口服维A酸联合复方黄黛片治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的临床研究

网络出版地址：http : //kns. cnki. net/kcms/detail/51. 1705. R. 20190703. 0951. 006. html
doi !10.3969"j.issn.1674-2257.2019.05.013
•论著•
口服维A 酸联合复方黄黛片治疗非高危 急性早幼粒细胞白血病的临床研究*
*基金项目：四川省教育厅课题(No ：16ZB0224)南充市科学知识产权局项目(No ： 16YFZJ0016)△通信作者：曹 红，E-mail ： 449616608@qq. com
何秋连】，刘 洋4，魏 锦2,邹兴立2,马春蓉】，曹 红9-1.南充市中心医院血液内科(南充637000)； 2.丿H 北医学院附属医院血液内科(南充637000)；
3.四川省第五人民医院血液内科(成都610000 )
【摘要】 目的 探讨非高危急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia ,APL)的口服治疗方案：维 A 酸(all-trans retinoic acid ,ATRA )联合中药复方黄黛片(realgar-Indigo naturalis formula, RIF)的临床疗效及经
济性*方法 选取38例初发低中危APL 患者为研究对象，随机分为口服组20例及静脉组18例进行诱导及巩固 治疗。

口服组采用ATRA 联合RIF 治疗；静脉组采用ATRA 联合三氧化二8(arsenic trioxide ,ATO )静脉输注,
比较两组患者完全缓解率(complete remission rate,CR )、PML-RARa 融合基因转阴时间、5年无病生存率及总治疗
费用*结果 口服组与静脉组CR 比较，差异无统计学意义(* = —0.054, P = 0. 074)；两组获得CR 时间比较，差
异无统计学意义(=1. 342 ,P = 0.061)*监测两组患者治疗中主要不良反应、不同随访时间点PML-RARa 融合基
因水平、生存率情况比较,差异均无统计学意义(P >0. 05)诱导治疗阶段口服组(2=17)和静脉组(2=15)平均总
费用分别为(51 127. 3 + 51. 6)元、(52 332. 5 + 32. 9)元，差异无统计学意义(P >0. 05)*在7次巩固疗程后总费用 分别为(76 331. 1 + 21. 1)元、(114 153. 2 + 45. 5)元，差异有统计学意义(P <0. 05)* 口服组在巩固治疗阶段费用明 显少于静脉组*结论 两组患者在经过不同治疗方案后，在CR 、PML-RARa 融合基因转阴时间、主要不良反应、
5年无病生存率方面取得相似疗效*但口服组治疗费用明显少于静脉组，且口服方案减少静脉穿刺次数、缩短住院
时间，明显节约医疗资源，提高患者生存质量，值得临床推广*
【关键词】 维A 酸；复方黄黛片；三氧化二8 ;低中危组；急性早幼粒细胞白血病
【中图分类号】R733. 71
【文献标志码】A
Clinical Study on the Clinical Efficacy and Economy of Retinoic Acid Combined with Realgar-Indigo Naturalis Formula
Tablets in the Treatment of Non-high Risk Acute Promyelocytic Leukemia He Qiulia2x , Liu Ya2g z , Wei J 2 , Zou
Xi2gli 2 , Ma Chu2ro2g x , Cao Ho2g 3#. 1. Hematology F)epartme2t , Na2cho2g Cemral Hospital , Na2cho2g
637000 , Ch2a ； 2. Hematology Fepartmem , Affiliated Hospital of North Sichucm Medical College , Na2cho2g
637000, Ch2a ； 3. Hematology Fepartmem , The Fifth Hospital of Sichucm Provi2ce , Che2gdu 610000, Ch2a
【Abstract 】 Objective To explore the clinical efficacy and economy of the oral therapeutic regimen with all-
transretinoicacid (ATAR ) andtraditionalChinese medicinecompoundrealgar-Indigo naturalisformula (RIF ) tablets in treatment of non-high risk acute promyelocytic leukemia (APL ). Methods A total of 38 patients with
early-onset low-and medium-risk APL were selected as the research objects and randomly divided into the oral group
(2 = 20) and the intravenous group (2=18) for the induction and consolidation therapy. The oral group was treated
ora l ywih ATRA combined wi h RIF"able"s , while"hein"ravenousgroup was"rea"edin"ravenously wih ATRA combined with arsenic trioxide (ATO ). The complete remission (CR ) rate , PML-RARa fusion gene negative- conversiontime #5-yeardisease-freesurvivalrateandtotaltreatmentcostwerecomparedbetweenthetwogroups.
Results There was no significant differences in the CR rate(*2=—0.054,P=0.0736)and CR time(t=1.342, P=0.061)between the oral group and intravenous group.The two groups were not statistically different in the main adverse reactions and the PML-RARa fusion gene levels and survival rates at different follow-up time points. Intheinductiontreatmentstage,theaveragetotaltreatmentcostof17patientsintheoralgroup was51,127.3士51.6)Yuanandthatof15patientsintheintravenousgroup was52,332.5士32.9)Yuan,andthedi f erence was not statistically significant between the two groups(P>0.05).In the consolidation treatment stage,the average total treatment cost after7courses of consolidation treatment was(76,331.1土21.1)Yuan for the17patients in the oralgroupand(114,153.2士45.5)Yuanfor"he15pa"ien"sin"hein"ravenousgroup,and"hedi f erence was statistically significant between the two groups(P<0.05).The total treatment cost in the consolidation treatment stage was markedly less in the oral group than in the intravenous group.Conclusion The CR rate,PML-RARa fusiongenenegative-conversiontime,mainreversereactionsand5-yeardisease-freesurvivalrateweresimilarforthe non-high risk APL patients treated with the two different therapeutic regimens.However,the treatment cost of the oral group was significantly less than that that of the intravenous group and the oral therapeutic regimen reduced the numberofvenipuncture#shortenedthelength ofhospitalstay#markedlysaved medicalresourcesandimproved patientskqualityoflife#soitisworthyofclinicalpromotion.
【Keywords】Retinoic acid；Compound realgar-indigo naturals formula tablets&Arsenic trioxide；Low-and medium-riskgroup&Acu"epromyelocy"icleukemia
急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)是急性髓系白血病(acute myeloid leukaemia,AML)的一种特殊亚型，发病机制为特异性染色体异位t(15：17)(q22：21)形成特征性的PML-RARa融合基因，这种基因导致粒细胞分化停滞在早幼粒细胞阶段，使患者易出现弥散性血管内(dissemina"edin"ravascularcoagulaion#DIC)而引起急性死亡［1］。

近年来，随着我国血液工作者首次将维A酸(all-trans retinoic acid,ATRA)联合三氧化二8(arsenic trioxide,ATO)的治疗模式应用于APL治疗中，使其从一种高危致死性疾病转化为不需要移植就可能治愈的疾病状态。

非高危APL患者(白细胞计数.10X109/L)占APL80%左右。

研究⑵表明90%以上非高危APL患者可通过ATRA联合ATO或化疗治愈，几个大型研究中心通过临床试验［34］证明：对非高危APL选择ATRA联合ATO的非化疗方式也可使95%以上患者获得完全缓解而长期存活。

至此，用于非高危APL治疗的ATRA联合ATO非化疗方案成为NCCN指南的一线推荐治疗方案曰。

ATO在我国俗称砒霜，其在白血病中的治疗模式被传统医学称之为“以毒攻毒”。

20世纪70年代哈尔滨医科大学张亭栋教授等率先使用口服8剂治疗APL患者，并取得满意疗效。

复方黄黛片(realgar-Indigo naturalis formula,RIF)是我国自主研发的口服8剂代表方之一，该药的出现使非高危APL治疗实现了脱离静脉输液治疗的可能，为该类疾病的治疗提供了更光明的前景*本研究对南充地区38例接受不同治疗方法的非高危APL患者的治疗效果、不良反应及治疗总费用进行统计分析，以期对口服治疗模式的优越性进行论证*
1资料与方法
1.1临床资料
选取2014年'月至2018年11月南充市中心医院及川北医学院附属医院血液内科收治的38例非高危APL患者为研究对象，纳入标准：18〜70岁；参照文献诊断标准⑺：细胞遗传学检测t(15：17)易位或RT-PCR检测有特征性的PML-RARa融合基因且初诊时白细胞计数<10X109/L,即诊断为中低危APL患者*排除标准：合并妊娠；精神疾病及心律失常、心脏病患者
*一旦细胞形态考虑APL立即开始治疗，待3〜4d基因测试回报后随机分为口服组和静脉组进行治疗
*口服组患者男11例，女9例；中位年龄37.3(17〜68)岁
*静脉组患者男
7例，女11例；中位年龄39(23〜59)岁。

两组患者入组时一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1),具有可比性*本研究通过南充市中心医院伦理委员会批准，患者对治疗方案知情同意并签署知情同意书*
表1两组患者临床特点比较［«(%)+
组别2男/女
白细胞计数血小板计数PML-RARa融合
基因阳性/例
染色体t(15：17)
阳性/
.10X109/L>10X109/L.40X109/L>40X109/L
口服组
2211/920(100.0)0(0.0)13(65.0)7(35.0)2017静脉组187/1118(100.0)0(0.0)12(66.7)6(33.3)1816 t 2.2220.5020.320
P 1.2220.5970.760
1.2治疗方法
1.2.1诱导治疗方案口服组：ATRA25mg/m z/d 联合RIF60mg/kg/d方案直至骨髓缓解，诱导期间出现的贫血、血小板减少、凝血功能异常、感染及分化综合征均住院处理，诱导时间29〜38d,统计诱导治疗总费用*静脉组:ATRA25mg/m2/d联合ATO0.15mg/kg/d方直骨髓缓解,诱导
出的贫、小减、能异、及分化综合征均住院处理，诱导时间27〜40d,统计诱导治疗总费用*
1.2.2巩固治疗方案口服组：ARA25mg/m/d 连续使用14d后停用14d,循环7个周期后结束治疗；RIF60mg/kg/d使用28d停用28d循环4个周期后结束治疗，所有巩固治疗方案均在家中进行，统计门诊检查及治疗总费用*静脉组:ATRA 25mg/m2/d连续使用14d后停用14d,循环7个周期后结束治疗；ATO0.15mg/kg/d使用28d停用28d循环4个周期后结束治疗，所有巩固方案均住院成,用*
1.2.3支持治疗根据患者临床表现及实验室检查及时给予悬浮红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆及纤维蛋白原输注，维持血小板计数％30Z109/L、纤维蛋白原>1.5g/L*诱导化疗中白细胞% 20X109/L,则暂停ATRA,加用柔红霉素化疗，同时予以地塞米松防治分化综合症*
1.2.4监测指标患者在诱导治疗过程中，定期检测血常规、肝肾功、电解质、凝血试验，在外周血中白血病细胞消失，同时中性粒细胞%1.5X109/L,血小板%100X109/L时进行骨髓细胞学检测及PML-RARa融合基因检测，了解是否缓解*进入巩后，规、电解质、试验、心电图及骨髓形态、微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)及PML-RARA融合基因定量，若MRD及PML-RARA融合基因定量转阴，则3〜6个月复查1次*
1.2.5中枢神经系统白血病预防APL患者治疗缓解后即进行腰椎穿刺检查及1次鞘内化疗(使用化疗药物为甲氨蝶吟5mg_地塞米松5mg+阿糖胞"30mg),脑脊液检查提示中枢神经系统白血病者，进行规则鞘内化疗或放疗，对脑脊液检查正常
2查1#直药*
1.3观察指标
观察APL患者完全缓解率(complete remission rate,CR),PML-RARa融合基因转阴时间、5年无病#用*
1.4统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行数据处理，等级计数资料采用
*检验，定量资料以G+s)表示，两样本间均数比较采用独立样本t检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。

检验水准a除特别说明外均设定为0.05*
2结果
2.1两组患者治疗效果比较
两组患者CR比较，差异无统计学意义(*=—0.054,P=0.074),两组获得CR时间比较，差异无统计学意义(t=1.342,P=0.061)*口服组中1例患者在诱导治疗期间出现颅内出血、脓毒血症于诱导治疗第13天死亡；2例患者治疗缓解后因地域原因未在我院继续治疗
*18例静脉组患者有2例要求口服化疗1例失访，其余完全缓解，巩固治疗中两组患者治疗过程中均未再发生死亡(表2)*
表2两组患者疗效比较［«(%)，(士s］组别2CR情况CR/d死亡或未缓解/例组2019(95)311+3.61
静组1818(100)33.7+1.2+0
注：**2=
—0.05,P=0.074,+t=1.342,P=0.061
2.2两组患者治疗费用比较
纳入统计分析的32例患者中口服组17例，诱导治疗阶段化疗费用分别为(51127.3+51.6)、(52332.5+32.9)元，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)*两组患者7次巩固疗程治疗总费用分别为(76331.1士21.1)、(114153.2+45.5)元，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)*口服组在巩固治疗阶段治疗费用明显少于静脉组(所有费用均为医保报销前实际生成费用)(表3)*
表3两组患者治疗赛用比较（元，乂士s）
组别n 诱导：
用
7次巩f疗
用
口服组1751127.3士51.676331.1士21.1静脉组1552332.5士32.9114153.2士45.5 t8.04 5.67
P0.989<0.0012.3两组患者血液学缓解及PML-RARa融合基因转阴时间
32例APL患者PML-RARa融合基因均提示阳性。

两组患者在治疗后获得血液学缓解时间、CR 后3个月PML-RARa融合基因转阴率、CR后6个月所PML-RARa融合基因转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

5年随访，两组患者PML-RARa融合基因均提示阴性（表4）
表4两组患者血液学缓解及PML-RARa融合基因转阴时间比较（x±s）
组别n
学CR/d CR后3个月PML-RARa率/%CR后6个月PML-RARa转阴率/%组1731.23士1.1282.4100.0静组1529.93士2.0380.0100.0 *2
n0.125n0.6320.000 P0.5070.407 1.000
注：CR为完全缓解
2.4两组患者生存时间及并发症发生情况
221811,组5组
率（9892%）与静脉组（100.00%）比较，差异无统学意义（P>0.05）（图1）两组主要症:组中发生岀血/DIC6例，感染3例，早期死亡'例；静脉组中发生出血/DIC4例，感染3例，未发早。

两组症情况比较，差异学意义（P>0.05）。

亠静脉组
亠口服组
20406080
随访时间/月
图1两组患者治疗后生存曲线
3讨论
APL发病机制是因特异性染色体异位导致形成PML-RARa融合基因，干扰了全反式维甲酸（ATRA）作用的信号转导，导致ATRA活性受I 制*2070，中国血液病专家开始使用维酸APL,使这类曾经高的白i得到较好缓解*20世纪90年代，中国专家又将8剂用于APL，两药联合使APL成为愈的白血病。

药物作用机制为:ATRA以RARa为靶点，通过降解PML-RARa融合蛋白，诱导早幼粒细胞分化,用[9]&ATO低诱导APL细胞分化，高诱导细胞，药力作用的具体分子机制ATO以PML为靶点，PML-RARa蛋白的降解,0-。

我国传统中药RIF56主要成分为青黛、雄黄、太子参、丹参，方以雄黄为君，主要成分为Ass,具有直接细胞毒作用，能通过诱导细胞死亡，包括诱导凋亡相关基因及干体的能量代谢,制白细胞的过多增殖，还可通过抑制细胞增殖，促进细胞分化,破坏白血病患者细胞膜，抑制BNA、RNA的合成、及增殖能力；青黛为臣，具有性味，咸寒，清热解毒、凉血消斑、清肝泻火、定惊功用；丹参为佐，活血通淤、凉、清心除烦之功效；太子参为使,体润性和、补气生津。

四药配伍清热解毒，益气生，成为8剂的经方剂*RIF.i床试验组通过区组、模、随机对照、多中心实验随机分组方法得岀结论:RIF对APL
高CR和耐受性,1-*Zhu等,12通过心数据，口服RIF静脉8剂*
本研究表明，在非高危APL成人患者治疗中，口服ATRA+RIF组与静脉ATRA+ATO组在APL诱导缓解所需时间,PML-RARa融合基因转
阴及持续时间、主要并发症、生存率方面比较，差异均无统计学意义，与其他学者研究结果一致［8#3°5］,进一步证实这种口服、非化疗的ATRA+RIF治疗
模式安全、有效，完全可以在非高危APL的治疗中替代原有治疗方式*
口服组诱导期治疗总费用与静脉组比较，差异
无统计学意义，但在7次循环巩固治疗总费用中，口服组有明显优势，与实现门诊管理后其他药品费用
下降、治疗费、床位及床位管理费、材料费等明显下
降相关。

肿瘤患者门诊管理既节约了治疗费用，同
时使患者回归家庭，明显提高患者及家人生活质
量；同时节约了医疗资源*
生存率是评估急性白血病新治疗方法疗效的
主要指标，观察本研究中38例患者的生存曲线，32例经过2年治疗的患者终点事件并未发生，5年观察时间点仍未见终点事件发生，这可能与以下因素
相关！）患者均为中低危成年患者，治疗反应好、平
均年龄较小、其他系统不良事件发生率小；2）定期
进行MDR及PML-RARa融合基因检测，一旦PML-RARa融合基因出现＞103,立即开始干预治
疗,控制白血病全面复发;3）ATRA联合8剂可靶向治疗APL的基因突变,疗效显著,6-*
研究［1718］报道，ATRA联合8剂不良反应包括体液潴留、肝肾功损害、胃肠道反应、皮疹、心血管
系统损害、皮肤色素沉着、皮肤角化症、糖尿病、神
经系统损害、第二肿瘤等
*本研究药物不良反应表
现并不显著，部分患者出现ALT/AST升高、心率失常：有4例患者出现早搏，但经对症处理后并未影响患者治疗方案的实施及预后。

参照中国APL诊疗指南（2018年版）19-所推荐的剂量为ATO0.16 mg/kg/d及ATRA45mg/m2/d,其不良反应小的原因可能与该随访实验中所选药物使用剂量小相关（ATO0.15mg/kg/d,ATRA25mg/m2/d）*综上，本研究结果表明，在非高危APL中，ATRA联合RIF在疗效、CR、主要不良反应、PML-RARa融合基因转阴时间、生存率等方面与静脉8剂方案相似*本研究进一步证实：口服ATRA+ RIF治疗模式在非高危APL中完全能替代静脉8剂，医心研究结果一*同方化了低中危APL治疗模式、降低了治疗费用、减少了患者穿刺次数，对提高患者生活质量有重大积极意义，值得临床推广使用*但APL发病率较低，本方案不足之处在于纳入病例数量偏少，患者随访时间较短，未来仍需更长随访时间、纳入更多病例行进一步研究
*
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(下转第620页)
敏感,CEUS的应用弥补了US和CDFI的不足，提高了PMCT的消融率,是更好的评估手段。

3.4CEUS能有效较少并发症的发生率
*3+
并发症发生原因可能包含以下几点！)固定位置烧灼时间过长*2)显示不清盲目反复多次进针增加损伤的机会。

3)由于想达到满意消融效果，同一位置反复烧灼*CEUS引导下能更好显示结节具有活性部分，更加明确、清晰，从而以最少的进针次数达到完全消融的目的，避免多次、反复进针带来的并发症等。

避免反复多次对同一部位烧灼，较少碳化范围，有利于结节更好更快被机体吞噬细胞吞噬*CEUS在一定程度上提高了PMCT的安全性和可行性,从而为临床广泛使用*本研究中，CEUS 并发症发生率较CDFI组明显减少:CEUS组仅有1例由于消融后周围炎症反应引起喉返神经损伤，消融中无直接损伤喉返神经的病例；而CDFI组有1例消融中直接损伤喉返神经和3例消融后炎性反应引起喉返神经损伤*本研究不足之处在于随访时间较短，未能行多因素分析*
综上所述,CEUS在消融前、消融中和消融后起到了提高完全消融率及较少并发症的作用，具有临用
*
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