, 如数值大者为作用 强 ( 下同 ) , 则 ED > 0, 说明此为复方的起效组分; 而 ED < 0为负性作用组分, 为拮抗作用。检验的显著 水平 通常设为 0 05, 故 100( 1-2 )% CI= 90% C I。
按此设计, 每 次实验可分析 3~ 6个 组分的复 方, 超过 6组分的复方, 可分次实验: 先固定一部分 组分的用量, 使其作为背景, 获得结果后再重新研究 未考察的组分。特别是临床研究中, 可固定一些无 需分析的组分, 将重点放在有待研究的组分上。例 如中医方剂可固定基本方, 只考察需增减的药味。
不使用 的药效变化, 确定各组分的重要性, 利用 2
水平时方差分析和 t检验的关系, 分析模型用式 1, 即双向单侧 t 检验 [ 2 ] :
H 0: ED L, 或 ED U ; H a: L < ED < U 100( 1- 2 )% CI= ED - t1- , df Se ~ ED + t1- S , df e Se = M Se ( 1 /n1 + 1 / n2 )
A
AC
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A CD
BC
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A DE
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AE
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ห้องสมุดไป่ตู้
BD
BDE
CD
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6 components A BCDEF A BC A BE A DF AEF A CD BCF BDF BD E CD E CEF -
C haracter is the nam e of com ponen t u sed
G roup 3 compon ents 4 com ponen ts 5 com ponen ts 6 components
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A1 B1 C1
A 1B1 C1D 1 A 1 B1C1 D1 E1 A 1 B1 C1D 1E1 F1
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A1 B1 C2
A 1B1 C2D 2 A 1 B1C1 D2 E2 A 1 B1 C1D 2E2 F2
郑青山, 何迎春, 杨 娟, 许 羚, 吕映华, 刘红霞, 陈君超, 孙瑞元
(上海中医药大学药物临床研究中心, 上海 201203)
中国图书分类号: R 289 1; R 965; R 969 2; R 969 3 文献标识码: A 文章编号: 1001- 1978( 2007) 08- 1106- 07 摘要: 目的 基于正交设 计, 建 立药效 学相互 作用 分析方 法 和复方药 效 模 拟 方 法。方 法 根 据 复 方 的 组 分 数, 从 L8 ( 23 )、L8( 24 )、L 12( 25 )和 L12( 26 ) 中选用相应的 正交设计; 1水平为 使用 , 2水平为 不使用 ; 用双向单侧 t检验分析 各组分在复方中的重要程度; 提出了复方药效学模型和 组分 相互作用模型, 用 1个实例 对此进 行评价 和考 证; 模拟偏 倚 由 2种散点图结合评 价。结果 本法 可确定 各组 分对复 方 药效的贡献值, 排列其重 要程度; 给出 配伍组 相互 作用性 质 ( 协同、拮抗、相加 ); 建立的复方效 应学模型 , 可 对不同 组合 的复方进行药效模拟 ; 2种散点视图评 价预测 的准确 性。结 论 本法可提供丰 富的组 方信息, 具有 可行性 和实 用性, 对 3个以上组分的复方和临床研究更有价值。
当 NEB = 0时, t值应为双侧检验 的统计量, 双
A bbr/ param eters
NEB
ED E cut CI Eo bs E com Ema x Em in Eg rp E int Q Em ix Ebase M 1 i, M 2i PE Eobs-com Eobs-m ean R SE
5 com ponents
A BCDE 11111 11122 11222 12112 12211 12221 21121 21212 21211 22112 22121 22222
6 com ponents
ABCDEF 111111 111222 112212 122121 122211 121122 211221 212121 212112 221112 221211 222222
重点学科建设资助项 目 ( No Y0302); 上 海市 科研计 划资 助项目 ( N o 06DZ19728 ) 作者简介: 郑青山 ( 1964- ), 男, 博士, 教授, 博 士生导师, 研究 方向: 药物相互作用动力学, 通讯 作者, Te:l 021-51323006, Fax: 021-51322750, E-m ai:l zhengqs11@ 21 cn. com
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A2 B1 C2
A 2B1 C2D 1 A 1 B2C2 D2 E1 A 1 B2 C1D 1E2 F2
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A2 B2 C1
A 2B2 C1D 1 A 2 B1C1 D2 E1 A 2 B1 C1D 2E2 F1
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A2 B2 C2
A 2B2 C2D 2 A 2 B1C2 D1 E2 A 2 B1 C2D 1E2 F1
Character is the nam e of component; 1= used, 2= not u sed
1. 2 组分药 效分析模型 比较各组分 使用 与
中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical Bulletin 2007 A ug; 23( 8)
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Tab 2 O rthogona l design table used subscripts