大学课程医学免疫学MHC课件
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主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子 医学免疫学课件
小鼠非经典I类基因 和Ⅱ类基因：炎症应答和免疫调节
非经典的MHCⅠ类基因包括Q、T、M,其功能不清楚
非经典的MHCⅡ类基因: O,M,低分子量蛋白（LMP);抗原加工相关转运体
（TAP） LMP
MHC结构及其多基因性
人经典I类基因 和Ⅱ类基因： 经典HLAⅠ基因：HLA-A, HLA-B, HLA-C 经典HLAⅡ基因: DR, DQ,DP三个亚区，每个亚区包含多个基因 人非经典I类基因 和Ⅱ类基因： 非经典HLAⅠ基因： HLA-E, F, G, H, K 和L位点和MIC基因等 非经典HLAⅡ基因: DO, DN,DM, LMP, TAP基因
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
多态性 (polymorphism)指一个基因 座位上存在多个等位基因(allele)。对某 一个基因座位，一个个体最多只能有两 个等位基因，分别出现在来自父母方的 同源染色体上。因而MHC多态性是一个 群体概念，指群体中不同个体在等位基 因拥有状态上存在差别。
MHC Ⅲ类基因
HLAⅢ 主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF），热休克蛋白70（HSP70) 和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)
炎症相关基因
在HLA Ⅲ类基因区靠I类基因一侧，新近检出多个免疫 功能基因座位，多数涉及炎症反应，分属以下4个家族： 1. 肿瘤坏死因子基因家族 2. 转录调节基因或类转录因子基因家族 3. MHC I类相关基因(MIC)家族 : 启动NK细胞的杀伤 4. 补体成分基因 5，热休克蛋白基因家族 如HSP70基因
MHC(HLA)分型检测技术
一， 血清型分型
二，分子分型：
1，限制性片段长度多态性检测法（PCR-RFLP） 2，正/反向序列特异的寡核苷酸探针杂交法（PCR-SSO） 3，序列特异性引物扩增法（PCR-SSP） 4， PCR扩增产物直接测序法（PCR-SBT)
非经典的MHCⅠ类基因包括Q、T、M,其功能不清楚
非经典的MHCⅡ类基因: O,M,低分子量蛋白（LMP);抗原加工相关转运体
（TAP） LMP
MHC结构及其多基因性
人经典I类基因 和Ⅱ类基因： 经典HLAⅠ基因：HLA-A, HLA-B, HLA-C 经典HLAⅡ基因: DR, DQ,DP三个亚区，每个亚区包含多个基因 人非经典I类基因 和Ⅱ类基因： 非经典HLAⅠ基因： HLA-E, F, G, H, K 和L位点和MIC基因等 非经典HLAⅡ基因: DO, DN,DM, LMP, TAP基因
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
多态性 (polymorphism)指一个基因 座位上存在多个等位基因(allele)。对某 一个基因座位，一个个体最多只能有两 个等位基因，分别出现在来自父母方的 同源染色体上。因而MHC多态性是一个 群体概念，指群体中不同个体在等位基 因拥有状态上存在差别。
MHC Ⅲ类基因
HLAⅢ 主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF），热休克蛋白70（HSP70) 和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)
炎症相关基因
在HLA Ⅲ类基因区靠I类基因一侧，新近检出多个免疫 功能基因座位，多数涉及炎症反应，分属以下4个家族： 1. 肿瘤坏死因子基因家族 2. 转录调节基因或类转录因子基因家族 3. MHC I类相关基因(MIC)家族 : 启动NK细胞的杀伤 4. 补体成分基因 5，热休克蛋白基因家族 如HSP70基因
MHC(HLA)分型检测技术
一， 血清型分型
二，分子分型：
1，限制性片段长度多态性检测法（PCR-RFLP） 2，正/反向序列特异的寡核苷酸探针杂交法（PCR-SSO） 3，序列特异性引物扩增法（PCR-SSP） 4， PCR扩增产物直接测序法（PCR-SBT)
第五节MHCppt课件
3.连锁不平衡(linkage disequilibrium)
HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率（frequency）是指群体中携带某一复等位基因者的比率。
对人群中不同亚型HLA-B 链的氨基酸序列进行比较，发现它们的差异主要集中在N端的180个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成MHC分子抗原结合肽凹槽的部位。
HLA多态性的特点
HLA基因的遗传规律 1.单倍型遗传方式 2.多态性现象： 复等位基因、 共显性表达 3.连锁不平衡tiple alleles of HLA-I
loci
Multiple alleles
4. 共显性表达（codominance）
一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。
复 合 体
卵细胞 精细胞
体细胞
6 号对 染色体
基因座 1上的复等位基因
基因座 1
基因座 2
基因座 3
复 等 位 基 因 结 构 示 意 图
单倍型 基因型 表型
HLA基因的遗传规律
1. 单倍型
HLA 复合体是一群紧密连锁的基因群。单一染色体上的一群HLA 基因称为单倍型。
family
multiple alleles of HLA-II
B2A2B1A1 B A
DP DM
B2A2 B1 A1
DQ
DR
B1 B2 B3 B4 B5 A
DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601
A2
A10
B40
HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率（frequency）是指群体中携带某一复等位基因者的比率。
对人群中不同亚型HLA-B 链的氨基酸序列进行比较，发现它们的差异主要集中在N端的180个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成MHC分子抗原结合肽凹槽的部位。
HLA多态性的特点
HLA基因的遗传规律 1.单倍型遗传方式 2.多态性现象： 复等位基因、 共显性表达 3.连锁不平衡tiple alleles of HLA-I
loci
Multiple alleles
4. 共显性表达（codominance）
一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。
复 合 体
卵细胞 精细胞
体细胞
6 号对 染色体
基因座 1上的复等位基因
基因座 1
基因座 2
基因座 3
复 等 位 基 因 结 构 示 意 图
单倍型 基因型 表型
HLA基因的遗传规律
1. 单倍型
HLA 复合体是一群紧密连锁的基因群。单一染色体上的一群HLA 基因称为单倍型。
family
multiple alleles of HLA-II
B2A2B1A1 B A
DP DM
B2A2 B1 A1
DQ
DR
B1 B2 B3 B4 B5 A
DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601
A2
A10
B40
医学免疫学课件PPT 08 主要组织相容性复合体及其编码分子MHC
2.连锁不平衡 (linkage disequilibrium)
MHC复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率（frequency） 是指群体中携带某一复等位基因者的比率。
如果不同基因座上的两个复等位基因同时出现于个体中的计算频率和实际 分布不一致，则认为两者之间存在连锁不平衡（linkage disequilibrium）。
体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。原因：
A （6#）
B （6#）
A1
A2
A2
A10
B8
B35
B40
B16
复等位基因(multiple alleles)
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由 于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。MHC复合体的每 一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人 群中的基因型可达108之多。
人白细胞抗原 (human leukocyte antigens,HLA): 人的MHC 抗原(MHC antigens of man)首先是在白细胞表面检
测到 ( first detected on leukocytes)。
H-2 抗原(H-2 antigens):小鼠的MHC抗原(MHC antigens of mouse)。
同基因移植物 自体移植物 同种异体移植物 异种移植物
T 细胞对APC 细胞表面MHC 分子及其结合 的抗原肽的双识别实现区分“自我”和“非 我”
APC
第一节 MHC 结构及其多基因特性
经典MHCI类和II类基因 H-2复合体：位于小鼠17号染色体，1500kb； HLA复合体： 位于人类6号染色体短臂（6q21.31）； • 全长3600kb, 含有224个基因座； • MHC 分为三个基因区。
医学免疫学MHCppt演示课件
(3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上
(4) 胞浆区: 信号转导
(5) β 2微球蛋白：维持I类分子空间构型的
稳定性
22 .
β2m链
α链
CD8+CTL
23 .
28
2、经典HLAⅡ类基因：由DP、DQ、DR三个亚区组 成。每个亚区又包括A、B两种功能基因座位，分别编 码Ⅱ类分子的α 链、β 链。
11
.
不同动物中的MHC名称
种
小鼠
MHC名称
H2(histocompatibility system2)
大鼠
人类
RT1(AgB)
HLA(human leukocyte antigens)
兔
豚鼠
RLA(rabbit leukocyte antigens)
GPLA(guinea pig leukocyte antigens)
6
.
二、基本概念
组织相容性 异体组织或器官移植时供者与受者的组 织相互匹配的程度 组织相容性抗原 代表个体特异性，引起移植排斥反应 的同种异型抗原，也称移植抗原
7
.
主要组织相容性抗原 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起 强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原 系统（MHS） 主要组织相容性复合体：编码主要组织相容 性抗原系统的紧密联锁的基因群称为主要组 织相容性复合体（MHC）。小鼠的MHC称为H2复合体。 人的MHC称为HLA复合体，其编码的分子表达 在人的白细胞表面，称为人类白细胞抗原（ HLA）。即人的主要组织相容性抗原。
即人的主要组织相容性复合体，是存 在于人的第六号染色体短臂上，编码主要 组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群 ，具有提呈抗原、免疫调节和参与移植排 斥等功能。
(4) 胞浆区: 信号转导
(5) β 2微球蛋白：维持I类分子空间构型的
稳定性
22 .
β2m链
α链
CD8+CTL
23 .
28
2、经典HLAⅡ类基因：由DP、DQ、DR三个亚区组 成。每个亚区又包括A、B两种功能基因座位，分别编 码Ⅱ类分子的α 链、β 链。
11
.
不同动物中的MHC名称
种
小鼠
MHC名称
H2(histocompatibility system2)
大鼠
人类
RT1(AgB)
HLA(human leukocyte antigens)
兔
豚鼠
RLA(rabbit leukocyte antigens)
GPLA(guinea pig leukocyte antigens)
6
.
二、基本概念
组织相容性 异体组织或器官移植时供者与受者的组 织相互匹配的程度 组织相容性抗原 代表个体特异性，引起移植排斥反应 的同种异型抗原，也称移植抗原
7
.
主要组织相容性抗原 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起 强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原 系统（MHS） 主要组织相容性复合体：编码主要组织相容 性抗原系统的紧密联锁的基因群称为主要组 织相容性复合体（MHC）。小鼠的MHC称为H2复合体。 人的MHC称为HLA复合体，其编码的分子表达 在人的白细胞表面，称为人类白细胞抗原（ HLA）。即人的主要组织相容性抗原。
即人的主要组织相容性复合体，是存 在于人的第六号染色体短臂上，编码主要 组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群 ，具有提呈抗原、免疫调节和参与移植排 斥等功能。
医学免疫学 第八章 MHC讲义PPT课件
近年来新发现两种蛋白参与 MHCⅠ类分子对细胞内 抗原的提呈，即巨大多功能蛋白酶体（或称低相对 分子量多肽LMP)和抗原肽转运物(TAP)。
这两种蛋白的编码基因均位于 MHCⅡ类基因区。 LMP存在于胞浆中，由许多低分子蛋白聚合而成，具有 蛋白水解酶的性质，能参与各种蛋白质的降解。LMP分 子团中有多个催化位点，可使同一基质蛋白同步产生 多种适合MHCⅠ类分子结合的肽段。 TAP是存在于内质网上的异源性二聚体，其功能是将胞 浆中LMP加工过的抗原片段转运至内质网，并在内质网 腔中组装免疫原性多肽—MHCⅠ类分子复合体。 LMP及TAP均具多态性，在不同个体中LMP蛋白结合催化 水解蛋白的部位不同，产生的肽段及抗原决定簇亦不 同。因此，不同个体的MHCⅠ类分子对同一抗原提呈的 抗原片段可不同，从而使不同机体对同一抗原的免疫 应答可表现出个体差异，或产生免疫应答，或产生免 疫耐受，或有自身免疫倾向，或表现出MHC相关疾病。
补体 细胞因子
BC
AⅢ类位点Ⅰ类位点源自图2人类MHC（HLA）基因结构示意图
第三节 HLA分子结构与功能
一.HLAⅠ类分子的分布、结构和功能 HLAⅠ类分子是由经典HLAⅠ类基因（HLA-A、B、
C）编码的分子产物，也称Ⅰ类抗原，广泛分布 于体内各种有核细胞膜表面，以及血小板和网织 红细胞，成熟红细胞一般不表达Ⅰ类分子。 不同的组织细胞表达Ⅰ类分子的情况不同，其中 淋巴细胞表面表达的Ⅰ类抗原密度最大，其次是 肾、肝脏及心脏，神经组织和成熟的滋养细胞很 少表达Ⅰ类分子。Ⅰ类分子除以膜结合形式存在 以外，也以可溶形式出现在血清、初乳和尿液等 体液内。
3.Ⅲ类基因： 位于 HLA 基因复合体的中
部，主要包括免疫相关基因。 编码补体 C4、 C2、 B 因子、肿瘤坏死因子 （ TNF 、 TNF ） 、 热 休 克 蛋 白 (heat shock protein70 、 HSP70) 以及免疫非相 关基因——类固醇21羟化酶基因等。
这两种蛋白的编码基因均位于 MHCⅡ类基因区。 LMP存在于胞浆中，由许多低分子蛋白聚合而成，具有 蛋白水解酶的性质，能参与各种蛋白质的降解。LMP分 子团中有多个催化位点，可使同一基质蛋白同步产生 多种适合MHCⅠ类分子结合的肽段。 TAP是存在于内质网上的异源性二聚体，其功能是将胞 浆中LMP加工过的抗原片段转运至内质网，并在内质网 腔中组装免疫原性多肽—MHCⅠ类分子复合体。 LMP及TAP均具多态性，在不同个体中LMP蛋白结合催化 水解蛋白的部位不同，产生的肽段及抗原决定簇亦不 同。因此，不同个体的MHCⅠ类分子对同一抗原提呈的 抗原片段可不同，从而使不同机体对同一抗原的免疫 应答可表现出个体差异，或产生免疫应答，或产生免 疫耐受，或有自身免疫倾向，或表现出MHC相关疾病。
补体 细胞因子
BC
AⅢ类位点Ⅰ类位点源自图2人类MHC（HLA）基因结构示意图
第三节 HLA分子结构与功能
一.HLAⅠ类分子的分布、结构和功能 HLAⅠ类分子是由经典HLAⅠ类基因（HLA-A、B、
C）编码的分子产物，也称Ⅰ类抗原，广泛分布 于体内各种有核细胞膜表面，以及血小板和网织 红细胞，成熟红细胞一般不表达Ⅰ类分子。 不同的组织细胞表达Ⅰ类分子的情况不同，其中 淋巴细胞表面表达的Ⅰ类抗原密度最大，其次是 肾、肝脏及心脏，神经组织和成熟的滋养细胞很 少表达Ⅰ类分子。Ⅰ类分子除以膜结合形式存在 以外，也以可溶形式出现在血清、初乳和尿液等 体液内。
3.Ⅲ类基因： 位于 HLA 基因复合体的中
部，主要包括免疫相关基因。 编码补体 C4、 C2、 B 因子、肿瘤坏死因子 （ TNF 、 TNF ） 、 热 休 克 蛋 白 (heat shock protein70 、 HSP70) 以及免疫非相 关基因——类固醇21羟化酶基因等。
医学免疫学教学课件-06mhc 共70页
Polygeny
CLASS I: 3 types HLA-A, HLA-B, HLA-C (sometimes called class Ia genes) CLASS II: 3 types HLA-DP HLA-DQ HLA-DR.
3 extra DR genes in some individuals can allow 3 extra HLA-DR molecules
多态性机制2：复等位基因
In the human population, over 12368 MHC alleles have been identified (2015.4)
（/imgt/hla/stats.html ）
No of polymorphisms
376 0
Class I
共显性(codominance)：一对等位基因同为显性。
共显性等位基因遗传：HLA复合体中每一对等位基 因均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋 白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。
意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLA 表型的多样性。
Expression of MHC alleles is co-dominant 共显性遗传
HLA复合体的基因组成及定位
1．HLA-I类基因
* 经典I类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原
*非经典I类基因: HLA-E、-G、-F 2．HLA-II类基因
*经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原
*非经典II类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运
MHC多态性（polymorphism) 的形成机制
医学免疫学课件-MHC分子
12
第六对 染色体
Class III Class II Class I
Class II
DP DQ DR
Class III
Class I
C4B C4A B1 C2 HSP TNF
BCE AG F
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
B2 A2 B1 A1
AB
TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
DR
B* A
13
14
MHC 基因具有多态性（Polymorphism）的
特点。MHC多态性能防止快速进化的病原微生物针
对宿主的攻击，保护生物群体的生存。
MHC 基因的遗传规律：共显性、连锁不平衡、
单体型遗传方式
BCE AGF
15
相关概念
多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体 同一基因座位存在多个等位基因（Allele)。 MHC的多态性是一个群体的概念，指群体中 不同个体在等位基因上的差别。
Transfer lymphocytes
from primed mouse
Lyc
Primary rejection of strain skin
e.g. 10 days
6 months
Naïve mouse
Secondary rejection of strain skin
e.g. 3 days
Primary rejection of strain skin
截至2006年7月统计: • HLA复合体等位基因总数已达到2641个
• 最多的座位是HLA-B（805个）和HLA-DRB1（527个） MHC多态性是高等脊椎动物基因组中多态性程度最高的基 因系统。多态性使得不同个体表达不同的HLA I和II类分子。
医学免疫学课件 -6MHC01 PPT
2 a1 a3 b2m
MHC- II a1 b1 a2 b2
肽结合单位
Ig样单位 跨膜单位
TCR Co-receptor --- CD4 和 CD8
T 细胞
ab TCR
ab TCR
CD 8
CD 4
a2 a1 a3 b2m
抗原肽
抗原肽
HLA- I
HLA- II
抗原递呈细胞
3.HLA-DM基因：产物加工处理外源 性抗原，使抗原肽与MHCⅡ类分子结 合。
4. HLA-DO基因：编码DO分子α、β 链，是DM功能的负向调节蛋白。
（三）.非经典Ⅰ类基因
1.HLA-E基因：其分子表达于NK细胞， 受体-配体结合传递抑制性信号，即生 理条件下，NK细胞处于抑制状态。在病 毒逃逸免疫监视和母胎耐受形成中起重 要作用。
3.包容性（相对特异性）：MHC分子 对抗原肽的识别并非具有严格特异性，识 别一群带有特定共同基序的肽段，由此构 成两者相互作用的包容性；
第四节 ＭＨＣ 的生物学功能
MHC-II
TCR
Th1 (CD4)
TC (CD8)
TCR
MHC-I
1.作为抗原递呈分子参 与适应性免疫应答;
2.参与固有免疫应答(炎 症).
第六章 主要组织相容性复合体及 其编码分子
外源性抗原
内源性抗原
掌握MHC的概念； 掌握HLA复合体I、II类基因位点， 掌握HLA抗原的组织分布， 掌握HLA-I、II类分子的结构； 熟悉MHC分子的功能； 了 解 HLA 的 医 学 意 义 （ HLA 与 疾 病 的 相 关性、 HLA与排斥反应、HLA与法医）。
第五节 HLA 与临床医学
一. HLA与器官移植 二. HLA的表达异常与临床疾病 三. HLA和疾病关联 四. HLA与亲子鉴定和法医
MHC- II a1 b1 a2 b2
肽结合单位
Ig样单位 跨膜单位
TCR Co-receptor --- CD4 和 CD8
T 细胞
ab TCR
ab TCR
CD 8
CD 4
a2 a1 a3 b2m
抗原肽
抗原肽
HLA- I
HLA- II
抗原递呈细胞
3.HLA-DM基因：产物加工处理外源 性抗原，使抗原肽与MHCⅡ类分子结 合。
4. HLA-DO基因：编码DO分子α、β 链，是DM功能的负向调节蛋白。
（三）.非经典Ⅰ类基因
1.HLA-E基因：其分子表达于NK细胞， 受体-配体结合传递抑制性信号，即生 理条件下，NK细胞处于抑制状态。在病 毒逃逸免疫监视和母胎耐受形成中起重 要作用。
3.包容性（相对特异性）：MHC分子 对抗原肽的识别并非具有严格特异性，识 别一群带有特定共同基序的肽段，由此构 成两者相互作用的包容性；
第四节 ＭＨＣ 的生物学功能
MHC-II
TCR
Th1 (CD4)
TC (CD8)
TCR
MHC-I
1.作为抗原递呈分子参 与适应性免疫应答;
2.参与固有免疫应答(炎 症).
第六章 主要组织相容性复合体及 其编码分子
外源性抗原
内源性抗原
掌握MHC的概念； 掌握HLA复合体I、II类基因位点， 掌握HLA抗原的组织分布， 掌握HLA-I、II类分子的结构； 熟悉MHC分子的功能； 了 解 HLA 的 医 学 意 义 （ HLA 与 疾 病 的 相 关性、 HLA与排斥反应、HLA与法医）。
第五节 HLA 与临床医学
一. HLA与器官移植 二. HLA的表达异常与临床疾病 三. HLA和疾病关联 四. HLA与亲子鉴定和法医
免疫学 MHC PPT课件
-HⅠL类A分分子子
21..分组区成及：功α能链（α1-3） 肽β结2-合m（区β2微球蛋白） （α1和α2构成抗原结合槽）
免疫球蛋白样区 （α3与Tc细胞CD8分子结合）
β2-m维持Ⅰ类分子天然构型 及辅助其表达；
跨膜区锚定HLA分子
胞浆区信息传递
3.特点：
4.主分要布功于能所：有*有引核起细移胞植表排面斥；反应。 识别和提呈*内提源呈性内抗源原性与抗C原D。8结合； 对CD8+细胞的识别起限制作用
编码主要组织相容性抗原的一组紧密
次连锁要的组基织因相群，容不性仅抗与原移：植排斥反应
有关，而且主要参与免疫应答的诱导 与调节。
2.MHC结构
3.MHC特性
结构复杂, 多样性由多基因性和多态性构成。
基因多态性是指正常人群中在某一基因位点 上存在着2个或2个以上不同等位基因的现象。 多基因性指复合体由多个紧密相邻的基因座 位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。
19
19
20
20
第7讲 主要组织相容性复 第一节 合M体HC及结其构编其码特分性子
1
1
参与机体排斥反应的抗原系统很多，其 中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称 为主要组织相容性抗原（MHC分子）。
20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间 皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体 上的多个基因决定。
2
2
1.概念
组织相容性： 组织相容性抗原： ⑵主⑴M主要H要C组分组织子织:相相主容容要性组性复织抗合相原体容：（性M抗H原C）:
与CD4结合，对CD4+细胞的识别起限制 作用。
T细胞与APC间的相互识别
第三节 HLA与临床医学
1.HLA与同种器官移植
21..分组区成及：功α能链（α1-3） 肽β结2-合m（区β2微球蛋白） （α1和α2构成抗原结合槽）
免疫球蛋白样区 （α3与Tc细胞CD8分子结合）
β2-m维持Ⅰ类分子天然构型 及辅助其表达；
跨膜区锚定HLA分子
胞浆区信息传递
3.特点：
4.主分要布功于能所：有*有引核起细移胞植表排面斥；反应。 识别和提呈*内提源呈性内抗源原性与抗C原D。8结合； 对CD8+细胞的识别起限制作用
编码主要组织相容性抗原的一组紧密
次连锁要的组基织因相群，容不性仅抗与原移：植排斥反应
有关，而且主要参与免疫应答的诱导 与调节。
2.MHC结构
3.MHC特性
结构复杂, 多样性由多基因性和多态性构成。
基因多态性是指正常人群中在某一基因位点 上存在着2个或2个以上不同等位基因的现象。 多基因性指复合体由多个紧密相邻的基因座 位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。
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第7讲 主要组织相容性复 第一节 合M体HC及结其构编其码特分性子
1
1
参与机体排斥反应的抗原系统很多，其 中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称 为主要组织相容性抗原（MHC分子）。
20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间 皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体 上的多个基因决定。
2
2
1.概念
组织相容性： 组织相容性抗原： ⑵主⑴M主要H要C组分组织子织:相相主容容要性组性复织抗合相原体容：（性M抗H原C）:
与CD4结合，对CD4+细胞的识别起限制 作用。
T细胞与APC间的相互识别
第三节 HLA与临床医学
1.HLA与同种器官移植
(免疫学教学课件MHC
HLA的多态性的产生机制
1、复等位基因
2、共显性表达
HLA多态性的产生机制
1、复等位基因（multiple allele）： 在不同群体中位于同一位点的不同 特异性基因系列即为复等位基因， HLA复合体的多个基因座位均为复 等位基因，此是形成HLA多态性的 根本原因。
HLA-I、HLA-II类基因的等位基因数及抗原特异性数
基因类别
I类基因
II类基因
合计
A B C DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DW
等位基因数* 248 486 113 3 385 22
53 20 99 117 1546
抗原特异性# 28 61 10
24
9
6 26 164
*资料截止到2002、7、31，#资料截止到2001，4
截止至2002年资料统计，HLA 复合体等位 基因总数以达1556个，其中等位基因数量最 多的座位是HLA-B
• Ir基因编码的抗原主要表达在B和巨噬细胞表面这 种抗原又称免疫相关抗原（immune-associated antigen）,简称Ia抗原。
• 二、人类主要组织相容性系统
1954年Dausset报道了多次接受大量输血的患 者存在一种能引起白细胞凝集的抗体，这种抗体 不能凝集自身白细胞，能凝集大约60%随机人群 的白细胞。他于1958年宣布该抗原，并命名 Mac(三位受检者的第一个字母)。
HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上，共有224个基 因座位，其中128个为功能性基因，有表达的产物-HLA分 子，96个为伪基因，没有产物表达。按其表达产物的的结 构表达方式、组织分布与功能可将这些基因座位分为三类。
定位 第6号染色体短臂（6p21,3） 分成三类基因区
医学免疫学课件 MHC
20
黏附分子
－－介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互结合的分子。
与细胞识别、活化及信号传导等有关，是免疫应答等的 分子基础。
根据结构特点分为：免疫球蛋白超家族、 整合素家族、选择素家族、钙黏蛋白家族 等
黏附分子是白细胞分化抗原。绝大多数黏附分子具有CD号。
BCR、TCR、MHC没有CD号。
有些有CD号，但在实际工作中不常用。LFA-1
– 在半固体培养基中形成相应细胞集落的细 胞因子。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 巨噬细胞集落刺因子 M-CSF EPO: 促细胞生成素 TPO：血小板生成素 IL-3: 多集落刺激因子
8
干扰素（IFN）：具有干扰病毒复制的能力。
__________________________________
信号兵
类似激素、神经递质 的作用
是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥调控作用 小分子可溶性多肽，与相应受体结合发挥效应。
由活化的免疫细胞：T、巨噬、树突细胞等； 非免疫细胞：骨髓基质细胞、血管内细胞等
调节免疫应答、刺激造血、介导炎症反应及促进组织 损伤的修复等。
5
根据结构和功能分为六大类：
白细胞介素（IL）； 干扰素（IFN）； 肿瘤坏死因子（TNF）； 集落刺激因子（CSF）； 趋化性因子； 生长因子
表达于细胞毒T细胞，可用于鉴定、分离细胞，称细 胞表面标记。
16
血细胞发育图谱
17
粒细胞、淋巴细胞、 红细胞
概念： 指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及 细胞活化过程中，出现或消失的细胞膜分子。
不同的蛋白质有其独特的 表位，可制备针对这些表 位的单克隆抗体。
18
分化群 cluster of differentiation
黏附分子
－－介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互结合的分子。
与细胞识别、活化及信号传导等有关，是免疫应答等的 分子基础。
根据结构特点分为：免疫球蛋白超家族、 整合素家族、选择素家族、钙黏蛋白家族 等
黏附分子是白细胞分化抗原。绝大多数黏附分子具有CD号。
BCR、TCR、MHC没有CD号。
有些有CD号，但在实际工作中不常用。LFA-1
– 在半固体培养基中形成相应细胞集落的细 胞因子。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 巨噬细胞集落刺因子 M-CSF EPO: 促细胞生成素 TPO：血小板生成素 IL-3: 多集落刺激因子
8
干扰素（IFN）：具有干扰病毒复制的能力。
__________________________________
信号兵
类似激素、神经递质 的作用
是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥调控作用 小分子可溶性多肽，与相应受体结合发挥效应。
由活化的免疫细胞：T、巨噬、树突细胞等； 非免疫细胞：骨髓基质细胞、血管内细胞等
调节免疫应答、刺激造血、介导炎症反应及促进组织 损伤的修复等。
5
根据结构和功能分为六大类：
白细胞介素（IL）； 干扰素（IFN）； 肿瘤坏死因子（TNF）； 集落刺激因子（CSF）； 趋化性因子； 生长因子
表达于细胞毒T细胞，可用于鉴定、分离细胞，称细 胞表面标记。
16
血细胞发育图谱
17
粒细胞、淋巴细胞、 红细胞
概念： 指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及 细胞活化过程中，出现或消失的细胞膜分子。
不同的蛋白质有其独特的 表位，可制备针对这些表 位的单克隆抗体。
18
分化群 cluster of differentiation
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属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上 的几率高于随机出现的频率。
北欧白种人HLA-A1出现频率为0.17 ， HLA-B8出现频率为0.11 随机组合，则A1-B8连锁的预期频率为0.17X 0.11= 0.019 而实际频率测出为0.088 连锁不平衡参数= 0.088—0.019= 0.069
（二）抗原加工提呈相关基因
蛋白酶体β亚单位基因/低分子量多肽（LMP）基因：编码蛋白 酶体β亚单位，参与对内源性抗原的酶解。
抗原加工相关转运体（TAP）基因：参与内源性抗原肽的转运， 使之与内质网中MHCⅠ类分子结合。
TAP相关蛋白基因：参与MHCⅠ类分子的装配和内源性抗原肽 的提呈。
HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈，使之 与MHCⅡ类分子结合。
第四节 MHC的生物学功能
一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
MHC分子的抗原结合槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物 →以MHC限制性的方式供T细胞识别 →启动适应性免疫应答。
1、T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC 分子的双重识别
MHC限制性：TCR在识别抗原肽的同时， 还需识别与抗原肽结合的自身MHC分子。
2．MHC I类分子组织分布
分布于所有有核细胞表面，包括血小 板和网织红细胞。
淋巴细胞 > 肾、肝脏、心脏 > 神经组织、 成熟滋养细胞
MHC II类分子结构
α链：34KDa β链：29KDa
1. MHCII类分子结构：
(1) 肽结合区(a1/b1) 多态性区域，结合抗原肽 (2) Ig样区(a2/b2) 非多态性区域，与CD4结合 (3) 跨膜区 固定MHC II类抗原于膜上 (4) 胞浆区
多基因性：多个相邻的基因座位组成，编码相同或相
似的产物。 （个体）
多态性：在随机婚配的群体中，同一基因座位存在多
个等位基因。（群体）
基因类别
I类基因 ABC
等位基因数 478 805 256
II类基因 DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1
3 527 23 34 73 23 125
抗原肽和HLA相互作用的分子基础
共用模体
IPSS
S
AK
Y I
MHC 分子
A KS IPS Y I
MHC 分子
抗原肽与MHC分子相互作用的特点
MHC与抗原肽的结合具有一定的专一性， 但并非严格的专一性，而是一种类型的 MHC分子可识别并结合带有特定共同基序 的一群肽段，由此显示二者相互作用中的 包容性。
H-2复合体定位于小鼠第17号染色体的短臂上，其编码 产物为H-2抗原。
人类MHC—HLA (human leukocyte antigen)基因
HLA复合体位于人第6号染色体短臂，全长3600kb ； 含224个基因座位（locus）， 其中128个为功能基因，
96个为假基因。 编码产物为人类白细胞抗原
信号转导
2. MHCII类分子组织分布:
专职APC：B细胞、单核/巨噬细胞、树突状 细胞
活化T细胞 胸腺上皮细胞
由于HLA基因具有共显性表达的特点，因而 一个细胞表面共表达来自父亲和母亲的6种 HLAⅠ类分子和6种HLAⅡ类分子。
三、免疫功能相关基因
（一）血清补体成分编码基因
由MHCⅢ类基因编码 编码产物：C4b、C4a、C2和Bf等
CD8+T细胞识别 MHC-I类分子提呈的内源性抗原 CD4+T细胞识别 MHC-II类分子提呈的外源性抗
原
2、参与自身免疫性
3、参与T细胞在胸腺中的选择和分化
4、MHC是疾病易感性个体差异的主要 决定者
5、MHC参与构成种群基因结构的异质 性
二、作为调节分子参与固有免疫应答
经典MHCⅢ类基因编码补体成分； 非经典Ⅰ类基因和MIC基因产物作为配体，以
意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。
三、HLA多态性的意义
有利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病 原体的侵袭，从而维持种群的生存;
实现对机体免疫应答的遗传控制; 可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供
者。
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
MHC class I peptides of 8-10 amino acids
（ α、 β）
HLA-DP抗原 HLA-DQ抗原 HLA-DR抗原
HLA Ⅱ类抗原
MHC I类分子结构
α链（43KDa） 由HLA-A、B、C 编码 β链（12KDa ） 由15号染色体基因
1．MHC I类分子结构：
(1) 肽结合区（a1/a2） 多态性区域，结合抗原肽 (2) Ig样区（a3） 非多态性区域，与CD8结合 (3) 跨膜区 固定MHC I类抗原于膜上 (4) 胞浆区 信号转导 (5) b2微球蛋白 维持I类分子空间构型稳定
MHC class II peptides of >13 amino acids
a-chain
a-chain
Peptide
b2-M
Peptide
b-chain
抗原肽和MHC相互作用的分子基础
* 锚定残基（anchor residue）
在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和 MHC分子结合的氨基酸残基称为锚定残基。
HLA-DO基因： 编码DM的负向调节蛋白。
（三）非经典Ⅰ类基因（b型Ⅰ类基因，HLA Ⅰb）
HLA-E HLA-G
与母胎耐受形成有关
（四）炎症相关基因
TNF家族 转录调节基因或类转录因子基因家族 MHC Ⅰ类相关基因家族 热休克蛋白基因家族
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
单体型(haplotype)：染色体上MHC不同基因座位上等 位基因的特定组合。
单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，将MHC遗 传信息由亲代遗传给子代。
亲代与子代必有1个单体型相同，也只能有1个单体型 相同。
两个同胞间单元型： 两者单元型完全相同：25% 两者单元型完全不同：25% 两者有一个单元型相同：50%
经典HLA-I类基因 ： HLA-A、-B、-C
经典HLA-II类基因 ： HLA-DP 、-DQ、-DR
二、I类和II类基因的表达产物—HLA分子
HLAⅠ类基因（A、B、C） HLAⅠ类分子α链
HLAⅠ类分子α链 + β2微球蛋白
HLAⅠ类抗原（重链） Nhomakorabea（第15号染色体编码）
HLAⅡ类基因
DP--- DPA、DPB DQ--- DQA、DQB DR--- DRA、DRB
第八章
主要组织相容性复合 体及其编码分子
移植物的排斥反应
* 主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex, MHC）
位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因 群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱 导免疫应答。
* 注意区分
• 基因水平——MHC复合体 • 蛋白质水平——MHC抗原、MHC分子
第一节 MHC结构及其分布
MHC结构复杂：
多基因性（个体水平） 多态性（群体水平）
MHC分类
经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
丰富多态性 提呈抗原，激活T细胞，调控免疫应答
免疫功能相关基因
经典的MHC Ⅲ类基因 新近确认的多种基因
一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
小鼠MHC—H-2复合体
不同亲和力结合激活受体和抑制性受体，调节 NK细胞和CTL活性； 炎症相关基因参与启动和调节炎症反应。
第四节 HLA与医学的关系
一、HLA与器官移植
供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程 度，因此移植术前进行HLA配型成为寻找合适供者的 主要依据。
二、HLA抗原表达异常与疾病
多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。
三、 HLA与疾病的相关性
携带某一特定HLA型别的个体对特定疾病表现为易 感性或抗性的现象。（例如：携带HLA-B27者易患强直 性脊柱炎）
四、HLA与亲子鉴定和法医学
HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。 -非亲缘个体间HLA等位基因完全相同几率是零； - HLA是伴随终身的遗传标志。
多基因性：MHC由多个紧密相邻的基因座位组成,各
自的产物具有相同或相似的功能。 （个体）
HLA基因的命名 HLA-A * 0103
基因座位
主型 等位基因号
HLA基因分型：
确定某一个体12种HLA I、 II分子的编码基因（编码抗 原结合槽区域的基因片段）。 • 器官移植 • 亲子鉴定 • 分析疾病易感基因
二、连锁不平衡和单元型
连锁不平衡（linkage disequilibrium）：分
北欧白种人HLA-A1出现频率为0.17 ， HLA-B8出现频率为0.11 随机组合，则A1-B8连锁的预期频率为0.17X 0.11= 0.019 而实际频率测出为0.088 连锁不平衡参数= 0.088—0.019= 0.069
（二）抗原加工提呈相关基因
蛋白酶体β亚单位基因/低分子量多肽（LMP）基因：编码蛋白 酶体β亚单位，参与对内源性抗原的酶解。
抗原加工相关转运体（TAP）基因：参与内源性抗原肽的转运， 使之与内质网中MHCⅠ类分子结合。
TAP相关蛋白基因：参与MHCⅠ类分子的装配和内源性抗原肽 的提呈。
HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈，使之 与MHCⅡ类分子结合。
第四节 MHC的生物学功能
一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
MHC分子的抗原结合槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物 →以MHC限制性的方式供T细胞识别 →启动适应性免疫应答。
1、T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC 分子的双重识别
MHC限制性：TCR在识别抗原肽的同时， 还需识别与抗原肽结合的自身MHC分子。
2．MHC I类分子组织分布
分布于所有有核细胞表面，包括血小 板和网织红细胞。
淋巴细胞 > 肾、肝脏、心脏 > 神经组织、 成熟滋养细胞
MHC II类分子结构
α链：34KDa β链：29KDa
1. MHCII类分子结构：
(1) 肽结合区(a1/b1) 多态性区域，结合抗原肽 (2) Ig样区(a2/b2) 非多态性区域，与CD4结合 (3) 跨膜区 固定MHC II类抗原于膜上 (4) 胞浆区
多基因性：多个相邻的基因座位组成，编码相同或相
似的产物。 （个体）
多态性：在随机婚配的群体中，同一基因座位存在多
个等位基因。（群体）
基因类别
I类基因 ABC
等位基因数 478 805 256
II类基因 DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1
3 527 23 34 73 23 125
抗原肽和HLA相互作用的分子基础
共用模体
IPSS
S
AK
Y I
MHC 分子
A KS IPS Y I
MHC 分子
抗原肽与MHC分子相互作用的特点
MHC与抗原肽的结合具有一定的专一性， 但并非严格的专一性，而是一种类型的 MHC分子可识别并结合带有特定共同基序 的一群肽段，由此显示二者相互作用中的 包容性。
H-2复合体定位于小鼠第17号染色体的短臂上，其编码 产物为H-2抗原。
人类MHC—HLA (human leukocyte antigen)基因
HLA复合体位于人第6号染色体短臂，全长3600kb ； 含224个基因座位（locus）， 其中128个为功能基因，
96个为假基因。 编码产物为人类白细胞抗原
信号转导
2. MHCII类分子组织分布:
专职APC：B细胞、单核/巨噬细胞、树突状 细胞
活化T细胞 胸腺上皮细胞
由于HLA基因具有共显性表达的特点，因而 一个细胞表面共表达来自父亲和母亲的6种 HLAⅠ类分子和6种HLAⅡ类分子。
三、免疫功能相关基因
（一）血清补体成分编码基因
由MHCⅢ类基因编码 编码产物：C4b、C4a、C2和Bf等
CD8+T细胞识别 MHC-I类分子提呈的内源性抗原 CD4+T细胞识别 MHC-II类分子提呈的外源性抗
原
2、参与自身免疫性
3、参与T细胞在胸腺中的选择和分化
4、MHC是疾病易感性个体差异的主要 决定者
5、MHC参与构成种群基因结构的异质 性
二、作为调节分子参与固有免疫应答
经典MHCⅢ类基因编码补体成分； 非经典Ⅰ类基因和MIC基因产物作为配体，以
意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。
三、HLA多态性的意义
有利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病 原体的侵袭，从而维持种群的生存;
实现对机体免疫应答的遗传控制; 可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供
者。
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
MHC class I peptides of 8-10 amino acids
（ α、 β）
HLA-DP抗原 HLA-DQ抗原 HLA-DR抗原
HLA Ⅱ类抗原
MHC I类分子结构
α链（43KDa） 由HLA-A、B、C 编码 β链（12KDa ） 由15号染色体基因
1．MHC I类分子结构：
(1) 肽结合区（a1/a2） 多态性区域，结合抗原肽 (2) Ig样区（a3） 非多态性区域，与CD8结合 (3) 跨膜区 固定MHC I类抗原于膜上 (4) 胞浆区 信号转导 (5) b2微球蛋白 维持I类分子空间构型稳定
MHC class II peptides of >13 amino acids
a-chain
a-chain
Peptide
b2-M
Peptide
b-chain
抗原肽和MHC相互作用的分子基础
* 锚定残基（anchor residue）
在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和 MHC分子结合的氨基酸残基称为锚定残基。
HLA-DO基因： 编码DM的负向调节蛋白。
（三）非经典Ⅰ类基因（b型Ⅰ类基因，HLA Ⅰb）
HLA-E HLA-G
与母胎耐受形成有关
（四）炎症相关基因
TNF家族 转录调节基因或类转录因子基因家族 MHC Ⅰ类相关基因家族 热休克蛋白基因家族
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
单体型(haplotype)：染色体上MHC不同基因座位上等 位基因的特定组合。
单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，将MHC遗 传信息由亲代遗传给子代。
亲代与子代必有1个单体型相同，也只能有1个单体型 相同。
两个同胞间单元型： 两者单元型完全相同：25% 两者单元型完全不同：25% 两者有一个单元型相同：50%
经典HLA-I类基因 ： HLA-A、-B、-C
经典HLA-II类基因 ： HLA-DP 、-DQ、-DR
二、I类和II类基因的表达产物—HLA分子
HLAⅠ类基因（A、B、C） HLAⅠ类分子α链
HLAⅠ类分子α链 + β2微球蛋白
HLAⅠ类抗原（重链） Nhomakorabea（第15号染色体编码）
HLAⅡ类基因
DP--- DPA、DPB DQ--- DQA、DQB DR--- DRA、DRB
第八章
主要组织相容性复合 体及其编码分子
移植物的排斥反应
* 主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex, MHC）
位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因 群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱 导免疫应答。
* 注意区分
• 基因水平——MHC复合体 • 蛋白质水平——MHC抗原、MHC分子
第一节 MHC结构及其分布
MHC结构复杂：
多基因性（个体水平） 多态性（群体水平）
MHC分类
经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
丰富多态性 提呈抗原，激活T细胞，调控免疫应答
免疫功能相关基因
经典的MHC Ⅲ类基因 新近确认的多种基因
一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
小鼠MHC—H-2复合体
不同亲和力结合激活受体和抑制性受体，调节 NK细胞和CTL活性； 炎症相关基因参与启动和调节炎症反应。
第四节 HLA与医学的关系
一、HLA与器官移植
供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程 度，因此移植术前进行HLA配型成为寻找合适供者的 主要依据。
二、HLA抗原表达异常与疾病
多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。
三、 HLA与疾病的相关性
携带某一特定HLA型别的个体对特定疾病表现为易 感性或抗性的现象。（例如：携带HLA-B27者易患强直 性脊柱炎）
四、HLA与亲子鉴定和法医学
HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。 -非亲缘个体间HLA等位基因完全相同几率是零； - HLA是伴随终身的遗传标志。
多基因性：MHC由多个紧密相邻的基因座位组成,各
自的产物具有相同或相似的功能。 （个体）
HLA基因的命名 HLA-A * 0103
基因座位
主型 等位基因号
HLA基因分型：
确定某一个体12种HLA I、 II分子的编码基因（编码抗 原结合槽区域的基因片段）。 • 器官移植 • 亲子鉴定 • 分析疾病易感基因
二、连锁不平衡和单元型
连锁不平衡（linkage disequilibrium）：分