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NGAL检测在临床中的应用
NGAL检测在临床中的应用
Contents
1. AKI简单介绍 2. NGAL生物学特性介绍 3. N❖急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是指肾
小球滤过功能在数小时至数周内迅速降低而引起的以水、 电解质和酸碱平衡失调以及含氮废物蓄积为主要特征的一 组临床综合症。
❖新兴的AKI标志物有 NGAL、KIM-1、IL-18 等
2h 几十到几百倍
2h：40% 12h：100%
6h
KIM-1：肾损伤分子1。IL-18：白介素18。
NGAL在预测AKI方面早于其他检查指标
Antecedents Intermediate Stage AKI Outcomes
Complications
★ICU患者的常见并发症 ★死亡的独立危险因子 ❖ 发病率和死亡率报道差异很大 ★发生率：所有住院患者7%，ICU36% ～67% ★死亡率：29%～80% ❖ 诊断标准不统一
1.2AKI标准
❖2004年，急性透析质量调查（Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)）工作组通过专家的广 泛讨论与共识后制定了RIFLE体系。RIFLE分别 代表了不断增加的严重性程度分级危险（Risk）、 损伤（Injury）、衰竭（Failure）、以及两个预 后分级丢失（Loss）、终末期（End stage kidney disease）。
患者死亡率与AKI严重程度呈正比关系
AKI-早发现早治疗
❖ 如果迅速采取适当的支持性措施，AKI通常是可 逆的。目前，根据肾脏损伤的原因和严重程度不 同，大约10%的AKI患者将不能恢复完整的肾 功能，可能终生需要透析或肾脏移植。
❖ 所以，提早发现并治疗AKI至关重要!
AKI的血清传统标志物
❖ 血清肌酐、尿素氮
Normal
↑ Risk
Damage
↓ GFR
Kidney failure
Death
Biomarkers of Structural Injury NGAL, IL-18, L-FABP, KIM-1
Biomarkers of Functional Injury Serum Cystatin C, Serum Creatinine
Clinical Continuum of AKI
Antecedents Intermediate Stage AKI Outcomes
Complications
Normal
↑ Risk
Damage
↓ GFR
Kidney failure
Death
GFR↓ sCRE sURE sCYSC↑ sCYSC上升时间早于sCRE
76 67 53
S-BMG 血压 血脂 心肌
2.8 2.9 2.9 1.6 2.5
↑
↑
↑
N
N
↑
↑
↑
N
↑
N
N↑
N
↑
1.8 2.5 1.2
N
N
N
N
N
N
N
N
N
CYSC和BMG在评估早期肾脏损伤方面优于CRE
寻找早期AKI标志物是今后研究方向
❖ 因此，目前基于血肌酐和尿量的AKI的定义并不 能反映出急性肾损伤的所有临床特征。寻找新的 敏感、特异、能反映病变严重程度的生物学标志 物对AKI早期诊断、指导治疗及判定预后具有重 要意义。
2.2NGAL的发现与分子组成
❖1993年， Kjeldsen等在研究中性粒细胞中 92KD的MMP时发现了一种25KD的新蛋白。
❖ 1994-1997年，NGAL的全基因序列被发现。 ❖ NGAL分子组成形式分为三种形式，单体，二聚
体，异二聚体。
单体
二聚体 totle NGAL
异二聚体
2.3NGAL的生物学特性
诊断早期AKI的最常用标志。不管是否存在少尿与否，短 期内血清肌酐浓度水平升高即可检测到AKI的发生，特别 是严重少尿时。
❖缺点 ： ★不能确定是否肾小管坏死 ★变化晚于肾小球滤过率的丢失，即不敏感，一 般GFR丢失50％以上时才发生变化； ★肾外因素的影响较大如年龄、性别、体重、脱 水、营养状态、饮食；
近几年AKI的常用标志物
❖血清胱抑素C（Cystatin C） 一种内源性肾功能标志物，早于肌酐。它即可以 有助于诊断肾功能异常，也有助于明确AKI进展。 反映重症患者合并AKI时，较肌酐值早24－48h。
❖ 缺点： ★诊断AKI并不特异，因为它只是受损肾小球滤过 率的早期标志物，而且不是肾小管损害。
为什么NGAL能够作为AKI的标志物
❖ 发生缺血性和毒性肾损伤过程中，肾小管上皮细胞的
NGAL将显著增加，在开始的两个小时内，尿液和血 液中NGAL水平将显著增加，因此NGAL是早期急性 肾损伤的敏感标志物。
图为肾脏损伤后尿NGAL浓度随时间的变化曲线
什么是NGAL
2.1NGAL定义
❖中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL) ，又 称人脂质运载蛋白2或噬铁蛋白 ，是人脂质运载 蛋白家族中的一个新成员。NGAL具有运输疏水 性的小分子，调节明胶酶B（gelatinase-B， MMP）活性等功能，并可能参与免疫炎症反应以 及肿瘤的发生发展，特别是肿瘤的侵润转移等过 程。
❖ NGAL主要表达：中性粒细胞 少量表达：呼系系统、消化系统、泌尿生 殖系统和免疫系统。 不表达：脑细胞、周围神经细胞、心脏。
❖ Uchino利用RIFLE对20126住院时间超24小时的患 者进行了3年随访，分析该体系的预测能力 达到R期者为10％，住院死亡的OR值2.5 达到I期者为5％，住院死亡的OR值5.4 达到F期者为3.5％，住院死亡的OR值10.1 随着RIF分析的增高，患者死亡率几乎呈直线上升 R组较无AKI者死亡率增加了2倍
Biomarkers of Functional Injury Serum Cystatin C, Serum Creatinine
以下标本都是年龄超过60的住院病人标本
CYS-C
1.17
CRE(酶法) 79
1.09 1.43 0.76 1.12 90 102 47 89
0.95 0.89 0.4 3
NGAL检测在临床中的应用
Contents
1. AKI简单介绍 2. NGAL生物学特性介绍 3. N❖急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是指肾
小球滤过功能在数小时至数周内迅速降低而引起的以水、 电解质和酸碱平衡失调以及含氮废物蓄积为主要特征的一 组临床综合症。
❖新兴的AKI标志物有 NGAL、KIM-1、IL-18 等
2h 几十到几百倍
2h：40% 12h：100%
6h
KIM-1：肾损伤分子1。IL-18：白介素18。
NGAL在预测AKI方面早于其他检查指标
Antecedents Intermediate Stage AKI Outcomes
Complications
★ICU患者的常见并发症 ★死亡的独立危险因子 ❖ 发病率和死亡率报道差异很大 ★发生率：所有住院患者7%，ICU36% ～67% ★死亡率：29%～80% ❖ 诊断标准不统一
1.2AKI标准
❖2004年，急性透析质量调查（Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)）工作组通过专家的广 泛讨论与共识后制定了RIFLE体系。RIFLE分别 代表了不断增加的严重性程度分级危险（Risk）、 损伤（Injury）、衰竭（Failure）、以及两个预 后分级丢失（Loss）、终末期（End stage kidney disease）。
患者死亡率与AKI严重程度呈正比关系
AKI-早发现早治疗
❖ 如果迅速采取适当的支持性措施，AKI通常是可 逆的。目前，根据肾脏损伤的原因和严重程度不 同，大约10%的AKI患者将不能恢复完整的肾 功能，可能终生需要透析或肾脏移植。
❖ 所以，提早发现并治疗AKI至关重要!
AKI的血清传统标志物
❖ 血清肌酐、尿素氮
Normal
↑ Risk
Damage
↓ GFR
Kidney failure
Death
Biomarkers of Structural Injury NGAL, IL-18, L-FABP, KIM-1
Biomarkers of Functional Injury Serum Cystatin C, Serum Creatinine
Clinical Continuum of AKI
Antecedents Intermediate Stage AKI Outcomes
Complications
Normal
↑ Risk
Damage
↓ GFR
Kidney failure
Death
GFR↓ sCRE sURE sCYSC↑ sCYSC上升时间早于sCRE
76 67 53
S-BMG 血压 血脂 心肌
2.8 2.9 2.9 1.6 2.5
↑
↑
↑
N
N
↑
↑
↑
N
↑
N
N↑
N
↑
1.8 2.5 1.2
N
N
N
N
N
N
N
N
N
CYSC和BMG在评估早期肾脏损伤方面优于CRE
寻找早期AKI标志物是今后研究方向
❖ 因此，目前基于血肌酐和尿量的AKI的定义并不 能反映出急性肾损伤的所有临床特征。寻找新的 敏感、特异、能反映病变严重程度的生物学标志 物对AKI早期诊断、指导治疗及判定预后具有重 要意义。
2.2NGAL的发现与分子组成
❖1993年， Kjeldsen等在研究中性粒细胞中 92KD的MMP时发现了一种25KD的新蛋白。
❖ 1994-1997年，NGAL的全基因序列被发现。 ❖ NGAL分子组成形式分为三种形式，单体，二聚
体，异二聚体。
单体
二聚体 totle NGAL
异二聚体
2.3NGAL的生物学特性
诊断早期AKI的最常用标志。不管是否存在少尿与否，短 期内血清肌酐浓度水平升高即可检测到AKI的发生，特别 是严重少尿时。
❖缺点 ： ★不能确定是否肾小管坏死 ★变化晚于肾小球滤过率的丢失，即不敏感，一 般GFR丢失50％以上时才发生变化； ★肾外因素的影响较大如年龄、性别、体重、脱 水、营养状态、饮食；
近几年AKI的常用标志物
❖血清胱抑素C（Cystatin C） 一种内源性肾功能标志物，早于肌酐。它即可以 有助于诊断肾功能异常，也有助于明确AKI进展。 反映重症患者合并AKI时，较肌酐值早24－48h。
❖ 缺点： ★诊断AKI并不特异，因为它只是受损肾小球滤过 率的早期标志物，而且不是肾小管损害。
为什么NGAL能够作为AKI的标志物
❖ 发生缺血性和毒性肾损伤过程中，肾小管上皮细胞的
NGAL将显著增加，在开始的两个小时内，尿液和血 液中NGAL水平将显著增加，因此NGAL是早期急性 肾损伤的敏感标志物。
图为肾脏损伤后尿NGAL浓度随时间的变化曲线
什么是NGAL
2.1NGAL定义
❖中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL) ，又 称人脂质运载蛋白2或噬铁蛋白 ，是人脂质运载 蛋白家族中的一个新成员。NGAL具有运输疏水 性的小分子，调节明胶酶B（gelatinase-B， MMP）活性等功能，并可能参与免疫炎症反应以 及肿瘤的发生发展，特别是肿瘤的侵润转移等过 程。
❖ NGAL主要表达：中性粒细胞 少量表达：呼系系统、消化系统、泌尿生 殖系统和免疫系统。 不表达：脑细胞、周围神经细胞、心脏。
❖ Uchino利用RIFLE对20126住院时间超24小时的患 者进行了3年随访，分析该体系的预测能力 达到R期者为10％，住院死亡的OR值2.5 达到I期者为5％，住院死亡的OR值5.4 达到F期者为3.5％，住院死亡的OR值10.1 随着RIF分析的增高，患者死亡率几乎呈直线上升 R组较无AKI者死亡率增加了2倍
Biomarkers of Functional Injury Serum Cystatin C, Serum Creatinine
以下标本都是年龄超过60的住院病人标本
CYS-C
1.17
CRE(酶法) 79
1.09 1.43 0.76 1.12 90 102 47 89
0.95 0.89 0.4 3