下肢深静脉血栓抗凝药物研究进展

下肢深静脉血栓抗凝药物研究进展
乌兰;党永康;杨柳
【摘要】随着下肢深静脉血栓发病率逐年增加,抗凝治疗成为下肢深静脉血栓的基本治疗方法。

从传统抗凝药物到新型抗凝药物,抗凝药物作用逐渐从多靶点趋于单靶点,更加直接有效、方便安全。

虽然传统的抗凝药物,例如低分子肝素（LMWH）和维生素K拮抗剂华法林,其临床疗效得到肯定,但是仍然存在许多不足;因此,具有给药方便、无需检测凝血功能、与药物食物相互作用少、出血并发症减少等特点的新型抗凝药物,为下肢深静脉血栓的抗凝治疗提供了更多选择。

【期刊名称】《血管与腔内血管外科杂志》
【年(卷),期】2017(000)003
【总页数】5页(P795-799)
【关键词】下肢深静脉血栓;维生素K拮抗剂;Ⅹa因子抑制剂;凝血酶抑制剂;抗凝药物
【作者】乌兰;党永康;杨柳
【作者单位】赤峰市医院血管外科,内蒙古赤峰024000;赤峰市医院血管外科,内蒙古赤峰024000;赤峰市医院血管外科,内蒙古赤峰024000
【正文语种】中文
【中图分类】R654.4
深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢，是血管科的常见病之一。

如果急性
期DVT出现血栓脱落，可以导致肺栓塞（pulmonary embolism，PE），具有高致残率、高致死率、高误诊率的特点，严重时可危及生命；慢性期表现为血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS），表现为下肢肿胀、疼痛、沉重感等。

DVT和PE统称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。

根据美国公共卫生署统计[1]，在美国每年患DVT或PE者约为35～60万人，其
中因为DVT或PE直接或间接死亡的患者总数接近10万人。

国内每年DVT的发
病率和诊断率呈递增趋势。

有数据[2]显示，在心血管疾病中VTE的发病率仅次于冠心病和卒中，居第3位。

根据《中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》，抗
凝治疗是DVT的基本治疗方法[3-4]，通过抑制血栓蔓延、血栓自溶和管腔再通3个方面减轻症状、减少PE发生率和病死率，故抗凝治疗对DVT的意义重大。

从肝素到华法林，再到新型抗凝药物（例如磺达肝癸钠、利伐沙班等），药物作用从多靶点到单靶点，更加直接有效、方便安全。

通过总结抗凝药物的特点，同时结合临床治疗和指南，对抗凝药物进行以下综述。

传统的抗凝药物主要包括：普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分
子肝素（low molecular weight heparin，LMWH)、华法林。

UFH主要依赖抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ）发挥抗凝作用，具有一定
的免疫原性。

药代动力学特点包括：⑴ 静脉注射即刻发挥最大的抗凝效应，皮下
注射常于20～30 min起效，但是患者的个体差异导致药物被吸收的个体差异较大，总体持续时间明显延长；⑵ 其排泄主要取决于药物的剂量，UFH主要在网状内皮系统代谢，肾脏排泄，少量以原形排出；⑶ 不同剂量其半衰期不同，一般UFH的半衰期为40～90 min。

UFH最常见的并发症是肝素诱导血小板减少症（hepain induced thrombocytopenia，HIT），临床医生在应用UFH时应该注意遵循持续、微量的原则，在治疗过程中监测部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）[5]。

肝功能不全者长期应用UFH，可以导致抗凝
血酶-Ⅲ耗竭而增加血栓形成的风险；对于慢性肝、肾功能不全和过度肥胖者，代谢和排泄出现延迟，可能导致蓄积。

有研究[6]显示，在下肢深静脉血栓治疗中UFH联合降纤酶优于单纯应用LMWH。

LMWH主要作用于AT Ⅲ＋Ⅹa＋Ⅱa发挥抗凝作用。

药代动力学特点包括：⑴ 其抗凝血因子Ⅹa活性的生物利用度是UFH的3倍。

静脉注射维持12 h，皮下注射的生物利用度几乎达100%。

⑵ 其半衰期约为UFH的8倍。

与UFH比较，LMWH具有生物利用度高、抗栓作用强、出血不良反应少等优点。

LMWH同样存在许多缺点：⑴ 其使用方法（皮下或静脉注射）耗时、不方便，容易引起注射部位不适；⑵ 主要依赖肾脏的清除功能；⑶ 可以引起骨质疏松和HIT；⑷ 需要定期监测等[7]。

美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）发表的第10版《VTE的抗栓治疗指南》（antithrombotic therphy for VTE disease，AT-10）指出：对于肿瘤合并VTE的患者，应用LMWH不仅可以降低血栓复发的风险，还便于疾病的控制和患者的管理。

临床应用LMWH可以预防静脉血栓形成，同时可以治疗急性冠状动脉综合征。

在美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏学会（American Heart Association，AHA）指南中，依诺肝素是唯一推荐应用于稳定型心绞痛和ST段抬高型心肌梗死的LMWH。

华法林是临床应用最早、最广泛的口服抗凝药，其抗凝作用主要通过干扰维生素K 代谢，非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成实现。

目前，临床上主要以维生素K拮抗剂华法林桥接肝素治疗VTE。

通常先应用LMWH（分子质量＜6 000 u）静脉或皮下注射，在达到低凝状态后改口服维生素K拮抗剂华法林，调整国际标准化比值（international normalized ratio，INR）在2.0～3.0并且持续24 h时可以停止应用LMWH。

AT-10指南指出：对于VTE合并肿瘤的患者，LMWH治疗更有优势；对于VTE未合并肿瘤的患者，维生素K拮抗剂（vitamin
K antagonist，VKA）具有经济、方便等特点，优于其他药物治疗，但是在长期
或延长期治疗VTE时，血栓复发和出血的风险增加，VKA处于劣势。

华法林可以通过胎盘屏障，妊娠妇女禁用，同时严重的肝肾功异常者禁用。

华法林起效、失效慢，服药期间需要定期监测INR，与多种食物、药物存在相互作用，所以需要患
者的依从性高。

根据美国一项研究[8]显示，华法林中断治疗率高达63.4%，导致VTE复发风险可以达到45%。

华法林的抗凝作用个体差异大，部分患者可能出现
抵抗，INR很难达标，有些患者在口服常规剂量时也可能出现出血并发症，这在
一定程度上限制了其临床应用[9]。

在VTE的治疗上，虽然传统的抗凝药物具有明显的疗效，但是需要反复监测APTT或INR，具有治疗窗窄、出血风险高等特点，因此在临床上出现了新型抗凝药物的应用。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的新型胃肠外抗凝药物包括磺达肝癸钠、阿加曲班、地西卢定、比伐卢定和来匹卢定等。

在国内大量应用于临床的胃肠外抗凝治疗的主要代表药物是阿加曲班和磺达肝癸钠。

FDA批准的新型口服抗凝药物——非维生素K依赖性口服抗凝药物（non-vitamin K dependent oral anticoagulants，NOACs）包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，而依度沙班在国内并未获得批准。

阿加曲班是一种合成的直接凝血酶抑制剂，不依赖凝血酶，通过可逆地直接与凝血酶活性位点结合而发挥抗凝作用，对急、慢性血栓均可以发挥抗凝作用[10]，同时由于阿加曲班的分子质量小，可以进入血栓内部灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，更有效地发挥抗凝作用。

药代动力学特点包括：⑴ 成人的血药浓度在静脉滴注30 min后迅速达到高峰，无蓄积性；⑵ 在开始静脉滴注24 h内，22.8%以原形、1.7%以代谢物由尿排泄，12.4%以原形、13.1%以代谢物由粪便排泄。

适应证包括：⑴ 缺血性脑梗死急性期（发病48 h内），改善患者的神经症状（运动麻痹）、
日常活动障碍；⑵ 慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛和冷感等；⑶ 冠状动脉血栓症患者、HIT患者或高危人群的经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术；⑷ 预防或治疗HIT患者的血栓形成。

对于肾功能不全者，阿加曲班无明显用药禁忌证，但是需要监测APTT，根据APTT调整药物剂量。

磺达肝癸钠是一种Ⅹa因子抑制剂，通过非共价键可逆地与抗凝血酶的活化部位特异性结合，减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。

磺达肝癸钠与抗凝血酶（antithrombin，AT）的亲和力高于UFH或LMWH，明显增加AT灭活凝血因子Ⅹa的能力[11]。

阿加曲班具有起效快、作用持久、靶点高度选择性、无明显肝脏毒性、老年患者无需监测APTT和调整用药剂量等特点。

另外，磺达肝癸钠是人工合成的小分子物质，不会与其他血浆蛋白或细胞成分结合，不会与血小板或血小板因子Ⅳa发生相互作用，因此磺达肝癸几乎不会诱发HIT[12]。

药代动力学特点包括：⑴ 皮下注射磺达肝癸钠，其绝对生物利用度接近100%；⑵ 在年轻和老年的健康受试者中，其清除半衰期分别约为17 h和21 h；⑶ 64%～77%在肾脏以原形药物排泄。

适应证包括：⑴ 预防下肢重大骨科手术（例如髋关节骨折、重大膝关节手术或髋关节置换术）后静脉血栓形成；⑵ 治疗无指征并且进行紧急（＜120 min）PCI治疗的不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死；⑶ 治疗应用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死；⑷ 预防髋关节修复或置换、膝关节置换、腹部手术后DVT；⑸ 与华法林钠联合应用于急性DVT和PE治疗。

大量的临床实验研究[13]显示：磺达肝癸钠与依诺肝素在治疗PCI非ST 段抬高的急性冠脉综合征时，出血风险明显降低。

对于肾功能损害和严重肝功能损害的患者，应该慎用磺达肝癸钠，但是在应用时不需要调整药物剂量。

新型口服抗凝药是指不像华法林等传统抗凝药作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中在凝血瀑布中最重要的2个靶点分别为Ⅹa和Ⅱa。

根据作用
的靶点不同，NOACs主要分为2类：一类是Ⅹa因子抑制剂，主要包括利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班；另一类是Ⅱa因子即凝血酶抑制剂，主要是达比加群。

在2016年发布的第10版《VTE抗栓治疗指南》中，第1次将NOACs作为治疗VTE的首选药物，新型口服抗凝药对不合并肿瘤的VTE患者的长期抗凝效果优于VKA，VKA优于LMWH。

《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[14]指出，直接Ⅹa因子抑制剂可以应用于骨科术后VTE的预防。

利伐沙班是世界范围内第1个口服的直接Ⅹa因子抑制剂，第1个批准应用于治疗和减少血栓复发的新型口服抗凝药物[15]，第1个应用于PE的口服抗凝药物。

有研究显示，利伐沙班可以通过直接抑制Ⅹa因子和凝血酶原酶复合体[16]，从而高效、安全地抑制血栓形成。

适应证包括：⑴ 应用于择期髋关节或膝关节置换手术
的成年患者，可以预防VTE；⑵ 应用于治疗成人DVT，降低在急性DVT后DVT
复发和PE发生的风险；⑶ 应用于具有一种或多种危险因素（例如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤
成年患者，可以降低卒中和全身性栓塞的风险；⑷ PE患者。

药代动力学特点为：在口服2～3 h后达到最大的血药浓度，半衰期为5～9 h[17-19]，而对于老年人（年龄≥75岁），利伐沙班的半衰期明显延长为11～13 h[18]。

利伐沙班10 mg 的生物利用度可以达到100%，利伐沙班15 mg和20 mg的生物利用度受食物影响，在与食物同时服用时其利用度达到100%，在未与食物同时服用时则降至
66%[18]。

利伐沙班主要通过肝脏和肾脏2条途径代谢清除，1/3以活性药物原型经肾脏清除，1/3经肝脏代谢后经粪便排泄，1/3经肝脏代谢后再经肾脏清除[20]。

基于多个临床药物研究[15-16]的结果，利伐沙班可以应用于VTE的2级预防和治疗，但是使用方法不同。

目前推荐在VTE预防时利伐沙班的剂量为10 mg，QD；在治疗时先口服15 mg，BID；在治疗21 d后改为20 mg，QD，疗程推荐6～12个月[21]。

在行骨科关节手术时，为预防VTE，推荐在术后6～12 h首次服药，
膝关节手术后的疗程为12 d，而骨关节手术后的疗程为35 d[22]。

与肝素、华法林等传统的抗凝药物比较，利伐沙班可以延长凝血时间，减少凝血酶生成，与食物、一些常用药物的相互作用小。

利伐沙班具有服用简便、起效快等特点，可以应用于DVT的急性期治疗和长期治疗[23]。

根据利伐沙班针对房颤患者的Ⅲ期临床研究（ROCKET AF研究）[24]，对于肌酐清除率＜15 ml/min或有中、重度肝功能损伤的患者，不推荐应用利伐沙班；对于轻度肝功能损伤的患者，根据具体情况调整口服药物剂量，因此肝功能异常患者应该慎重选择利伐沙班治疗。

阿哌沙班是一种强效、高选择性、可逆性Ⅹa因子抑制剂。

阿哌沙班分别经过欧盟和FDA批准，主要应用于预防成人髋关节或膝关节置换术后VTE，同时被FDA
批准应用于下肢VTE和PE，但是国内没有全面应用于临床。

目前，已经通过FDA 认证的阿哌沙班的适应证主要包括：⑴ 预防成人择期髋关节或膝关节置换术后VTE；⑵ 预防非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞的风险；⑶ 治疗下肢VTE和PE。

药代动力学特点包括：⑴ 在10 mg剂量范围内，绝对生物利用度约
为50%，可以在3～4 h迅速达到血药高峰；⑵ 半衰期为8～14 h；⑶ 46.7%～56.0%经粪便排出，24.5%～28.8%经尿排出，2.4%经胆汁排出。

阿哌沙班主要以原型在血液中存在[25]；根据Child Pugh评分，轻、中度肝损伤患者需要谨慎应用[26]，严重肝损伤患者不推荐应用，某些肝病患者（例如出现临床相关出血风险和凝血功能障碍的患者）禁用[27]。

对于DVT患者应用阿哌沙班的禁忌证，尚无
明确说明。

阿哌沙班在早期预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险时，根据不
同情况服药时间不同，一般在手术后12～24 h为阿哌沙班首次服药时间。

对于接受髋关节置换术的患者和接受膝关节置换术的患者，推荐治疗时间分别为32～38 d和10～14 d。

与利伐沙班一样，如果出现漏服药物，应该立即服用该药物，随
后继续每日服药2次。

阿哌沙班在应用过程中具有不需要反复监测的优点，但是
在临床应用过程中，由于目前尚无针对阿哌沙班有效的拮抗剂和解毒剂，一旦出现
不可控出血或药物中毒十分危险。

达比加群是口服达比加群酯后在体内转化而成，为直接凝血酶抑制剂。

口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，首先通过抑制游离或结合的凝血酶，进而阻止纤维蛋白原分解为纤维蛋白，从而阻断凝血级联反应的最后步骤，最后防止血栓形成[28]。

达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，达到可逆的抗凝作用[29]。

2010年10月19日美国FDA正式批准达比加群应用于房颤患者的血栓预防，目前主要应用于CHADS 2评分≥1的非瓣膜疾病的房颤患者。

AT-10指出，达比加群比VKA更容易出现心功能不全；在抗凝治疗时尽量避免达比加群与抗血小板药物同时服用，降低可能出现的出血风险[30]。

根据达比加群用于机械心脏瓣膜置换患者抗凝研究（RE-ALIGN研究）[31]提示，达比加群酯禁止应用于行机械瓣换瓣术的患者。

在应用达比加群治疗急性VTE的研究[32]中提示，达比加群与华法林抗凝治疗的有效性相似，但是出血的发生率低于华法林。

药代动力学特点包括：⑴ 生物利用度约为3%～7%，绝对生物利用度为6.5%；
⑵ 血药浓度迅速增加，在服药后1 h达到血药浓度的最高峰，在与高脂食物一起进食时3 h达到高峰；⑶ 半衰期为12～17 h；⑷ 药物几乎均经肾脏排泄。

对于轻、中度肾功能损伤患者，无需调整药物剂量；对于中度肾功能损伤患者（肌酐清除率为30～50 ml/min），在服用药物时随时监测肾功能并且进行评估，每年至少1次；对于重度肾功能损伤患者（肌酐清除率＞50 ml/min），禁止应用[33]。

目前，对于达比加群有效的拮抗剂，尚无报道。

有研究[34]报道，达比加群可以经透析清除，但是在临床中未全面应用并且缺乏临床经验。

综上所述，与传统的抗凝药物（例如肝素、维生素K拮抗剂华法林）的抗凝治疗比较，NOACs的共同优点包括：⑴ 药物剂量固定，口服更加方便；⑵ 无需常规检测凝血；⑶ 与药物、食物的相互作用少；⑷ 患者服药依从性好；⑸ 颅内出血并发症减少等。

但是对中、重度肝肾功能损伤患者，某些新型抗凝血药物需要根据肝
肾功情况调整药物剂量，没有明确的拮抗剂和方便的监测方法，同时由于新型抗凝药物比传统抗凝药物的价格昂贵，限制了NOACs的全面应用。

因此，传统抗凝治疗方案在DVT的临床治疗中仍然发挥重要作用，新型抗凝药物在某些情况下不能完全取代传统抗凝药物。

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