第10章 生化遗传学.ppt
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HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
HbH病
α+/ α0
标准型α地贫 αA/ α0
α+/ α+
静止型α地贫 αA/ α+
正常
αA/ αA
缺失基因 --/--
α-/-αα/-α-/ααα/ααα/αα
α链的合成 0% 25% 50%
75% 100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
正常红细胞形状
红细胞镰刀状改变
镰形细胞贫血症的基因诊断
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α 87 组，β 92组）和作用（α 58组，β 63组），保证二价 铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧 能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
β 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子 之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子 之间，约850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin） 指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相 应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生 的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子 的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导 致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床 意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白 （HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
1．α 珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ 2-ψ ζ l-ψ α l-α 2-α l-θ -3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α 基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。 α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程 中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。
β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和
2个内含子（I）。
α 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子 之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码 子之间，含140bp。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的
四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
血红蛋白分子结构
每个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅基
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
HbH病
α+/ α0
标准型α地贫 αA/ α0
α+/ α+
静止型α地贫 αA/ α+
正常
αA/ αA
缺失基因 --/--
α-/-αα/-α-/ααα/ααα/αα
α链的合成 0% 25% 50%
75% 100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
正常红细胞形状
红细胞镰刀状改变
镰形细胞贫血症的基因诊断
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α 87 组，β 92组）和作用（α 58组，β 63组），保证二价 铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧 能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
β 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子 之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子 之间，约850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin） 指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相 应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生 的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子 的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导 致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床 意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白 （HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
1．α 珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ 2-ψ ζ l-ψ α l-α 2-α l-θ -3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α 基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。 α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程 中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。
β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和
2个内含子（I）。
α 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子 之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码 子之间，含140bp。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的
四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
血红蛋白分子结构
每个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅基