免疫抑制剂和细胞毒药物PPT课件

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MTX副作用的防治
如果一个医生估计病人不能正常复诊，应谨慎应用
补充叶酸防治MTX副作用
– 预防：MTX剂量是5.0- 12.5mg/W ，单剂量亚叶 酸2.5mg/周。15一30mg/W，亚叶酸 5mg/w， 给MTX同时或 24小时后服用
– 治疗，一般用同等剂量亚叶酸解救
1)轻度反应:将MTX减量2.5mg/周并加用亚叶酸，副 作用解除后仍以原方案治疗
b)鼠源单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM
c)人源单抗 Anti-IL2R
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类:CTLA4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体
IL6,
体
IL17,
IL23,IL10
2)中度反应:停止MTX，反应缓解后，降低 MTX剂量 5mg/周重新开始
3)重度反应:需住院，停止MTX，并用亚叶酸解毒
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（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）
硫唑嘌呤（Aza）
• 肝脏、红细胞内代谢为有活性的6-MP，在细胞分裂的s期
阻断次黄嘌呤核苷酸的合成
• T1/2：3-4h,可透过胎盘,经肾脏排泄 • 抑制淋巴母细胞，抑制细胞免疫和体液免疫反应，对T细胞 抑制明显。减少单核细胞和中性粒细胞，降低IL-6水平 • 上世纪60-80年代被称为器官移植的Aza时代，曾作为与糖 皮质激素合用的一线药物 • 1960s 治疗风湿病
• 为细胞周期非特异性药物，破坏DNA结构和功能 • 最早发现的抗肿瘤药物
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环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）
• 芳香氮芥 • 体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，
进一步分解为磷酰胺氮芥与DNA发生烷化 • 免疫抑制作用强而持久，B细胞比T细胞更为敏
感；还可明显降低NK细胞的活性 • 但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞
这就是我们常讲的“two TX”，掌握好了这two TX，就掌握
了风湿免疫科缓解病情.药物的主流。
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（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）
甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）
• 历史背景 • 1940s：治疗肿瘤 • 1950s：治疗类风湿关节炎 • 最有效的DMARDs，金标准到锚定药
淋巴细 胞抑制 剂
烷化剂 （环磷酰胺、氮芥） 代谢拮抗剂 抗生素类（丝裂霉素等）
嘌呤类似物（6－mp、硫唑嘌呤 ） 嘧啶类似物（5－FU.阿糖胞苷）
叶酸拮抗物质（甲氨蝶呤）
生物碱类（长春新碱等） 皮质类固醇
生物免疫抑制剂（ATG、ALG)
微生物酵解类 （环孢素A、 他克莫司）
Bredinin 雷公藤
第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素
第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗 原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆
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发展史
细胞毒作用明 显，对多个系 统有明显的抑 制作用
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新药物作用 谱窄，细胞 毒作用减少
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AZA的临床应用
• 系统性红斑狼疮
– 轻中度SLE – 狼疮性肾炎的维持期治疗
• 其他
– 类风湿关节炎：有效抑制病情进展；稍逊于MTX; 起效慢； 激素可减量；联合用药不良反应多
– 皮肌炎/多肌炎 – 系统性血管炎：不能耐受CTX或其他烷化剂时 – 白塞病：对后房眼炎、视网膜血管炎、溃疡有效 – 干燥综合征：疗效不肯定
2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿 瘤药物合用，从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高 疗效
3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性 的重叠和降低毒性程度。
4、从药物的抗癌谱考虑
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指导思想
没无作用的药
没看不见的作用
没无副作用的药
没看不见的副作用
用药后
职责:观察作用与副作用
从中认识病与药
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用药三步曲
①生物碱类：紫杉醇、长春瑞宾、多西他塞、羟基喜树碱。 ②代谢类：吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。 ③抗生素类：表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、
米托蒽醌。 ④烷化剂类：异环磷酰胺、达卡巴嗪。 ⑤铂剂类：顺铂、奥沙利铂。
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免疫抑制剂immunosuppressant
• 具有免疫抑制作用的药物，用于防治器官 移植排斥反应和自身免疫性疾病。
• 胃肠道反应：最常见
– 对策：减少剂量、补充叶酸、肠道外给药
• 肝脏毒性：
– 关注高危因素：酗酒、肝病史、肾功能不全、累及量>1500mg， 肥胖伴糖尿病者；
– 对策：每4-8周查肝肾功 – 保肝 + 1/4量叶酸 – 停药：ALT >120,肝活检示中至重度纤维化或肝硬化
• 骨髓抑制:单系或全血抑制
– 对策：去除危险因素，补充与MTX等量叶酸
• 肺损伤：急性间质性肺炎 （？） • 其他：乏力、关节痛、肌痛、厌食和脱发
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MTX的不良反应
• MTX与感染：长期与皮质激素合用
– 细菌、带状疱疹、CMV，奴卡菌、隐球菌和 PCP
– 呼吸道、泌尿道和皮肤
• MTX与肿瘤
– 不增加肿瘤发生率 – 霍奇金淋巴瘤 – EBV感染的RA病人使用MTX应谨慎
3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、 SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精 瓜素）等；
4）生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴 细胞球蛋白（ALG）等。
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药理学分类---非生物性
1.抑制细胞分裂/核酸代谢
a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide
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用法
• AZA：50mg/片 • 常用治疗剂量：1.25-2.5mg/(kg.d) • 最佳治疗效果：2.0-2.5mg/(kg.d) • 最大量：150mg/d • 维持量：50mg/d
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注意事项
• 每2周查血象 X 2月，每一月查血象
• WBC<3.0X109/L,停药 • WBC：3.0-4.0X109/L,监测并减量
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细胞毒药物和免疫抑制剂的关系
细胞毒 药物
免疫抑 制剂
大部分药物并没有定向选择性，一般 越是增生代谢活跃.，越易于受到影响 15
量效曲线
浓度依赖性
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时间依赖性
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免疫抑制治疗发展的四个阶段（四代）
第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分 化的细胞
第二阶段 主要着重对T细胞的抑制:多克隆抗体（抗淋巴 细胞球蛋白）和单克隆抗体
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抗代谢药类
• 为细胞周期特异性药物，主要作用于S期 • 抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、
B细胞及NK细胞的效应，同时抑制细胞免疫和 体液免疫，T细胞较B细胞对该类药物更为敏 感，但不同亚群T细胞敏感性亦有差别 • 不抑制巨噬细胞的吞噬功能
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（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）
,
IL4
,TNF .
,TGF
,
IFN-,
IFN-受 12
周期特异性药物：作用于细胞增殖整个或大部分周期时相。如氟尿嘧啶等抗代谢药物
周期时相特异药物：药物选择性作用于某一个时相，如阿糖胞苷、羟基脲抑制S期，长
春新碱对M相的抑制作用。量效曲线有封顶. 作用
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Kim分 类法
Kim分类法
细胞增 殖抑制 剂
指征:诊断明确 指标:何时达何标？
未达,WHY ？
结论:有效或无效,HOW?
积累经验,病、药相互认识
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认识病与药四步骤
观察、观察再观察
思考、思考再思考
阅读、阅读再阅读
对照、对照再对照
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免疫抑制常用药物
分类 作用靶点 选择性 药代 副作用
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烷化剂 环磷酰胺、氮芥、白消安等
• 具有活泼的亲电性烷化基团，进而与细胞中的生 物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基 团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发 生共价结合（烷化），使其丧失活性或使DNA分子 发生断裂
20世纪80年代
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免疫应答过程
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抗恶性肿瘤药的作用部位示意图
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抗肿瘤药物的应用原则
1、从细胞增殖动力学考虑 ：采用细胞周期非特 异性药物和细胞周期特异性药物序贯治疗，通 过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更 多G0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进 入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭
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CTX的用法
• 早晨还是睡前？
• 充分的水化，美斯纳(琉基乙烷硫酸钠)中的琉基可 与丙烯醛结合形成无毒的化合物，也可与4-OH一 环磷酞胺和4-OH一异环磷酞胺结合，降低膀胧炎 的发生率。一般与环磷酞胺同时输注，用量为其
1/5，并分别在静脉滴注后3,6,9小时重复
• 口服：50mg-100mg，qd或者qod
• 静脉：
– 1.0g/月X6Ms，1.0g/8周X12Ms， 1.0g/3月 X18Ms
– 0.4g/周，0.6g/2周 .
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抗代谢药类
干扰DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴细胞 ①阻止嘧啶核苷酸形成的抗代谢药，如来氟米特等 ②阻止嘌呤核苷酸形成的抗代谢药，如硫唑嘌呤等 ③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等 ④抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷 ⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲
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评价问题，解决问题
需要更加精准化的治疗 • 目前的状态 • 未来的趋势 • 潜在的风险
提高自己的判断分析能力
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从医是个人的修炼 积极的心态使你充满正的能量
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细胞毒药物cytotoxic drugs
• 可有效杀伤细胞并抑制其增殖的药物，多 具有生殖系统、泌尿系统、肝肾系统的毒 性和致畸作用
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抗炎作用
• 降低PGE2, COX-2, LT-B4 • 减少氧自由基生成 • 抑制中性粒细胞黏附、聚集和趋化 • 下调胶原基因的表达 • 间接抑制蛋白酶，降低蛋白酶/TIMP-1 • 抑制促炎症介质表达和功能：IL-1,6,TNFα • 增加抗炎症因子的生成：IL-1Ra
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MTX的不良反应
• 主要作用于免疫反应的感应期，抑制淋巴 细胞增殖，也有一些作用于免疫反应的效 应期。能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞 和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能
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根据合成方法分类
1）微生物酵解产物：环孢菌素（CsA）类、他克莫 司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；
2）完全合成化合物：主要有烷化剂、抗代谢药和激 素类。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、来氟 米特（LEF)等；
APS
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CTX的不良反应
对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓 细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
• 恶心呕吐，与剂量有关，多在用药后6-18小时 • 严重感染：PCP,带状疱疹、真菌、感染性关节炎
和败血症 • 脱发、色素沉着、皮疹、出血性膀胱炎 • 生殖抑制 • 肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤 • 肺间质纤维化：？CTX
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CTX代谢途径
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CTX的临床应用
• 系统性红斑狼疮
– 狼疮性肾炎：IV型 – 其他危及生命情况：脑病、严重血管炎、心脏损害、血栓
性血小板减少、AA、肌炎、间质性肺炎、肺动脉
• 血管炎
– ANCA相关性血管炎 – TA, PNA, 坏死性血管炎，白塞病 – 血管炎合并的重要脏器受累
• 肺间质病变和肺动脉高压 • 其他：难治性RA，炎性肌病、成人still’s病、
甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）
• 叶酸类似物 • 阻断DNA,RNA的合成
– 抑制二氢叶酸还原酶活性 – 使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭
• 抑制蛋白质的合成
– 叶酸是氨基酸转化的辅助因子
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免疫抑制剂
甲氨 蝶呤
环磷 酰胺
其他非免疫抑制改善病情药、新药
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2. 免疫亲和素（Immunophilin ）结合类 a) 钙调素（Calcineurin） 抑制剂: CsA, FK506 b)雷帕霉素靶（TOR）抑制剂:雷帕霉素及类似药物
3.天然物质 a)皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
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药理学分类--生物性制剂
1.抗体类
a)多克隆抗体：ALG、ATG
免疫抑制剂 和细胞毒药物
高冠民 郑州大学一附院风湿科
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何时考虑病人得了风湿病
•骨内科 肌肉关节疼痛 •炎症性疾病 炎症反应 •系统性表现 单系统疾病无法解释 •自身免疫病 自身抗体产生
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风湿性疾病治疗药物
非甾体抗炎药
控制炎症糖皮质激素来自免疫抑制剂抑制免疫.
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治病的三个层次
1.艺术层次 2.哲学层次 3.循证层次