调脂新药 Evolocumab 的临床研究

调脂新药 Evolocumab 的临床研究
血脂异常是一种高发的慢性心脑血管相关性疾病，是冠心病、心肌梗死、脑梗死等疾病的高危因素，血脂管理对于控制心脑血管疾病至关重要。

尽管目前降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的药物，特别是他汀类，在心血管事件预防中起到了重要作用，但仍有相当比例的患者未能达到相关指南推荐的LDL-C 目标值。

DYSIS-China 研究显示，中国近九成的血脂异常患者采用他汀类药物单药治疗，但近四成的患者血脂不达标。

可见血脂异常仍存在未满足的治疗需求，迫切需要全新作用机制的药物用于控制血脂水平，从而降低患者心血管疾病的风险。

Evolocumab 是由美国安进公司开发的一种抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的全人源单克隆抗体，目前正在进行多项 3 期临床研究。

1 作用机制
PCSK9 可靶向结合低密度脂蛋白受体（LDLR）并促进其降解，从而减弱肝脏清除血液中 LDL-C 的功能。

Evolocumab能够靶向结合PCSK9，抑制其与肝脏表面的 LDLR 结合，从而促使肝脏表面的 LDLR 能够充分发挥清除 LDL-C 的作用。

2 临床研究
临床研究结果显示，evolocumab 可有效降低高脂血症患者的 LDL-C，幅度可达 40% ～ 80%，同时还降低载脂蛋白 B（ApoB）和脂蛋白（a）
[Lp（a）] 等脂蛋白水平，并具有良好的安全性。

本文就其调节血脂的最新国外临床研究情况综述如下：
2.1 DESCARTES 试验
Dirk 等人将901 例新诊断的高胆固醇血症患者随机分配到evolocumab 药物组或安慰剂组。

在随机分配之前，首先根据基础降脂治疗将患者分为 4 组：饮食控制、阿托伐他汀 10 mg＋饮食控制、阿托伐他汀 80 mg、阿托伐他汀 80 mg ＋依折麦布10 mg。

经过 12 周降脂治疗后，LDL-C 75 mg/dL 的患者再进行随机分组。

研究结果显示，经 52 周治疗后，饮食控制的药物组降低了（55.74.2）%，阿托伐他汀＋饮食控制的药物组降低了（61.62.6）%，阿托伐他汀的药物组降低了（56.85.3）%，阿托伐他汀＋依折麦布的药物组降低了（48.55.2）%。

Evolocumab 除了显著降低 LDL-C 外，同时也显著降低了非高密度脂蛋白胆固醇、ApoB、Lp（a）和甘油三酯。

本品治疗常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。

2.2 MENDEL-2 研究
KorenM 等以安慰剂和依折麦布为对照，评价每两周和每月一次皮下注射 evolocumab 有效性、安全性和耐受性。

该研究纳入 614 例未接受他汀降脂治疗的高胆固醇血症患者，随机分配成以下 6 组：①口服安慰剂和皮下注射安慰剂，2 周 1 次；②口服安慰剂和皮下注射安慰剂，1 月 1 次；③依折麦布和皮下注射安慰剂，2 周 1 次；④依折麦布和皮下注射安慰剂，1 月 1 次；⑤
口服安慰剂和 evolocumab 140 mg，2 周 1 次；⑥口服安慰剂和evolocumab 420 mg，1 月 1 次。

结果表明，evolocumab组的 LDL-C 下降水平相比安慰剂组和依折麦布组分别降低了55% ～ 57% 和38% ～ 40%（P ＜ 0.01）；2 周 1 次组和 1 月 1 次组的 LDL-C 水平分别为（5922）mg/dL 和（6320）mg/dL，两组间疗效差异无统计学意义。

安全性数据显示，各组均无死亡或心血管事件报道，治疗相关不良反应发生率分别为 evolocumab 组 44%，安慰剂组 44%，依折麦布组46%。

因不良事件导致的停药率，evolocumab 组为 2.3%，安慰剂组3.9%，依折麦布组 3.2%。

2.3 RUTHERFORD-2
该研究结果表明，329 例接受固定剂量他汀类药物和其它降脂治疗的杂合子家族性高胆固醇血症患者经 evolocumab治疗后，其平均LDL-C 水平与安慰剂相比降低了 59% ～ 66%。

Evolocumab 治疗第10 周和第 12 周时 LDL-C 水平自基线的平均降幅分别为 60% 和66%。

研究观察到本品最常见的不良反应有：鼻咽炎（药物组vs. 安慰剂组为 9.6%vs. 4.6%），背痛（药物组vs. 安慰剂组为 3.6% vs.
0.9%），恶心（药物组vs. 安慰剂组为3.6%vs. 0.9%），流感（药物组vs. 安慰剂组为 3.2%vs. 0%）。

2.4 LAPLACE-2 研究
该研究共纳入 1 896 例原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者，为期 12 周，试验结果达到主要终点：evolocumab 与他汀类药
物联用可有效降脂并提高降脂达标率。

Evolocumab 联合阿托伐他汀组中，其 LDL-C 降幅显著高于依折麦布联合阿托伐他汀组，分别为63% ～ 75% 和 19% ～ 32%。

Evolocumab 与阿托伐他汀联用的LDL-C 水平达标率为 86% ～ 94%，其与瑞舒伐他汀联用的 LDL-C 水平达标率为 93% ～ 95%。

Evolocumab组与依折麦布组及安慰剂组的安全性和耐受性差异均无统计学意义。

Evolocumab 组常见的不良反应为背痛、关节痛、头痛、肌肉痉挛及下肢疼痛（发生率均＜ 2%）。

2.5 GAUSS-2 研究
GAUSS-2 是一项随机、双盲、安慰剂和依折麦布为对照的多中心Ⅲ期临床研究，在 307 例不能耐受他汀类药物的高胆固醇血症患者中开展，用于评估 evolocumab 的安全性、耐受性和有效性。

研究达到了主要终点，evolocumab 组降 LDL-C 幅度为 53% ～ 56%，而依折麦布组为 37% ～ 39%。

2.6 OSLER 研究
OSLER 研究是一项为期 52 周的大型Ⅲ期临床研究。

研究纳入了曾参加本项目Ⅱ期临床研究的 1 104 例患者。

结果显示，在之前研究中未使用 evolocumab 的患者中，OSLER 研究中给予该药，LDL-C 起始降幅达 51.8%。

在之前研究中曾接受该药治疗的患者，在本研究中继续给予每 4 周 1 次 420 mgevolocumab ＋标准治疗，LDL-C 维持在降低后的水平。

对于之前研究中曾接受该药治疗，而在本研究中被分配到标准治疗组的患者，12 周后 LDL-C 恢复到基线水平。

最后统计得出evolocumab ＋标准治疗组的 LDL-C 达标率为 83%，而标准。