乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的意义与进展

乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的意义与进展
魏倪吴云海
辽宁省沈阳市传染病医院沈阳110006
摘要慢性ＨＢＶ感染是我国发生肝硬化的主要原因，最终可因多种并发症、肝衰竭、肝细胞癌而危及生命。

活动性肝硬化患者多表现为血清ＨＢＶＤＮＡ阳性和ＡＬＴ增高。

多项研究表明病毒的活跃复制与肝病的进展密切相关。

因此，国内外相关治疗指南均提出对于代偿及失代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗以阻断或延缓病情进展，提高生存率。

其药物选择主要为核苷（酸）类似物，目前我国上市的有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦及替比夫定，须长期甚至终身服药。

治疗中宜严密监测管理，若出现病毒变异耐药，应及时加或换用另一种无交叉耐药的药物。

干扰素α可用于代偿期肝硬化，但应从小剂量开始并密切观察不良反应及疗效，如未取得理想应答应及时换用核苷（酸）类似物。

关键词乙型肝炎；肝硬化；抗病毒治疗中图分类号：Ｒ５１２．６２文献标识码：Ａ文章编号：１００７－８１３４（２００９）０４－０２４３－０４
Significance and advances of antiviral therapy for HBV-related cirrhosis
Wei Ni,Wu Yunhai
Shenyang Infectious Diseases Hospital,Liaoning Prouince,Shenyang 110006,China
Abstract Chronic HBV infection is the main cause of liver cirrhosis in China,and may result in many kinds of complications,liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma,which will eventually threaten patients ′lives.Detectable serum HBV DNA and elevated ALT level are typical manifestations in patients with active cirrhosis.Many studies indicate that HBV replication is closely related to the progression
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（２００８－０８－１２收稿２００９－０７－１７修回）（责任编委貌盼勇本文编辑陈文）
肝硬化是各种慢性肝病的最终结局，而ＨＢＶ感染是亚太地区发生肝硬化的主要原因。

我国人群的ＨＢｓＡｇ阳性率为９．１％，属高流行区［１］。

由于ＨＢＶ复制以及肝脏的持续炎症，每年有２．６％￣３．０％的慢性乙型肝炎（乙肝，ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ＣＨＢ）发展为肝硬化［２－３］。

对于乙肝肝硬化的发生及进展，ＨＢＶ的活跃复制是高危因素。

因此，抗病毒治疗是关键。

1乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义
1.1流行现状及预后进展性乙肝肝硬化以持续性炎症为特征，多表现为血清ＨＢＶＤＮＡ阳性和ＡＬＴ等指标增高。

肝硬化的失代偿年发生率为３．０％，５年累计为１６．０％［３］；代偿期及失代偿期的５年病死率分别为１４．０％￣２０．０％和７０．０％￣８６．０％［１］。

失代偿期患者可因多种并发症而危及生命，或最终出现肝衰竭（ｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ，ＬＦ）。

国内资料表明，９７．０％的慢性重型肝炎由ＣＨＢ及相关肝硬化引起［４－５］。

在ＬＦ发病机制的研究中，ＨＢＶ的直接作用与宿主的超强反应同样受到重视［６］。

肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）同样是乙肝肝硬化的结局，其高危因素包括年龄、性别、酒精以及ＨＢＶ载量等［３］。

1.2ＨＢＶＤＮＡ载量是影响乙肝肝硬化进展的关键因素近年的多项研究证明，ＨＢＶ复制加速了乙肝肝硬化的进展。

国内关于３９８例肝硬化患者的资料显示：８８．８％为ＨＢＶ感染，７２．５％为血清ＨＢＶＤＮＡ阳性，３１．８％为ＨＢｅＡｇ阳性，且ＨＢＶＤＮＡ阳性者表现为Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ评分增高和ＰＴＡ下降［７］。

Ｆａｔｔｏｖｉｃｈ等［８］报道一组代偿期肝硬化患者，基线时血清ＨＢＶＤＮＡ阳性者５年发生失代偿的相对危险性比ＨＢＶＤＮＡ阴性者高４．０５倍（时序检验Ｐ＝０．０４）；基线时血清ＨＢＶＤＮＡ阳性者５年发生死亡的相对危险性比ＨＢＶＤＮＡ阴性者高５．９倍（时序检验Ｐ＝０．０１）。

Ｍａｈｍｏｏｄ等［９］对９１例乙肝肝硬化患者随访７年，其中２３例发展为ＨＣＣ。

变量和多变量分析显示，血清ＨＢＶＤＮＡ水平是发展为ＨＣＣ的具有显著相关性的因素（变量分析Ｐ＝０．０２９，多变量分析Ｐ＜０．０３３）。

1.3抗病毒治疗能阻断或延缓乙肝肝硬化的病情进展对肝硬化的治疗曾以针对各种并发症为主［１０］，但近年来针对病因的抗病毒治疗使该领域取得了长足的进步，特别是亚太地区多中心的大样本随机、双盲、对照研究有力地证明，拉米夫定（ＬＡＭ）可延缓ＨＢＶ相关严重肝纤维化或肝硬化的疾病进展和ＨＣＣ的发生［１１］。

美国一项关于终末期肝病的资料显示：经ＬＡＭ治疗，伴随ＨＢＶＤＮＡ载量下降，肝功能可明显改善［１２］。

韩国关于失代偿期肝硬化的研究表明，可通过ＬＡＭ治疗降低Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ评分及改善症状来推迟肝移植的需要［１３］。

我国对１６８例失代偿期肝硬化患者的研究证明：ＬＡＭ治疗组的２年生存率为８４．６％，对照组仅为４１．４％（χ２＝２９．３７７，Ｐ＝０．０００）［１４］。

晚近上市的其他核苷（酸）类似物［ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅ，ＮＡ］也提示了相似的疗效［１５－１６］。

干扰素α（ＩＦＮ－α）抗ＨＢＶ作用明确，一项对代偿期肝硬化患者的１５年观察表明，治疗组及对照组的ＨＣＣ发生率为１７％和３０．８％（时序检验，Ｐ＝０．０１）［１７］。

1.4国内外指南关于乙肝肝硬化抗病毒治疗的共识目前对于乙肝肝硬化的抗病毒治疗已得到国内外专家共识和多个指南支持［１，１８－２０］。

中华医学会２００５年指南［１］提出：代偿期肝硬化无论ＡＬＴ是否升高，ＨＢＶＤＮＡ载量≥１０５ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ（ＨＢｅＡｇ阳性）或≥１０４ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ（ＨＢｅＡｇ阴性）均应抗病毒治疗；失代偿期肝硬化只要ＨＢＶＤＮＡ阳性即可经患者知情同意后启动治疗。

美国消化学会２００６年修订的治疗规范趋于积极，ＨＢＶＤＮＡ起点倾向偏低［１８］。

同样，美国肝病研究协会２００７年修订的临床指南［１９］建议：ＨＢｅＡｇ阳性／阴性的代偿期肝硬化治疗指症均为ＨＢＶＤＮＡ载量＞２×１０３ＩＵ／ｍｌ（约１．１２×１０４ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ），若不足上述标准，ＡＬＴ升高也可考虑治疗；失代偿期只要ＨＢＶＤＮＡ阳性，即与移植中心联系并同时进行抗病毒治疗。

亚太地区肝病学会２００８年共识强调，对失代偿或有失代偿倾向的患者宜尽早开始治疗［２０］。

2乙肝肝硬化抗病毒治疗的进展
2.1抗病毒治疗的管理肝硬化患者实施抗病毒治
of liver disease.Therefore,as mentioned in related guidelines for the treatment of hepatitis B both at home and abroad,antiviral therapy should be given for patients with compensated and decompensated cirrhosis to block and delay the progression of the disease,so that the survival rate will be increased.The commonly used antiviral agents in China are nucleos(t)ide analogues:LAM,ADV,ETV and LdT,which should be used for a long time or the lifelong period.Close monitoring should be strengthened in antiviral therapy.If there are viral mutations which may engender drug resistance,another agent without cross resistance should be added on or switched to.Interferonαcan be used for patients with compensated cirrhosis,but it should be initiated with small dose and meanwhile its adverse effect and therapeutic effect should be observed closely.If ideal viral response is not achieved,it is imperative to switch to nucleos(t)ide analogues.
Key words hepatitis B;liver cirrhosis;antiviral therapy
疗须承担相应的风险。

虽然代偿期患者可慎重应用ＩＦＮ－α，但其具有明显骨髓抑制作用并可能导致肝功能失代偿。

因此我国指南建议从小剂量开始，根据耐受情况逐渐增加到预定的剂量［１］。

肝硬化患者须长期甚至终生口服ＮＡ，并不可避免地会出现耐药、复发等问题，因此不规范用药、不按时监测、随意停药等都会导致严重后果——
—疾病进展及生存率下降［１１，２１］。

风险性治疗应有严格的管理，ＩＦＮ－α虽不良反应大但疗程固定并可随时停药，ＮＡ的无限疗程常使医患困惑且难于接受。

我国指南建议代偿期及失代偿期患者均应长期用药，无固定疗程，不可随意停药［１］。

美国肝病研究协会指南的不同点为代偿期ＨＢｅＡｇ阳性患者疗程至ＨＢｅＡｇ血清转换后至少６个月，ＨＢｅＡｇ阴性者至ＨＢｓＡｇ清除，失代偿期患者须终生治疗［１９］。

抗病毒监测项目包括生化指标、病毒指标以及血常规、磷酸肌酸激酶、肌酐等。

应强调肝硬化患者的随访间隔不得超过３个月。

2.2抗病毒治疗的药物选择现有抗病毒药物的作用机制均为抑制病毒，故疗效有限，选择药物应遵照循证医学原则［２２］，尽量获取当前最佳的临床证据，结合医生的专业知识和经验，并在充分尊重患者意愿的基础上达成共识。

ＮＡ是肝硬化抗病毒治疗的主要选择，目前国内有ＬＡＭ、恩替卡韦（ＥＴＶ）、阿德福韦（ＡＤＶ）、替比夫定（ＬｄＴ）四种，其作用机制相似，对于重症肝病患者使用安全，在２００６年我国ＬＦ诊疗指南［４］中得到肯定。

ＩＦＮ－α有抑制病毒和免疫激活双重作用，故存在诱发免疫过度的风险，各指南均提出失代偿期肝病患者禁用［１，１８－２０］。

但代偿期肝硬化ＨＢＶＤＮＡ水平较低，免疫反应较强，可能会收到较好效果。

研究显示，同样用ＩＦＮ－α治疗１年，肝硬化患者的ＨＢｅＡｇ清除率要高于非肝硬化患者，分别为５０．０％与２９．０％（Ｐ＝０．０３）［２３］。

聚乙二醇干扰素α（Ｐｅｇ－ＩＦＮα）用于ＣＨＢ的持续性病毒学应答率优于普通ＩＦＮ－α，其中肝硬化患者占１０．０％￣３０．０％，未发现与肝脏失代偿相关［２４］。

一项关于Ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａ的药代动力学研究证明，该药在丙型肝炎与代偿期肝硬化之间差异无统计学意义［２５］。

因此代偿期肝硬化可尝试应用ＩＦＮ－α，但应密切监测，必要时换用ＮＡ。

2.3ＮＡ治疗过程中的耐药及挽救性治疗四种ＮＡ对初治患者的ＨＢＶ抑制率以ＥＴＶ、ＬｄＴ较强，ＬＡＭ次之，ＡＤＶ较弱；其耐药率由高向低依次为ＬＡＭ、ＬｄＴ、ＡＤＶ、ＥＴＶ［２６］。

对于长期甚至终生治疗的肝硬化患者，ＨＢＶ耐药变异不可避免，因此成为长期治疗的棘手难题。

研究证明发生ＬＡＭ耐药后会明显增加肝炎活动及肝功能失代偿的风险［２７－２８］。

目前认为耐药不仅与抑制病毒的速度和强度有关，基因屏障和药物动力学屏障也是产生耐药的重要因素［２９－３０］。

基于耐药发生的动态规律：基因耐药、病毒学突破、临床反弹的顺序［３１］，监测血清ＨＢＶＤＮＡ含量至关重要，必要时也应进行ＨＢＶ基因序列分析，以更早发现基因型耐药，避免临床反弹。

为了正确挽救治疗，应熟知各ＮＡ间的交叉耐药性。

根据ＮＡ的分子结构分三类：①Ｌ－构型核苷（ＬＡＭ、ＬｄＴ）；②Ｄ－构型核苷（ＥＴＶ）；③无环核苷酸（ＡＤＶ）。

前二者的耐药模式均以ＹＭＤＤ变异为主，即Ｍ２０４Ｖ、Ｍ２０４Ｉ（ＥＴＶ变异需在ＹＭＤＤ变异基础上）；后者的变异位点为Ａ１８１Ｖ、Ｎ２３６Ｔ，与前二类无交叉耐药。

基于我国上市药物，建议处理耐药的原则如下：①ＬＡＭ、ＬｄＴ耐药，加用ＡＤＶ；或改用ＥＴＶ（倍量、易发生耐药）。

②ＡＤＶ耐药，加用ＬＡＭ或ＬｄＴ；加用或改用ＥＴＶ。

③ＥＴＶ耐药，加用或改用ＡＤＶ［３２］。

近年多个文献推荐ＬＡＭ耐药后与ＡＤＶ长期联合治疗，可明显降低耐药率［３３－３４］。

但随着联合治疗及序贯治疗增多，且受耐药毒株复制及传播影响，多重耐药将会成为重要的问题［３５］。

可喜的是，去年欧洲、美国相继批准替诺福韦酯（ＴＤＦ）治疗ＣＨＢ，其疗效优于ＡＤＶ，且９６周未发现变异［３６］。

ＴＤＦ与ＡＤＦ同属无环核苷酸类，将为今后ＮＡ耐药提供新的选择。

3结论
活动性乙肝肝硬化是进展性疾病，失代偿期可发生多种并发症或最终出现ＬＦ和ＨＣＣ。

ＨＢＶ复制是影响疾病进展的关键因素，故提倡积极的抗病毒治疗。

在药物选择上宜推荐ＮＡ并长期或终身用药，出现ＨＢＶ耐药应予及时地挽救性治疗。

代偿期肝硬化也可试用ＩＦＮ－α，但应密切监测疗效及不良反应。

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（２００９－０２－２７收稿２００９－０３－３１修回）
（责任编委辛绍杰本文编辑陈文）。