TGFBR2基因突变致Loeys-Dietz综合征1例报告
保留主动脉瓣的根部替换术的研究进展
第 44卷第5期2023 年9月Vol.44 No.5September 2023中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）保留主动脉瓣的根部替换术的研究进展张帅，钱向阳（中国医学科学院//北京协和医学院//国家心血管病中心//阜外医院血管外科中心，北京 100037）摘要：随着外科技术的不断改进、医学工程学与材料学的发展，复合带瓣血管的根部置换术（Bentall手术）成为了主动脉根部病变的标准术式。
作为Bentall手术的替代手段，保留主动脉瓣的根部替换术术后避免了终身抗凝和机械瓣膜的相关并发症，降低了血栓栓塞、出血事件的发生率，其有利的血流动力学和潜在更低的心内膜炎风险，保证了术后持久的主动脉瓣功能，患者的生存质量大大提高。
本文综述了保留主动脉瓣的根部替换术的适应症、标准化技术要点及其在不同患者中应用的远期结果。
关键词：保留主动脉瓣的根部替换术；主动脉瓣再植入；根部重塑；复合带瓣血管；进展中图分类号：R654.2 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2023）05-0741-09DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2023.0504Research Progress in Valve-sparing Aortic Root ReplacementZHANG Shuai， QIAN Xiang-yang（Department of Cardiovascular Surgery， Fuwai Hospital // National Center for Cardiovascular Diseases // Chinese Acade⁃my of Medical Sciences // Peking Union Medical College， Beijing 100037， China）Correspondence to： QIAN Xiang-yang； E-mail：********************Abstract：With continuous improvements in surgical techniques， medical engineering and material science， root re⁃placement with composite valve graft （CVG）or Bentall procedure has become the standard procedure for aortic root le⁃sions. As an alternative to the Bentall procedure， valve-sparing aortic root replacement （VSRR） avoids the complications associated with lifelong anticoagulation and mechanical valves；reduces the incidence of thromboembolic and bleeding events；and its favorable haemodynamics and potentially lower risk of endocarditis ensure durable postoperative aortic valve function and a much better quality of patient survival. This article reviews the indications for root replacement with preservation of the aortic valve， the key points of the standardized technique and its long-term results in different patients.Key words：valve-sparing aortic root replacement （VSRR）；reimplantation；remodeling；composite valve graft （CVG）； progress［J SUN Yat⁃sen Univ（Med Sci），2023，44（5）：741-749］1968年，Bentall等［1］报道了一种复合带瓣血管的根部置换术（composite valve graft， CVG），后称为Bentall手术，应用于主动脉瓣功能不全合并主动脉根部瘤样扩张的外科治疗。
最新版Stanford B型主动脉夹层诊断和治疗中国专家共识(2022版)
Stanford B型主动脉夹层诊断和治疗中国专家共识(2022版)中华医学会外科学分会血管外科学组中国实用外科杂志,2022,42(4):370-379,387 Stanford B型主动脉夹层（type B aortic dissection，TBAD）是一种严重危害生命健康的血管疾病，有较高的病死率，多数TBAD具有起病急、发展快的特点。
自1996年头例TBAD腔内修复术成功实施以来，TBAD的治疗由巨创转为微创，围手术期病死率和并发症发生率均显著降低［1］。
2008年，中华医学会外科学分会血管外科学组发布了《主动脉夹层腔内治疗指南》，对TBAD的病因、诊断和腔内治疗作出了相应的推荐［2］。
经过十余年的发展，新的腔内技术和腔内器具逐渐广泛应用于临床实践，并产生了新的循证医学证据［3-4］。
鉴于此，中华医学会外科学分会血管外科学组组织国内血管外科领域部分专家，参考新临床研究尤其是基于我国病例的研究结果，结合临床实践，围绕TBAD的诊断和治疗讨论并制订本共识，旨在为其诊疗提供原则性指导和依据，协助临床医生决策。
1 定义、分型及分期1.1 定义典型的主动脉夹层（aortic dissection，AD）是由于各种原因导致的主动脉内膜撕裂，血液流入动脉壁间，主动脉壁分层、分离，血管腔被游离的内膜片分隔为真腔和假腔。
主动脉内膜上的血流入口即为原发破口，在主动脉远端可有继发破口，使真假腔之间血流相通。
假腔内可以是持续的血流灌注，也可因为血液淤滞导致血栓化。
1.2 分型AD的分型有助于指导临床治疗和评估预后。
1965年，DeBakey等首次根据AD的破口位置和夹层累及范围将其分为3种类型（图1）。
（1）Ⅰ型：原发破口位于升主动脉或主动脉弓，夹层累及范围自升主动脉至腹主动脉。
（2）Ⅱ型：原发破口位于升主动脉，夹层局限于升主动脉，少数可累及主动脉弓。
（3）Ⅲ型：原发破口位于左锁骨下动脉以远，夹层累及范围局限于胸降主动脉为Ⅲa型，夹层向远端累及腹主动脉为Ⅲb型。
1例多项神经节苷脂抗体阳性的Miller—Fisher综合征病例报告并文献复习
1例多项神经节苷脂抗体阳性的Miller—Fisher综合征病例报告并文献复习[摘要]目的观察Miller-Fisher综合征的临床特点。
方法回顾性分析1例Miller-Fisher综合征患者的临床资料。
结果患者的临床表现除眼外肌麻痹、腱反射消失和共济失调，并眼睑下垂、双侧瞳孔不等大、眼球固定，且神经节苷脂抗体检测多项阳性。
结论 MFS发病率低，临床较少见，且症状复杂多变，需及时腰穿脑脊液常规检查、神经节苷脂抗体检测及肌电图可尽早确诊。
[关键词]Miller-Fisher综合征；神经节苷脂抗体；人免疫球蛋白[中图分类号] R593 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）08（c）-0169-03Miller-Fisher综合征（MFS）是一种少见的免疫性疾病，目前大多数学者认为MFS为吉兰-巴雷综合征（GBS）的一种少见变异型，其发病率约占GBS的5%[1]。
由Fisher于1956年首次报道，主要表现为眼外肌麻痹，共济失调及腱反射减弱或消失三联征。
几乎所有Fisher患者均可检出抗GQ1b抗体，而在南昌大学第二附属医院诊断的1例Miller-Fisher综合征患者，其脑脊液神经节苷酯抗体检测出抗GQ1b抗体、抗GT1b抗体、抗GD1b抗体均阳性，在临床上较少见，现报道如下。
1病例资料患者，男性，60岁，因“视物成双伴行走不稳10 d”于2016年1月7日入院。
入院2周前有呼吸道感染史。
患者诉2015年12月28日无明显诱因出现视物模糊，为视物成双，感头部昏沉不适，伴行走不稳，呈脚踩棉花样感，无视物旋转。
在外院就诊行头颅CT、头颅MRI等检查拟考虑“缺血性脑病”，给予抗血小板聚集、稳定斑块、改善循环等治疗，患者症状无明显好转。
2016年1月3日出现左眼睑上抬受限，双眼球固定，不能向上下、左右活动，伴双上肢麻木、呈袜套样感觉，左侧肢体乏力不适。
2016年1月5日感吞咽费力、偶有饮水反流，声音嘶哑、后鼻音重。
从2例 Loeys-Dietz 综合征确诊病例看遗传性大血管病
胸主动脉 Ｍ Ｒ Ａ提示升主动脉及 弓部 动脉瘤 ， 最 大 直 径达 ８ ． ９ ｃ ｍ； 颅脑 ＭＲ Ａ提 示 双 侧 颈 内 动 脉海 绵 体段、 舌骨 上 段 及 左 椎 动 脉 极 度 迂 曲 ， 左 椎 动 脉甚 至跨越 至 中线 右 侧 在 延 脑 脑 桥 交 界 处 形 成 压 迹 。 既往无 明确 高血压病史。家族史 ： 母 亲 中年猝死 。 该 患者 在 右 股 动 静 脉 插 管 体 外 循 环 下行 急 诊 升 主 动脉及 次 全 主 动 脉 弓人 造 血 管 替 换 术 ， 术 中置 人
Ｔ Ｇ Ｆ Ｂ Ｒ ２ 、 Ｓ ＭＡ Ｄ ３ 、 Ｔ Ｇ Ｆ Ｂ ２ 、 Ｃ Ｏ Ｌ ３ Ａ １和 Ａ Ｃ Ｔ Ａ ２ ７个 目
出院 ２年后即中断规律随访。２年前因“ 胸闷、 胸痛 不适 １ ｄ ” 急诊人院。体格检查 ： 身高 １ ８ ３ ｃ ｍ， 体重
例 的 临床 资料报 道 如下 。 １ 病例 资 料
先 证者 １ 为２ ７岁男 性 ， 该患 者 １ １年前 因“ 主动
侧颈 动脉 广泛 纡 曲 。既 往 有 高 血 压 病史 。家 族 史 ： 母 亲和姐 姐分 别在 ４ ９岁 和 ３ ７岁 时猝死 。该 患者 在 右股 动 静 脉 及 右 腋 动 脉 插 管 体 外 循 环 下 行 急 诊 Ｂ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｌ 、 全 主 动脉 弓人 造 血 管 替 换 及 降 主 动 脉 支 架
支人 造血 管 及 直 径 ２ ６ ｍ ｍ 的降 主 动 脉 支 架 血 管 。 术后 恢复 良好 ， 于 术后第 ９天顺利 出 院 。 术 后 对 ２例 Ｌ Ｄ Ｓ先 证 者 行 回顾 性 基 因 检 测 分 析（ 研 究对 象 均 已知情 同意 ） ， 包括 Ｆ Ｂ Ｎ １ 、 Ｔ Ｇ Ｆ Ｂ Ｒ １ 、
Reiter综合征1例报告
Reiter综合征1例报告
田浩明;李明初;梁荩忠
【期刊名称】《中国全科医学》
【年(卷),期】2001(4)9
【摘要】@@ Reiter综合征(RS)是一种累及皮肤、粘膜、关节滑膜等组织的炎性疾病,典型临床表现为非特异性尿道炎、多发性关节炎、眼结膜炎三联征,多见于男性青年,而血清RF阴性.临床较少见,本院收治1例,现报告如下.
【总页数】1页(P745)
【作者】田浩明;李明初;梁荩忠
【作者单位】610041,成都市,华西医科大学附属第一医院内分泌科;宜宾市第一人民医院内科;610041,成都市,华西医科大学附属第一医院内分泌科
【正文语种】中文
【中图分类】R1
【相关文献】
1.性病型Reiter综合征34例中西医治疗报告 [J], 陈强贵;张战宏
2.Reiter综合征8例报告 [J], 王蓉蓉;刘琨煜;祝文杰
3.非淋菌性尿道炎并发Reiter综合征1例中西药结合治验报告 [J], 郁皓钧
4.儿童痢疾型Reiter综合征一例报告 [J], 刘竹枫;张碧丽;王文红
5.中西医结合治疗Reiter综合征24例报告 [J], 张战宏;陈强贵;郝积昌
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1例新基因突变导致的Ⅰ型遗传性血色病报道
ｓ ｔ ｒ ｔ ｎ ｉ ｎ ｗｅ ｅｅ ａ ｄ Ｔｈ Ｅ， Ｖ ， Ｒ２ｇ ｎ ｘ ｎ ａ ｄ ｅ ｏ ｎ ｒ ｎ ｂ ｕ ｄ ｒｅ ｆ ｈ ｒ ｂ ｎ ｒ ｍｐ ｉ ａ ｕ ａ ｉ ｒ ｒ ｘ ｍｅ ． ｅ ＨＦ ＨＪ Ｔｆ ｅ ｅｅ ｏ ｎ ｘ ｎ ｉｔ ｏ ｏ ｎ ａ ｉｓｏ ｅｐ ｏ ａ ｄ ｗｅ ｅａ ｌ ｏ ｏ ｔ —
铁 结 合 力 、 饱 和 铁 明 显 升 高 。 ＨＦ 未 Ｅ基 因第 ３号 内含 子 ５ 端 第 ５ 基 处 出现 Ｔ Ｃ 错 义 突 变 （ 纯合 子 ，ＶＳ ３ － 碱 — 为 Ｉ ４５
Ｔ一 （） ：。其 家属 成 员 中 还 发现 ２例 纯 合 子 和 ４例 杂合 子 。 Ｉ、Ⅱ、 Ⅲ型 外 显 子 未发 现 突 变 。 结 论 该 突 变可 能 是 遗 传 性 血 色病 发 病 ｅ Ｔｏｉｖ ｓｉａｅｔ ｅｇ ｎ ｔｔ ｎｏ Ｅ ｎａｃｉｉａ ｉｇ ｏ ｉ ｏ ｎ ａｉｎ ｓｗｉｈｈ — Ａｂｔａ ｔ ｊｃｉ ｖ ｎ ｅ ｔ ｔ ｈ ｅ ｅｍｕ ａｉ ｆＨＦ ｉ ｌ ｃ ｌｄａ ｎ ｓｓ ｆｏ ｅｐ ｔｅ ｔ ｔ ｅ ｇ ｏ ｎ
ｒ ｄ ｔ ｒ ｅ ｏ ｈｒ ａ ｏ ｉ ｎｄ ｈｉ ａ ｉｙ ｍ ｅ ｂ ｒ ．Ｍ ｅ ｈ ｄｓ Ｔｈｅ ｅ ｉ ｈｅ ａ ｏｏ ａ ｐ ｅ ｅ ｉａ ｙ ｈ ｍ ｃ ｏｍ ｔ ｓｓ ａ ｓ ｆ ｍ ｌ ｍ ｅ ｓ ｔｏ ｐ ｒｐ ｒ ｌｂｌ ｄ ｓ ｍ ｌ ｓ ｗｅｒ ｏｌｅ ｔｄ ｒ ｍ ｈ ｅ ｃ ｌｃ ｅ ｆ ｏ ｔ ｅ ｐ ｔｅ ｎｄ ｈｉ ａ ｉｙ ｍ ｅ ｂｅ ｓ， ｔ ｔ ａ ｅ ｔｍ ｅ， ｈ ｅ ｕ ｅ ｒｔｎ， ｅ ｕ ｒ ａ ｉｎｔａ ｓ ｆ ｍ ｌ ｍ ｒ ａ ｈｅ ｓ ｍ ｉ ｔ ｅ ｓ ｒ ｍ ｆ ｒ ｉｉ ｓ ｒ ｍ ｉｏｎ，ｏｔ ｌｉｏｎ ｂ ｎ ｎｇ ｃ ｐａ ｉｙ， ｎｄ ｎ— ｔ ａ ｒ ｉ ｄｉ ａ ｃｔ ａ ｕ
主动脉疾病的遗传倾向及基因变异
•
c.1609C-T(P.R537C)
• 这些错义突变影响到了 TGFBR2中丝氨酸／苏氨酸激酶结构域的 一些保守氨基酸，使得TGFBR2功能缺失，降低了TGFβ信号强度
Marfan 综合征的临床策略
• 对于Marfan综合征患者，行超声确定升主动脉及主动脉根
部大小，六个月后复查，确定主动脉直径扩张速度
Marfan综合征
• Marfan有关是一类与FBN1、MFS2基因突变有关的遗传综合征，常染 色体显性遗传，发病率约1/5000 • 临床诊断基于多种器官的受累，家族史及FBN1的基因突变检测。 • 主要累及心血管、视觉及骨骼系统。 • 心血管系统表现为胸主动脉瘤或夹层、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流； • 骨骼系统表现为长骨的过度生长、蜘蛛脚样指（趾）、脊柱后侧凸、
Loeys-Danlos 综合征治疗策略
• 一经诊断LDS，行动脉影像学检查，确定主动脉直径，6月
后复查，确定是否有增大。
• LDS患者每年均应行MRI检查，从脑部血管到骨盆
• 主动脉直径>4.2cm时，具有手术指征
• 不推荐腔内治疗
Guidelines for diagnosis and management of patients with thoracic aorta disease. JAMA 2010, Vol 55
血管型Ehlers-Danlos综合征（VEDS）
• 皮肤弹性过度综合征，分六型，其中Ⅳ型血管性与主
动脉瘤有关。 • 常染色体显性遗传，发病率为1/50000，由编码Ⅲ型胶 原组装蛋白的COL3A1基因突变导致 • 表现：常染色体主要表现为薄而近乎透明的皮肤，动 脉、胃肠道、子宫脆弱易于破裂，广泛的挫伤。 • 现在未明确治疗方案。
Loeys-Dietz与主动脉疾病
ＬＤＳ的鉴别诊断 ＬＤＳ与包括ＭＦＳ和ｖＥＤＳ在内的多种遗传性结
缔组织病具有相似的临床表现，但处理策略及预后 等不尽相同，因此ＬＤＳ的早期鉴别诊断意义重大。 除了特征性临床表现以外，ＬＤＳ与其他结缔组织病 的最终鉴别主要依赖基因学检测。 马方综合征（ＭＦＳ，ＯＭＩＭ ＩＤ＃１５４７００），由位于 １５ｑ２１染色体位点编码原纤维蛋白．１的ＦＢＮｌ基因 突变引起。ＭＦＳ以骨骼、视觉以及心血管系统表现 为特征，也可同时伴有硬脑膜扩张、肺及皮肤等表 现。ＭＦＳ与Ｉ型ＬＤＳ的临床表现相似，主要区别在 于约三分之二ＭＦＳ患者合并晶状体脱位，而ＬＤＳ患 者几乎无此表现；肢体细长症和二尖瓣关闭不全更 多见于ＭＦＳ，在ＬＤＳ患者中相对少见－５ｊ。此外，
动脉扩张（Ｉ类，Ｃ级），此后应每年复查从头颅至
父母、子女及其他家庭成员进行基因检测，一旦有阳 性发现，同样须对其进行密切随访。 ５．限制活动。ＬＤＳ患者可承受中等量体力活 动，应尽可能避免静力负重训练、竞技性项目及其他 具有身体对抗性的体育运动‘２
其他常见表现还有颈椎稳定性下降和脊柱前移 等＿‘５；。ＭＦＳ患者常见的肢体细长症在ＬＤＳ患者中
相对少见”。
万方数据
生堡胞！坠鱼笪处型苤查！Ｑ！！生！！旦箜！！鲞筮！！！！ｉ￡！ｉ！』！坠型：垦！丛型塑：！！垡！旦！！！！！！！！；！！！！Ｙ！！：！！坠：！１
３．颅面部改变。颅面畸形是Ｉ型ＬＤＳ的重要
迂曲并伴有先天性心脏病‘１
６｜。
约占７５％，主要表现为类似于ＭＦＳ的典型颅面部特 征，如腭裂、颅骨早闭或眼距过宽等；ＬＤＳ ＩＩ型约占 ２５％，颅面部特征并不显著，多表现为类似于血管型 Ｅｈｌｅｒｓ—Ｄａｎｌｏｓ综合征（ｖＥＤＳ）的典型皮肤改变，如皮 肤柔软透亮，容易擦伤及萎缩瘢痕等∞。。ＬＤＳ １１型 患者亦可合并轻微颅面部改变，如前额高宽、发际较 高、眶上缘发育不全、儿童晚期或成人期上门齿突出 和肌病面容等，成人患者还会表现出早老面容¨４。。
JAG1基因突变Alagille综合征1例报告并文献复习
箭头 所示 第 ｌ Ｏ胸椎 呈尖 端相 对 的两个 三 角形部 分组 成 ， 侧位 片示 ： 体呈 楔形 改变 。诊 断考 虑胸 ｌ Ｏ椎 体 为裂椎 畸形 （硬化 ， 中 度 活 动 许 镥 缺 乏 ， 诊断“ 原 发 性 胆汁性 肝 硬 化” ． 予优 思 弗治 疗
“ 肝硬 化失代偿 ” 在我 院住 院 ， 疑 似 诊断 Ａ ｌ ａ ｇ ｉ ｌ ｌ ｅ综 合ｆ ｌ Ｅ 。２ ０ １ ６ 年 ４月 （ ２ ０岁 ） 冉次住 院． ． 母 亲怀 孕期 尢感染或接触 药物 、 毒 物、 射 线 出， 家族尢相关遗传病 史， ｉ ！ 后体格及智 力发育迟 缓。
图２ 牙 齿 色 素 沉 着 并 多 个
牙 齿 断 裂 脱 落
Ｇ Ｇ Ｔ ４ ０ ８ Ｕ ／ Ｉ ， Ｃ ＭＶ — ｌ ｇ Ｍ 阳性 、 Ｃ ＭＶ Ｄ ＮＡ
， 诊断 “ 巨 细 胞 痫
毒肝 炎” ， 更 洛韦抗病毒治疗 ， 效 果 ［ １ 月 、 ２ ０ ０ ０年（ ４岁） 行Ｅ Ｃ Ｉ 、 俭 示： 未 胆 道 畸形征 象 、 ２ ０ ０ ９年 （ １ ３岁 ） 行肝 穿
种累及多系统的显 遗传性疾病 Ｉ 眯丧Ｊ 抛 为ｌ ｌ ｑ ＇ ｉ ｒ 淤积什瘙
和／ Ｊ ｘ ｜ ｌ ｝ Ｍｌ ｌ ｆ ！ 管减 少 ， 先 火性 心脏 痫 、 轻 微 椎 分 割 异 常 、 特 ｒ ｉ
容、 角膜后 胎环 ， 以 及’ 脏 发 育１ 良等
病 是 Ｊ Ａ Ｇ Ｉ
似诊 断 “ 尢 天性 胆 道 闭锁 ” ， ＿ 。１ ９ ９ ９年 （ ３岁 ） 杏肝功能： ＿ Ａ Ｌ Ｔ
１ ２ ６Ｕ／Ｉ ． ＡＳ Ｔ ２ ０６Ｕ／Ｉ ， ＴＢｉ ｌ ｌ ６ ４．８￣ｍｏ ｌ ／ｌ ，Ｉ ） Ｂｉ ｌ １ ０ ６．５￣ｍｏ ／ｌ ，
结直肠癌抗表皮生长因子受体单抗疗效与皮疹相关性的系统评价
㊃荟萃分析㊃通信作者:刘宝瑞,E m a i l :b a o r u i l i u @n ju .e d u .c n 结直肠癌抗表皮生长因子受体单抗疗效与皮疹相关性的系统评价王 青a ,刘宝瑞b(南京大学医学院附属鼓楼医院a .老年科;b .肿瘤科,江苏南京210000) 摘 要:目的 皮肤毒性是使用抗表皮生长因子受体(E G F R )单抗治疗结直肠癌中早期出现和最常见的临床现象,然而,皮肤毒性是否可以作为临床疗效指标目前仍然不明确㊂方法 计算机检索P u b m e d ㊁E m b a s e 等英文数据库,检索范围从建库至2018年10月㊂采用S T A T A12.0软件进行分析,计算H R 及其95%C I 评价皮疹状态预测接受E G F R 单抗治疗的结直肠癌患者临床预后的价值㊂结果 皮肤毒性严重组无进展生存期(P F S)优于皮肤毒性较弱组[H R =0.587,95%C I (0.512,0.662),P <0.01]㊂此外,皮肤毒性严重组总生存期(O S )优于皮肤毒性较弱组[H R =0.512,95%C I (0.443,0.58),P <0.01]㊂接受E G F R 单抗治疗,K R A S 突变患者肿瘤早期临床缓解率显著优于K R A S 野生型[O R =3.029,95%C I (2.474,3.708),P <0.01]㊂结论 皮肤毒性是结直肠癌患者的临床预后指标之一,皮肤毒性的出现提示从抗E G F R 单抗治疗中获益㊂关键词:结直肠肿瘤;受体,表皮生长因子;皮肤毒性;疗效中图分类号:R 735.34 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)07-0655-09d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.07.018C o r r e l a t i o nb e t w e e n r a s h e s a n dE G F Ra n t i b o d y r e s po n s e t o c o l o r e c t a l c a n c e r W a n g Q i n g 1,L i uB a o r u i 21.D e p a r t m e n t o f G e r i a t r i c s ,N a n j i n g D r u m T o w e lH o s p i t a l ,t h eA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g U n i v e r s i t yM e d i c a lS c h o o l ,210008,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y ,N a n j i n g D r u m T o w e lH o s pi t a l ,t h eA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g U n i v e r s i t y Me d i c a lS c h o o l ,210008,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uB a o r u i ,E m a i l :b a o r u i l i u @n ju .e d u .c n A B S T R A C T :O b j e c t i v e O n -t r e a t m e n tm a r k e r s s u c ha s s k i nt o x i c i t y w a s f r e q u e n t a n de a r l yp h e n o m e n o n i na n t i -e p i d e r m a l g r o w t h -f a c t o rr e c e p t o r (E G F R )m o n o c l o n a la n t i b o d y (M o A b )t r e a t m e n t p r o c e s sf o rc o l o r e c t a lc a n c e r p a t i e n t s ,H o w e v e r ,i t i ss t i l l u n c l e a r i f i t i sac o n s i d e r a b l em a r k e r t o m a k e t r e a t m e n td e c i s i o n .T h i ss t u d y a i m e dt o u n c o v e r t h i s i s s u e .M e t h o d s L i t e r a t u r es e a r c hf o rr e l e v a n ts t u d i e s w a sc o n d u c t e do n p u b m e d ,E m b a s ea n do t h e rd a t a b a se sf r o mt h e i r i n c e p t i o nt h r o ugh O c t ,2018.T h e m e t a -a n a l y si sw a s t h e n p e r f o r m e d w i t hS T A T A12.0.T h e h a z a r dr a t i o (H R )w a s c a l c u l a t e dw i t h a 95%c o n d i d e n c e i n t r e r v a l (C I ).R e s u l t s T h e p r e s e n c e s o f s k i n t o x i c i t yi n t h e o n g o i n g a n t i -E G F Rt r e a t m e n tw a sa s s o c i a t e dw i t h l o n g e rO S (H R =0.512,95%C I [0.443,0.58],P <0.01)a n d P F S (H R =0.587,95%C I [0.512,0.662],P <0.01).O n t h e o t h e r h a n d ,t h e e a r l y cl i n i c a l r e m i s s i o n r a t e o fK R A S m u t a t i o n p a t i e n t s t r e a t e dw i t hE G F R M o A bw a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t o fK R A Sw i l d t y pe p a t i e n t s (O R =3.029,95%C I [2.474,3.708],P <0.01).C o n c l u s i o n S k i nt o x i c i t y w a so n eof p r o gn o s t i cf a c t o r si nc o l o r e c t a lc a n c e r p a t i e n t s .G i v e nt h a ts k i nt o x i c i t y a p p e a r st oh a v el i t t l ei m p a c to n q u a l i t y o fl i f e ,o n -t r e a t m e n t m a r k e r sc o u l db e p o t e n t i a l l y us e f u l f o r t r e a t m e n t d e c i s i o n .K E Y W O R D S :c o l o r e c t a l n e o p l a s m s ;r e c e p t o r ,e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r ;s k i n t o x i c i t y;c u r a t i v e e f f e c t 大肠癌(包括结肠癌及直肠癌)是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一,病死率位于第四,大约有35%的患者在诊断时为Ⅳ期,20%~50%患者确诊时为Ⅱ~Ⅲ期,在这最近10年中,转移性结直肠癌的治疗上发生了巨大的变化,应用5-氟尿嘧啶(5-F U )治疗的中位生存期是6~12个月,奥沙利铂㊁伊立替康以及单克隆抗体的使用将转移性结直肠癌的中位生存期显著地延长到20个月[1-2]㊂表皮生长因子受体(E G F R )是酪氨酸激酶受体,属于E r b B 家族,西妥昔单抗通过结合并阻断E G F R 发生同型二聚体化反应,抑制受体蛋白酪氨酸激酶磷酸化,最终抑制下游信号传导,使肿瘤细胞凋亡及血管生长受到抑制[3]㊂这种单克隆抗体已被证明对K R A S 野生型转移性结直肠癌有效,痤疮样皮疹是E G F R 单抗类药物所共有的不良反应,发生率在88.9%左右,严重影响治疗的耐受性,降低患者生存质量[4]㊂国际上对抗肿瘤药物治疗的不良反应评定和分级采用美国国家癌症研究所的不良事件评价标准(N C I -C T C A E ),按皮疹㊃556㊃‘临床荟萃“2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2019,V o l 34,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.的严重程度分为重度皮疹(2~4级)和轻度皮疹(0~1级)㊂出现对患者生活质量影响不大的皮疹后一般不予以处理,停药后可减轻,较为严重的皮疹治疗方法尚处于探索阶段,一般包括局部使用抗生素㊁类固醇激素㊁免疫调节剂等㊂有研究认为痤疮样皮疹的出现提示了治疗疗效好,皮疹的严重程度可以预测肿瘤对E G F R 单抗应答的强弱[5-6],而C R Y S T A L 研究和O P U S 研究[7]认为,一线治疗转移性结直肠癌时,K R A S 基因是否突变应作为选用E G F R 单抗的标准,K R A S 野生型患者可以从E G F R 单抗治疗获益,K R A S 突变型则相反㊂本研究通过全面检索相关临床研究,以期客观地评价E G F R 单抗相关皮疹对预测接受E G F R 单抗治疗结直肠癌患者临床预后的价值,为指导临床治疗提供有效的科学依据㊂1 资料与方法1.1 文献纳入㊁排除标准 纳入标准:①纳入研究均为前瞻性研究或者临床回顾性研究,均为接受抗E G F R 单抗治疗的结直肠癌患者;②纳入文献均提供明确的以皮疹分类的生存数据或者H R 和95%C I 等㊂如果研究不符合上述纳入标准则被剔除㊂排除标准:①无对照;②综述㊁病例报告等;③重复发表;④无法获得相关统计数据㊂1.2 文献检索 计算机检索T h e C o c h r a n eL i b r a r y ㊁P u b m e d ㊁E m B a s e ㊁C M B 和万方㊁维普㊁C N K I 数据库,检索相关参考文献,检索范围从其建库至2018-10-01,中文检索词为 皮肤毒性 或 皮疹 , 西妥昔单抗 或 爱必妥 或 C 225 或 帕尼单抗 , 结肠癌 或 大肠癌 ;英文检索词主要包括:s k i nt o x i c i t y,r a s h ,c o l o r e c t a lc a n c e r ,C 225,c e t u x i m a b ,p a n i t u m u a b ,P e r j e t a 等㊂以C N K I 为例,检索策略为以#1西妥昔单抗O R 爱必妥O R 帕尼单抗O R C 225,#2皮疹O R 皮肤毒性,#3大肠癌O R 结肠癌,#4#1A N D #2A N D#3,以P u b M e d 为例,检索策略为#1c e t u x i m a bO RC 225O RE r b i t u xO R p a n i t u m u a bO RP e r j e t a ,#2r a s hO R s k i n t o x i c i t y,#3c o l o r e c t a l c a n c e r ,#4#1A N D #2A N D #3㊂1.3 数据提取及方法学质量评价 由两位研究者分别独立提取纳入文献数据资料,主要数据信息包括:第一作者㊁发表时间㊁病例数㊁研究设计㊁治疗方法㊁皮肤毒性㊁客观缓解率(O R R )㊁总生存期(O S )㊁无进展生存期(P F S ),风险比(H R )和95%C I 等㊂文献筛选过程由2名研究者独立完成,若遇分歧则交由第三位研究者裁决㊂采用N O S 量表评价纳入研究的方法学质量㊂1.4 统计学方法 采用S T A T A12.0软件,计数资料采用比值比(O R )及其95%C I 表示㊂当各研究间有统计学同质性(P >0.1,I 2<50%)时,采用固定效应模型对各研究进行m e t a 分析;如各研究间存在统计学异质性(P <0.1,I 2>50%)时,分析其异质性来源;若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时,采用随机效应模型进行分析㊂P <0.05为差异有统计学意义㊂绘制漏斗图检验是否存在发表偏倚㊂采用漏斗图以及B e g g s 检验评价纳入研究的发表偏倚㊂B e g g 法中,P >0.05,提示不存在发表偏倚,反之则提示存在发表偏倚㊂2 结 果2.1 纳入研究的基线特征 去除重复之后有689项研究,并且有656项不相干或不可用的研究被排除在外㊂最终25项临床队列研究符合纳入标准进入本研究[8-32]㊂本研究共4052例结直肠癌患者,纳入研究包括比利时㊁德国㊁澳大利亚㊁意大利㊁日本㊁韩国㊁西班牙㊁美国㊁法国㊁英国㊁加拿大共11个国家㊂25项纳入研究对象治疗上均采用抗E G F R 单抗㊂其中,18篇为前瞻性研究,7篇为回顾性队列研究㊂其中有4项研究[14,17,20,25]仅仅使用西妥昔单抗,3项研究[11,21,23]仅仅使用帕尼单抗㊂其余的研究中均是E G F R 单抗联合化疗㊂所有文献均未提及随机分组的方法和分组是否隐藏㊂纳入文献的基线特征见表1㊂对于纳入的研究采用N O S 量表进行质量评价,评价结果均表明符合标准㊂表1 有关皮肤毒性与接受抗E G F R 治疗的患者预后的相关文献特征纳入研究分期/设计患者例数(W i l /M u t)治疗方案皮肤毒性分级(W i l /M u t)客观反应率(W i l /M u t)无进展生存期/进展时间(W i l /M u t)总生存时间(W i l /M u t)T h a l e r J e t a l [8],2012Ⅱ/P 152(85/58) 帕尼单抗+F O L F I R I G 2+v sG 0~156%v s29%[61%v s 38%/46%v s 21%]UU V i n c e n z i Be t a l [9],2006Ⅱ/P55(U )西妥昔+伊立替康G 3v sG 0~263%v s 10%[U ]UUY eLe t a l[10]2013U /P 59(59/0)西妥昔+F O L F O X 西妥昔+F O L F I R I G 2+v sG 0~184%v s 58%[U ]9.6v s 11.1m ,U [U ]38.8v s 29.1m ,U [U]㊃656㊃‘临床荟萃“ 2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2019,V o l 34,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.P e e t e r sMe t a l [11],2009Ⅲ/R 229(110/72)帕尼单抗G 2+v sG 0~1UU ,H R 0.71(0.53,0.95)[U ,H R 0.75(0.49,1.17)/U ,0.83(0.51,1.36)]U ,H R 0.63(0.46,0.86)[U ,H R 0.58(0.36,0.94)/U H R0.85(0.52,1.41)]S t i n t z i n g S e t a l [12],2013Ⅱ/R 149(74/50) 西妥昔+伊立替康;西妥昔+铂类G 2+v sG 0~262%v s41%[63%v s 48%/63%v s 33%] 7.8v s 5.2m ,H R 0.78(0.55,1.10)[8.0v s5.6m ,H R0.66(0.47,1.25)/8.5v s 4.8m ,H R0.56(0.34,1.23)]30.3v s 18.0m ,H R 0.75(0.50,1.12)[28.7v s 20.5m ,H R 0.68(0.38,1.20)/28.7v s12.4m ,H R 0.57(0.29,1.12)]K o ga w aTe t a l [13],2014 U/R 62(U )西妥昔+化疗 G 2+v sG 0~1UU ,H R 0.470(0.253,0.873)[U ]U ,H R 0.622(0.349,1.110)[U ]S o m m e i je rD e t a l [14],2014Ⅲ/R198(117/81)西妥昔G 2+v sG 0~1UU [5.1v s 2.2m ,H R 0.68(0.45,1.63)/U ]U [9.8v s8.0m ,H R 0.61(0.36,1.02)/U ,H R 0.49(0.27,0.90)S o h hBe t a l [15],2009U /R 66(39/27)西妥昔+伊立替康;西妥昔+F O L F I R I G 2+v sG 0~1 33.3%v s 9%[42%v s 20%/11%v s 0%]5.9mv s2.8m ,H R 0.5(0.3,0.9)[U ]17.8v s 7.7m ,H R0.392(0.2,0.8)[U ]L e l l iGe t a l [16],2008U/R122(U )伊立替康+西妥昔G 2v sG 0~1U6.7v s 2.8m ,H R0.712(0.397,1.276)[U ]14.2v s 6.9m ,H R0.527(0.254,1.092)[U ]D o u i l l a r d J e t a l[17],2014Ⅲ/P 523(314/209)西妥昔 G 2+v sG 0~156%v s 37%[62%v s39%/44%v s 35%]U ,[11.3m v s6.1m ,H R 0.558(0.409,0.761)/8.0v s 5.9m ,H R 0.558(0.405,0.770)]U ,[27.7v s11.5m ,H R 0.526(0.379,0.728)/17.0v s10.1m H R 0.628(0.450,0.877)]P e e t e r sMe t a l[18],2014 Ⅲ/P 291(291/0) F O L F I R I +帕尼单抗 G 2+v sG 0~143%v s24%[43%v s 24%/U ] 7.4mv s4.0m ,H R0.60(0.46,0.80)[7.4mv s 4.0m ,H R0.60(0.46,0.80)/U ]16.6v s 8.4m ,H R 0.50(0.38,0.66)[16.6v s 8.4m ,H R 0.50(0.38,0.66)/U ]C a r r a t oAe t a l [19],2013Ⅱ/P53(53/0)帕尼单抗+伊立替康G 2+v sG 0~135%v s 5%[U ]7.3v s 2.1m ,H R 0.36(0.15,0.87)[U ]UV a l l b öh m e r D e t a l[20],2005Ⅱ/P39(U )西妥昔G 2+v sG 0~110%v s 0%[U ]UUV a nC u t s e mE e t a l [21],2007Ⅲ/P 200(U ) 帕尼单抗+支持治疗 G 2+v sG 1U U ,H R 0.62(0.44,0.88)[U ]U ,H R 0.59(0.42,0.85)[U ]L i èv r eAe t a l [22]2008U/R 114(U )西妥昔,西妥昔+化疗 G 2+v sG 0~137%v s 23%[U ] 28.8v s 12w ,H R 0.71(0.45,1.11)[U ]13.9v s 8.2m ,H R 0.45(0.26,0.83)[U ] M u r oKe t a l[23],2009Ⅱ/P52(U )帕尼单抗G 2+v sG 116%v s 0%[U ]U U C u n n i n gh a m De ta l [24],2004U /P 329(U ) 西妥昔+伊立替康/西妥昔G 3~4v sG 0~254%v s 16%[U ]U UL e n zHe t a l [25],2006Ⅱ/P346(U )西妥昔G 2+v sG 0~117%v s 6%[U ]U UJ o n k e rDe t a l [26],2007U /P 283(U )西妥昔+支持治疗 G 2+v sG 0 UUU ,H R 0.33(0.22,0.50)[U ]G a m u c c i Te t a l [27],2008Ⅱ/P70(U )西妥昔+伊立替康G 2+v sG 0U9.1v s 2.2m ,H R 0.408(0.19,0.877)[U ]U ,H R 0.214(0.079,0.582)[U ]R a c c aPe t a l[28],2008Ⅱ/P32(U )西妥昔+伊立替康G 2+v sG 0~153%v s 20%[U ]UUP a e zDe t a l [29]2010U /P 104(U )西妥昔+化疗;P a n i G 2+v sG 0~129%v s 6%[U ]U ,H R 0.50(0.37,0.67)[U ]U ,H R 0.73(0.53,1.00)[U ]L év i Fe t a l [30],2011U/P53(U )西妥昔+伊立替康方案化疗;西妥昔+m F O L F O X G 2+v sG 0~144%v s 6%[U ]5.9m v s2.3m ,U [U ] 20.9v s 8.4m ,U [U ] P a r kJ e t a l [31],2011 U/P 42(U )西妥昔,西妥昔+化疗G 1+v sG 0UU [176v s64d ,H R 0.461(0.255,0.832)/U ,H R 0.243(0.059,1.003]307v s 159d ,U [U ]J e h nCe t a l [32],2012U/P 614(U ) 西妥昔,西妥昔+化疗G 1~4v sG 041%v s 19%[U ]UU注:F O L F I R I :伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶;F O L F O X :奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶;W i l :野生K R A S 患者;m u t :突变型K R A S 患者;U :未知;G :皮疹分级标准;P :前瞻性研究;R :回顾性研究㊂以t h a l e r J [8]研究为例,患者共152例,其中w i l (野生型)85例,m u t (突变型)58例,根据皮肤毒性不同分为毒性G 2+级别和G 0-1级别两组,皮肤毒性G 2+组的客观反应率是56%,皮肤毒性G 0-1组客观反应率是29%㊂在w i l (野生型)中,皮肤毒性G 0-1组客观反应率是38%,皮肤毒性G 2+组客观反应率是61%㊂在m u t (突变型)中,皮肤毒性G 0-1组客观反应率是21%,皮肤毒性G 2+组客观反应率是46%㊂㊃756㊃‘临床荟萃“2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2019,V o l 34,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.2.2 M e t a 分析结果2.2.1 整体分析 各研究间不存在显著异质性,故采用固定效应模型进行分析㊂M e t a 分析结果表明:皮肤毒性严重组结直肠癌患者P F S 优于皮肤毒性较弱组[H R =0.587,95%C I (0.512,0.662),P <0.01]㊂此外,皮肤毒性严重组结直肠癌患者O S 优于皮肤毒性较弱组[H R =0.512,95%C I (0.443,0.58),P <0.01]㊂接受E G F R 单抗治疗,K R A S 突变患者肿瘤早期临床缓解率显著优于K R A S 野生型[O R =3.029,95%C I (2.474,3.708),P <0.01](图1~3)㊂图1 皮肤毒性严重程度与患者接受E G F R 治疗的P F S分析图2 皮肤毒性严重程度与患者接受E G F R 治疗的O S 分析㊃856㊃‘临床荟萃“ 2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2019,V o l 34,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图3皮肤毒性严重程度与患者接受E G F R治疗的O R R分析2.2.2亚组分析根据K R A S状态不同进行亚组分析发现,K R A S野生型患者中,皮肤毒性严重组P F S和O S均优于皮肤毒性较弱组[H R=0.82, 95%C I(0.456,0.832),P<0.001;H R=0.565, 95%C I(0.414,0.709),P<0.001];K R A S突变型患者中,皮肤毒性严重组P F S和O S均优于皮肤毒性较弱组[H R=0.56,95%C I(0.456,0.832),P<0.001;H R=0.614,95%C I(0.461,0.767), P<0.001](图4~5)㊂2.2.3发表偏倚和敏感性分析以O R R及O S为观察终点的研究结果进行漏斗图分析显示,未见明显发表偏倚(图6~7)㊂敏感性分析结果显示,各个研究间的合并效应差异性较小㊂图4K R A S野生型/突变型患者中,皮肤毒性严重程度与患者接受E G F R治疗的P F S关系㊃956㊃‘临床荟萃“2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2019,V o l34,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.图5 K R A S 野生型/突变型患者中,皮肤毒性严重程度与患者接受E G F R 治疗的O S关系图6 O S 的漏斗图 图7 C R R 的漏斗图3 讨 论目前结直肠癌主要治疗手段是根治性切除术㊁合理的术后辅助治疗㊂I 期患者根治性切除术后5年的生存率为90%,随着分期的下降,5年生存率相应降低㊂1988年,W o l m a r k 等[33]报道了辅助化疗可以提高结直肠癌的生存率,时至今日辅助化疗的研究已经取得很大进步,通过MO S A I C 及S c h o m o l l 的研究,奠定了现在结直肠癌化疗的一线方案:5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂或卡培他滨联合奥沙利铂,这两种化疗方案已被国际公认,均能使结直肠癌患者获得更好的无病生存率和总生存率,降低20%肿瘤复发㊁转移的发生率[34]㊂目前指南中,结直肠癌术后辅助治疗不推荐化疗和靶向药物联用㊂I 期结肠癌术后无需辅助治疗,对高危的结肠癌Ⅱ期患者,如组织分化差㊁T 4㊁血管淋巴管浸润㊁术前肠梗阻㊁肠穿孔或淋巴结检出数量不足(少于12枚)的情况,建议行术后辅助化疗㊂对于晚期结肠癌,特别是伴有肝脏转移的结肠癌,建议积极治疗争取手术切除转移灶,未经过治疗的肝转移患者中位总生存(m O S )仅仅6.9个月,无法切除者5年生存率接近0,而外科根治性切除者m O S 可达35个月,5年生存率30%~50%[35]㊂对于多发转移性结肠癌的患者,药物可联合使用或者单独使用,治疗依据既往治疗的时间㊁类型㊁毒性等选择,较强的初始治疗包括F O L F O X ㊁F O L F I R I㊁C a p e O X ㊁F O L F O X I R I ,也可加入生物制剂㊂晚期结肠癌靶向治疗配伍化疗方案包括I F L+贝伐单抗㊁F O L F O X +贝伐单抗㊁F O L F O X +帕尼单抗㊁F O L F I R I +西妥昔单抗等㊂结直肠癌的辅助治疗中应用的靶向药物主要是单克隆抗体针对血管内皮生长因子的贝伐单抗和人鼠嵌合抗E G F R 的西妥昔单抗㊂贝伐单抗是目前唯一在肠癌中有明确疗效证据的血管内皮生长因子㊃066㊃‘临床荟萃“ 2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2019,V o l 34,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.(V E G F)抑制剂,具有抑制新生血管形成㊁破坏已存在的新生血管网结构并使肿瘤血管正常化的作用㊂目前已被美国食品药品监督管理局(F D A)批准作为可与化疗方案联合应用治疗转移性结直肠癌的一线药物㊂表皮细胞生长因子(E G F)被认为有增强恶性肿瘤转移潜能[36],E G F信号通路是肿瘤治疗的新点, E G F R是一种附在细胞表面的酪氨酸激酶跨膜受体,是肿瘤生长和分裂过程中必不可少的㊂西妥昔单抗和帕尼单抗是抗E G F R抗体,结直肠癌患者的E G F R的高表达与不良反应发生率有密切联系[37],临床研究发现,在结直肠癌细胞系中,K R A S突变或转化生长因子1(T G F-1)过表达的细胞对西妥昔单抗和帕尼单抗耐药[38],在采用这种方法治疗肠癌患者前,必须要监测患者K R A S基因状态[39]㊂这两种药物在肠癌的治疗中与细胞毒性药物联用,对转移性结直肠癌有效,C R Y S T A L研究中,F O L F I R I联合西妥昔单抗一线治疗K R A S野生型转移性结直肠癌,显著提高了患者生存[40]㊂现有证据表明,V E G F抑制剂一线或二线治疗晚期结直肠癌(m C R C)均有疗效,而在辅助治疗中无明显作用㊂C A I R O2研究结果表明V E G F抑制剂和E G F R抑制剂同时使用疗效更差,并且较对照组毒性反应增加,故不推荐贝伐单抗和西妥昔单抗/帕尼单抗联合用于m C R C治疗[41]㊂2016年美国临床肿瘤学会(A S C O)大会上,基于C A L G B/S WO G80405研究,比较一线化疗+贝伐单抗/西妥昔单抗对转移性结直肠癌的疗效,结果显示两组的O S和P F S无明显差异,鉴于两种研究的差异,故提出两种方案均可为转移性结直肠癌的一线方案㊂但亚组分析显示,原发左半结肠癌患者的总生存期显著优于右半结肠癌(33.3个月v s19.4个月)㊂在接受化疗联合贝伐珠单抗治疗组中,K R A S 野生型左㊁右半结肠癌患者的O S分别为31.4个月与24.2个月㊂而接受化疗联合西妥昔单抗治疗中, K R A S野生型左㊁右半结肠癌患者的O S分别为36.0个月与16.7个月,提示2种分子靶向药物治疗左㊁右半结肠癌的效果存在明显差异㊂基于上述研究, 2017年美国国家综合癌症网络(N C C N)指南进行了重要更新,仅对左半结肠癌的K R A S/N R A S野生型患者推荐一线行化疗联合E G F R单抗治疗[42]㊂然而,这些单抗常引发一些不良反应,选用贝伐单抗治疗的不良反应包括高血压㊁出血㊁蛋白尿㊁动脉血栓㊁胃肠道穿孔等㊂而抗E G F R抗体的相关不良反应包括皮肤毒性㊁低钾血症㊁输液反应㊁低镁血症[43]㊂这些毒性反应通常在治疗停止后消失,但对治疗的依从性和患者的生活质量有较大影响,会导致药物剂量的调整甚至治疗中断,从而影响治疗效果㊂西妥昔单抗导致严重的皮肤毒性,其机制没有得到很好的解释,这可能是由于药物基因组学因素和单核苷酸多态性导致的㊂H a r d i n g和B u e t n e s s[4]认为是否发生皮疹㊁早期肿瘤缩小程度和高镁血症是一个重要的临床预后指标,对E G F R单抗疗效有很好的预测作用㊂有60%~70%K R A S基因12㊁13位密码未发生基因突变的患者,对西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗有所反应[37],在K R A S野生型患者中,部分患者的治疗无效㊂在一项回顾性研究中,无论K R A S如何,一线F O L F O R I联合帕尼单抗,皮肤毒性强的结直肠癌组在P F S和O S组均较皮肤毒性弱的组明显有优势[44]㊂即使K R A S突变组理论上并不受益于E G F R 单抗㊂本文M e t a分析结果提示,在使用E G F R单抗治疗过程中,E G F R药物导致的皮肤毒性与在P F S和O S方面均有预测作用,且与肿瘤早期临床缓解相关㊂亚组分析结果显示,无论是K R A S突变型或者野生型的结直肠癌患者,在接受E G F R单抗治疗后,皮肤损害严重的患者,O S㊁P F S及O R R均优于皮肤损害轻微的患者㊂综上所述,我们可以通过简单易行的评估皮肤毒性的方法预测患者使用E G F R单抗药物的反应性,及预测生存期,对肿瘤准确㊁早期㊁有效的干预,使病人最大化受益㊂参考文献:[1] K e l l y H,G o l d b e r g R M.S y s t e m i c t h e r a p y f o r m e t a s t a t i cc o l o r e c t a l c a n c e r:c u r r e n t o p t i o n s,c u r r e n t e v ide n c e[J].JC l i nO n c o l,2005,23(20):4553-4560.[2] W o l f I,G o l a n T,S h a n i A,e ta l.C e t u x i m a bi n m e t a s t a t i cc o l o r e c t a l c a n c e r[J].L a n c e tO n c o l,2010,11(4):313-314.[3] H a r r i s M.M o n o c l o n a la n t i b o d i e sa st h e r a p e u t i ca g e n t sf o rc a n c e r[J].L a n c e tO n c o l,2004,5(5):292-302.[4] H a r d i n g J,B u r t n e s s B.C e t u x i m a b:a n e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o rc h e m e r i ch u m a n-m u r i n e m o n o c l o n a la n t i b o d y[J].D r u g T o d a y,2005,41(2):107-127.[5] C u n n i n g h a m D,H u m b l e t Y,S i e n a S,e t a l.C e t u x i m a bm o n o t h e r a p y a n d c e t u x i m a b p l u s i r i n o t e c a n i n i r i n o t e c a n-r e f r a c t o r y m e t a s t a t i cc o l o r e c t a lc a n c e r[J].N E n g lJ M e d, 2004,351(4):337-345.[6] V a nC u t s e m E,Köh n eC H,H i t r eE,e ta l.C e t u x i m a ba n dc h e m o t h e r a p y a si n i t i a lt r e a t m e n tf o r m e t a s t a t i c c o l o r e c t a lc a n c e r[J].NE n g l JM e d,2009,360(14):1408-1417.[7] B o k e m e y e rC,V a nC u t s e m E,R o u g i e rP,e t a l.A d d i t i o no fc e t u x i m a b t oc h e m o t h e r a p y a sf i r s t-l i n et r e a t m e n tf o rK R A Sw i l d-t y p em e t a s t a t i cc o l o r e c t a lc a n c e r:p o o l e da n a l y s i so f t h e㊃166㊃‘临床荟萃“2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2019,V o l34,N o.7Copyright©博看网. 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All Rights Reserved.c e t u x i m a b t h e r a p y i n c o l o n c a n c e r[J].C a n c e r C h e m o t hP h a r m,2011,68(4):1045-1055.[32]J e h n C F,B o n i n g L,K r o n i n g H,e t a l.C e t u x i m a b-b a s e dt h e r a p y i ne l d e r l y c o m o r b i d p a t i e n t sw i t h m e t a s t a t i c c o l o r e c t a lc a n c e r[J].B r i t JC a n c e r,2012,106(2):274-278.[33] W o l m a r k N,F i s h e r B,R o c k e t t e H,e t a l.P o s t o p e r a t i v ea d j u v a n t c h e m o t h e r a p y o rB C Gf o r c o l o nc a n c e r:r e s u l t s f r o mN S A B P p r o t o c o l C-01[J].JN a t lC a n c e r I,1988,80(1):30-36.[34]徐俊,陈旭.结肠癌辅助化疗的研究进展[J].医学综述,2017,23(20):4039-4044.[35] V a n C u t s e m E,C e r v a n t e s A,A d a m R,e t a l.E S MOc o n s e n s u s g u ide l i n e sf o rt h e m a n ag e m e n t o f p a t i e n t s w i t hm e t a s t a t i c c o l o r e c t a lc a n c e r[J].A n n O n c o l,2016,27(8): 1386-1422.[36] D uX,Y a n g J,Y l i pääA,e ta l.G e n o m i ca m p l i f i c a t i o na n dh i g he x p r e s s i o n o f E G F Ra r e k e y t a r g e t a b l e o n c o g e n i c e v e n t s i nm a l i g n a n t p e r i p h e r a l n e r v e s h e a t h t u m o r[J].JH e m a t o l O n c o l, 2013,6:93.[37]丁志海.靶向药物治疗转移性结肠癌的研究进展[J].医疗装备,2018,31(6):203-204.[38] A b d e l-R a h m a nO,F o u a d M.C o r r e l a t i o no f c e t u x i m a b-i n d u c e ds k i nr a s ha n do u t c o m e so fs o l i dt u m o r p a t i e n t st r e a t e d w i t hc e t u x i m a b:A s y s t e m a t i cr e v i e w a nd me t a-a n a l y s i s[J].C r i tR e vO n c o lH e m a t,2015,93(2):127-135.[39]赵禹博,陈瑛罡.应用靶向药物治疗乙状结肠癌伴肝转移患者一例[J].中华结直肠疾病电子杂志,2013,2(5):258.[40]S o t e l o M J,G a r c i a-P a r e d e s B,A g u a d o C,e t a l.R o l e o fc e t u x i m a b i n f i r s t-l i n e t r e a t m e n t o fm e t a s t a t i c c o l o r e c t a l c a n c e r[J].W o r l d JG a s t r o e n t e r o,2014,20(15):4208-4219. 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马凡氏综合征家族遗传
马凡氏综合征家族遗传马凡氏综合征（Marfan syndrome，简称MFS）是一种结缔组织遗传性疾病，由斯指夫-贝克尔（Antoine Marfan，法国著名儿科医师）在1896年首次描述。
该疾病以身材高大、四肢细长、食指过长、胸骨凹陷以及心血管异常等一系列体征为特点。
马凡氏综合征属于常染色体显性遗传，可以在家族中转播，同时也存在一些特殊的突变形式。
在本篇文章中，我们将探讨马凡氏综合征的遗传机制以及对患者的影响。
1. 遗传机制马凡氏综合征的主要遗传机制是由于FBN1基因（fibrillin1）的突变引起。
FBN1基因位于15号染色体上，它的编码产物是组成结缔组织中的一种蛋白质--纤维连接蛋白（fibrillin）。
纤维连接蛋白是一种重要的结构蛋白，主要存在于弹性纤维中，并提供弹性和可塑性。
马凡氏综合征患者中的FBN1基因突变会导致纤维连接蛋白的异常合成或功能异常，导致结缔组织的异常发育和功能障碍。
2. 家族遗传马凡氏综合征是一种具有家族遗传性的疾病。
如果一个家庭中有一个患有马凡氏综合征的患者，那么他的子女将有50%的概率继承此病。
然而，即使拥有FBN1基因突变的人并不一定会发展成马凡氏综合征，这是由于突变的不同位置和不同类型可能导致不同程度的表型表现。
3. 突变形式虽然FBN1基因突变是导致马凡氏综合征的主要原因，但仍然存在一些特殊的突变形式。
3.1. GNE突变：这种突变形式在结缔组织和肌肉中表达，导致了典型的马凡氏综合征表型，但没有观察到FBN1基因的突变。
3.2. TGFBR1和TGFBR2突变：这两种突变经常与其他重要的遗传性疾病如Loeys-Dietz综合征（LDS）、韦尼斯-内尔森综合征（WES）、无刷齿突变（韦奇纳综合征）和显性动脉夹层等有关。
3.3. CTGF突变：随着对马凡氏综合征研究的深入，发现CTGF（胶原纤维连接蛋白）基因突变也可能与马凡氏综合征的表型关联。
除了上述常见的突变形式，还有一些罕见的突变形式如佝偻突变、TGFBR3突变、TGFBR2和FBN1复合型突变等。
2017 年 ESC 心脏瓣膜病诊疗指南
2017 年ESC 心脏瓣膜病诊疗指南8 月26 号，欧洲心脏病学会（ESC）与欧洲心胸外科学会（EACTS）联合发布了《2017 年ESC/EACTS 心脏瓣膜病管理指南》，对主动脉瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、二尖瓣狭窄、三尖瓣病变、多瓣膜病变、人工瓣膜病变以及非心脏手术患者、妊娠患者的管理等内容提出推荐意见。
2017 年指南推荐更新要点1. 有症状主动脉瓣狭窄的干预指征有症状的患者，若合并低心搏量、低跨瓣压差、射血分数下降，尤其是CT 钙化评分为重度狭窄时应考虑进行干预。
由IIb C 类推荐升级为IIa C 类推荐。
2. 无症状性主动脉瓣狭窄的外科手术指征血清BNP 水平明显升高（年龄、性别校正后大于 3 倍正常范围），经复查无误且排除其他病因。
由IIb C 类推荐升级为IIa C 类推荐。
运动后平均压力梯度增加＞20 mmHg、非高血压引起的左心室过度肥厚这两项指征（Ⅱb C）则被剔除。
3. 无症状原发性重度二尖瓣关闭不全的干预指征窦性心律，左房增大（容积指数≥60 ml/m2体表面积），左心室射血分数＞60%，左室收缩末期内径40～44 mm，预期瓣膜修复后耐久性高，手术风险低且可在心脏瓣膜病中心开展的患者可以考虑行外科手术。
由IIb C 类推荐升级为IIa C 类推荐。
运动时肺动脉高压（SPAP ≥60 mmHg）这一指征（IIa）被剔除。
4. 继发性二尖瓣关闭不全的干预指征重度二尖瓣关闭不全、射血分数＞30%，经优化的药物治疗（包括有指征的CRT 植入）后仍有症状，且手术风险低的患者，可考虑进行外科手术（IIb C）。
对于无血运重建指征或手术风险较高的重度二尖瓣关闭不全患者，若LVEF＞30% 且经超声评估瓣膜形态尚好，可行介入治疗（IIb C）；若LVEF＜30%，需评估患者病情后决定是否行外科手术或介入治疗（IIb C）。
5. 人工瓣膜置换或瓣膜修复患者的抗栓治疗指征合并冠状动脉粥样硬化疾病的患者在维生素K 拮抗剂基础上联用阿司匹林75～100 mg/d。
衰老促进主动脉瘤发生的遗传机制
·专论·专家简介：田小利，教授，博士研究生导师，聚焦血管衰老及疾病的分子机制；科技部“９７３计划”项目“血管衰老及相关疾病的生物学基础”首席专家，科技部重点研发计划“营养、运动对老年健康的影响和干预作用”项目负责人；中国生理学会衰老与健康专业委员会候任主委，中国老年学和老年医学学会老年病学基础医学专家委员会主任委员、衰老与抗衰老科学委员会常务委员，中华医学会老年医学分会老年基础医学学组委员，中国老年保健医学研究会老年健康与转化医学分会常务委员，中国老年学和老年医学学会抗衰老分会常务委员，中国老年学和老年医学学会老年病学副会长；ＡｇｉｎｇＣｅｌｌ、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＧｅｎｏｍｉｃｓ、Ｇｅｎｅｓ等期刊编委；主持科技部“９７３计划”项目及子课题各１项，国家重点研发计划项目及子课题各１项，主持国家自然科学基金重点项目４项，主持江西省科技厅重点研发项目多项；在包括Ｎａｔｕｒｅ等重要期刊上发表论文９２篇；出版中英文书籍各１部；获国家发明专利７项；获教育部科技进步奖二等奖２项；江西省科技厅自然科学奖二等奖１项。
Ｅｍａｉｌ：ｔｉａｎｘｉａｏｌｉ＠ｎｃｕ．ｅｄｕ．ｃｎ基金项目：国家重点研发计划项目（２０２３ＹＦＣ３６０３３００，２０２０ＹＦＣ２００２９００）；国家自然科学基金重点项目（８２３３００４６，８１６３００３４）作者简介：于振平，博士研究生，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｚｐ０９０４＠１６３．ｃｏｍ通信作者：田小利，教授，Ｅｍａｉｌ：ｔｉａｎｘｉａｏｌｉ＠ｎｃｕ．ｅｄｕ．ｃｎ衰老促进主动脉瘤发生的遗传机制于振平ａ，辛洪波ｂ，田小利ａ南昌大学生命科学学院，ａ人类衰老研究所，ｂ转化医学研究院，南昌３３００３１［摘要］ 主动脉瘤是以主动脉局部出现不可逆的永久扩张为特征的一类主动脉疾病。
主动脉瘤发病机制复杂，与遗传和增龄密切相关。
目前已发现与主动脉瘤相关的基因有超过１０００个。
遗传性预激综合征1例报告
遗传性预激综合征1例报告英文回答：Case Report: Hereditary Pre-excitation Syndrome。
Hereditary pre-excitation syndrome is a rare genetic condition in which there is an extra electrical pathway between the atria and ventricles of the heart. This can lead to a rapid heart rate, palpitations, and even cardiac arrest.I was diagnosed with hereditary pre-excitation syndrome when I was 16 years old. I had been experiencing palpitations and shortness of breath for several months, and my doctor ordered an electrocardiogram (ECG) to see what was going on. The ECG showed that I had a short PR interval, which is a sign of pre-excitation syndrome.After my diagnosis, I was referred to a cardiologist who performed an electrophysiological study (EPS) toconfirm the diagnosis. The EPS showed that I had an accessory pathway between my atria and ventricles. This pathway was causing my heart to beat too fast.The cardiologist recommended that I have surgery to remove the accessory pathway. The surgery was successful, and I have not had any problems with pre-excitation syndrome since then.Hereditary pre-excitation syndrome is a serious condition, but it can be managed with surgery. If you have been diagnosed with pre-excitation syndrome, it is important to see a cardiologist to discuss your treatment options.Here are some tips for living with hereditary pre-excitation syndrome:Take your medications as prescribed by your doctor.Avoid caffeine and alcohol.Get regular exercise.Manage stress.See your doctor regularly for checkups.By following these tips, you can help to reduce your risk of complications from pre-excitation syndrome.中文回答：遗传性预激综合征病例报告。
Birt-Hogg-Dubé综合征1例病例报告及文献复习
Birt-Hogg-Dubé综合征1例病例报告及文献复习关键词：Birt-Hogg-Dubé综合征；病例报告；文献复习引言Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征是一种以皮肤病变、肺气肿和肾脏肿瘤为主要特征的罕见遗传性疾病。
该疾病有着明显的家族聚集性和遗传倾向，主要由BHD基因的突变引起。
尽管该病例在世界范围内都分外罕见，但在一些地区的发病率相对较高。
本文报告了一例BHD综合征的病例，并结合文献资料对该疾病进行了复习。
病例报告患者，女性，年龄45岁，亲属无相关疾病史。
患者主要就诊原因是因为脸部皮肤出现多个红色结节，并且伴有间歇发作的呼吸困难。
依据患者的病史、体格检查和相关试验室检查，初步诊断为BHD综合征。
进一步的肺部影像学检查发现患者存在肺气肿的迹象。
肾脏超声检查显示患者右肾出现一个直径约为2cm的肾脏肿瘤。
谈论BHD综合征的临床特点是多样的，最常见的症状是皮肤病变、肺气肿和肾脏肿瘤。
皮肤病变主要表现为面部和颈部的微小丘疹和红色结节，容易引起患者的注意。
肺气肿是由于肺组织的破坏和气体潴留引起的，临床上常出现呼吸困难等症状。
肾脏肿瘤常见的类型是多发性囊肿和肾癌。
与BHD综合征相关的肾癌通常是双侧性的，且更容易向四周组织和器官转移。
BHD综合征的遗传特点是由BHD基因的突变所引起的。
该基因位于17号染色体的17p11.2区域，编码了一个叫做腺苷酸环化酶的酶。
该酶在细胞内的各种生物学过程中发挥重要作用，突变会导致细胞增殖失控和肿瘤发生。
由于该基因的突变是个体在孩子时期遗传而得的，因此可通过家系调查和遗传检测筛查患者及其家族成员。
目前，BHD综合征的诊断主要依靠临床表现和分子遗传学检测。
对于存在皮肤病变、肺气肿或肾脏肿瘤的患者，应当高度怀疑BHD综合征，并进行相关的检查。
在基因突变的确认上，目前已有一些分子遗传学技术可以应用于诊断。
此外，由于BHD 综合征与肾癌等恶性肿瘤的风险增加有关，早期发现和诊断对预防患者的肿瘤转移和恶化具有重要意义。
2型马凡综合征TGFBR2基因新致病突变研究
2型马凡综合征TGFBR2基因新致病突变研究张琳;张莹;范鹏;杨坤璂;周宪梁【摘要】目的报道两个2型马凡综合征家系的临床特征和致病基因筛查结果,同时探讨转化生长因子β受体2基因(TGFBR2)跨膜结构域致病突变与临床表型之间的关系.方法纳入两个2型马凡综合征家系,经询问病史及检查,对其基因组DNA进行原纤维蛋白1基因(FBN1)、TGFBR2基因测序,对筛查出的TGFBR2基因跨膜结构域错义突变携带者进行蛋白结构预测和基因型-表型分析.结果两个家系的先证者均确诊为2型马凡综合征,分别在先证者及家系成员中发现了2个新的TGFBR2基因跨膜结构域错义突变p.I37K(c.110T>A)和p.G43D(c.128G>A).TGFBR2基因跨膜结构域的错义突变改变了跨膜结构域的蛋白构象,影响了TGFBR2的蛋白质结构和功能.基因型-表型分析发现,所有TGFBR2基因跨膜结构域错义突变携带者(100％,8/8)均出现了主动脉扩张或夹层等严重心血管系统表型,全部符合马凡综合征心血管系统主要诊断标准;75％(6/8)的携带者有骨骼系统的异常累及,其中只有12.5％(1/8)符合马凡综合征骨骼系统主要诊断标准.结论本研究报道了2型马凡综合征家系的2个新的TGFBR2基因致病错义突变p.137K(c.110T>A)和p.G43D(c.128G>A),携带者更易出现主动脉扩张和主动脉夹层等严重心血管病变.这对2型马凡综合征及其他转化生长因子-β通路相关疾病的基因检查、诊断和治疗有重要意义.【期刊名称】《中国心血管杂志》【年(卷),期】2018(023)004【总页数】6页(P288-293)【关键词】马凡综合征;转化生长因子β受体2基因;基因突变;转化生长因子-β通路相关疾病;基因型-表型分析【作者】张琳;张莹;范鹏;杨坤璂;周宪梁【作者单位】100037 北京,中国医学科学院阜外医院高血压诊治中心;100037 北京,中国医学科学院阜外医院高血压诊治中心;100037 北京,中国医学科学院阜外医院高血压诊治中心;100037 北京,中国医学科学院阜外医院高血压诊治中心;100037 北京,中国医学科学院阜外医院高血压诊治中心【正文语种】中文马凡综合征(Marfan syndrome，MFS)是遗传结缔组织疾病，2型MFS(type 2 Marfan syndrome，MFS2)患者携带转化生长因子β受体2基因(transforming growth factor beta receptor Ⅱ gene，TGFBR2)突变[1]。
1例新基因突变导致的Ⅰ型遗传性血色病报道
1例新基因突变导致的Ⅰ型遗传性血色病报道王麟辉;郭晓丽;郭鹏翔;黄凌;贺远;李占萍【摘要】目的对1例临床诊断遗传性血色病基因的患者及家属成员的遗传性血色病相关蛋白(HFE)基因进行检测.方法检测患者及家属成员血清铁蛋白(SF),血清铁(SI)等水平,从外周血单个核细胞中提取DNA,多聚酶联反应(PCR)扩增Ⅰ(HFE,原发性血色病) 、Ⅱ(HJV,青少年型血色病)、Ⅲ(TfR2 ,转铁蛋白受体2相关血色病)型遗传性血色病相关基因的25个外显子及外显子邻近处的内含子,直接测序检测突变.结果患者SF、SI、总铁结合力、未饱和铁明显升高.HFE基因第3号内含子5′端第5碱基处出现T→C错义突变(为纯合子,IVS 3+5 T→C).其家属成员中还发现2例纯合子和4例杂合子.Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型外显子未发现突变.结论该突变可能是遗传性血色病发病的分子生物学基础.【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2010(007)006【总页数】3页(P481-483)【关键词】遗传性血色病;遗传性血色病相关蛋白;DNA;突变分析【作者】王麟辉;郭晓丽;郭鹏翔;黄凌;贺远;李占萍【作者单位】贵州省人民医院血液科,550002;贵州省人民医院血液科,550002;贵州省人民医院血液科,550002;贵州省人民医院血液科,550002;贵州省人民医院血液科,550002;贵州省人民医院血液科,550002【正文语种】中文【中图分类】R596遗传性血色病(Hereditary Hemochromatosis，)为常染色体隐性遗传性疾病，多由6号染色体上的血色病突变基因而导致原发性铁负荷过多。
过多铁沉积在肝、脾、心、皮肤、关节等组织造成功能损害。
临床常见为肝功异常、肝硬化、糖尿病、性功能低下、关节损伤及皮肤色素沉着等症状。
本病多见于北欧等国家的高家索人，发病率约1.64%，我国罕见。
1996年证实本病发生与 HFE突变有关。
其突变可在任何位点，其中以C282Y(即第282位氨基酸中半胱氨酸被酪氨酸取代)常见，约占80%～90%。
汉族MFS患者FBN1、TGFBR2和TGFBR1基因突变分析的开题报告
汉族MFS患者FBN1、TGFBR2和TGFBR1基因突变分析的
开题报告
一、研究背景和意义
动脉粥样硬化是一种常见的动脉疾病，是以动脉内皮细胞受到损伤后，导致动脉壁逐渐增厚、增硬，形成斑块，影响血流，引发各种临床症状，如心绞痛、心肌梗死、脑卒中等。
近年来，随着分子生物学和基因技术的进步，研究表明，在动脉粥样硬化的发生、发展和疾病的预后中，许多遗传因素都起到了关键作用。
而MFS(marfan syndrome)也是一种影响动脉健康的遗传疾病，同时也是一种自体显性遗传方式的结缔组织疾病，主要特征为身材高大、长臂长腿、桥鼻突出、牙齿稀疏等，并且存在心血管受累。
其中FBN1、TGFBR2和TGFBR1是与MFS
相关的重要基因，其编码的蛋白在心血管组织中有着重要的运作和调控作用。
因此，研究MFS患者这些基因的突变，有助
于深入了解MFS的病理生理机制，提高对其预后的评估和治
疗的有效性。
二、研究内容和方法
本研究将针对32例汉族MFS患者，应用基因测序技术，对其FBN1、TGFBR2和TGFBR1基因进行突变分析。
通过PCR扩增获得基因序列，然后进行Sanger测序，得到突变情况。
同时，还将收集这些患者的临床资料，包括性别、年龄、症状、体格检查等信息，并结合基因突变情况进行分析比较。
三、预期结果及意义
本研究预期可以得到汉族MFS患者FBN1、TGFBR2和TGFBR1基因的突变情况，通过比较分析不同基因的突变类型、位置、频率及其与临床表现的相关性等，进一步了解基因变异与MFS病理生理机制之间的关系，为该疾病的预防、诊断和
治疗提供更准确、个体化的参考。
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doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2019.07.014通信作者：张小鸽 电子信箱：282913718@TGFBR2基因突变致Loeys-Dietz 综合征1例报告姜永生 张小鸽西北妇女儿童医院（陕西西安 710061）摘要： 目的 探讨Loeys-Dietz 综合征的临床特点及其相关致病基因。
方法 回顾分析1例Loeys-Dietz 综合征患儿的临床资料，并复习相关文献。
结果 男性患儿，6月龄，面容特殊，双眼内陷、眼距增宽、双眼外斜视、下颌短小，腭弓高、悬雍垂分裂，全身肌张力低，四肢远端关节松弛，指趾细长；生后2周诊断“先天性马蹄内翻足”；心脏彩超示主动脉窦瘤形成；基因检测示TGFBR2基因c.1085A>G （p.His 362Arg ）杂合变异，确诊Loeys-Dietz 综合征。
结论 主动脉瘤形成、眼距过宽以及悬雍垂裂，并结合致病基因突变可确诊Loeys-Dietz 综合征。
关键词： Loeys-Dietz 综合征； TGFBR2基因； 突变Loeys-Dietz syndrome caused by mutation in TGFBR2 gene: a case report JIANG Yongsheng, ZHANG Xiaoge (Northwest Women and Children's Hospital, Xi’an 710061, Shanxi, China)Abstract: Objective To explore the clinical characteristics and related pathogenic genes of Loeys-Dietz syndrome. Method The clinical data of Loeys-Dietz syndrome in a child were retrospectively analyzed and the related literature was reviewed. Results A 6-month-old boy was characterized with special facial features (enophthalmos, hypertelorism, exotropia, short mandible, high palatal arch and bifid uvula) and other features (lower muscular tension, relaxed distal joints and spider-like fingers/toes). He was diagnosed with talipes equinovarus 2 weeks after birth. Color Doppler echocardiography indicated the formation of aortic sinus aneurysm, and gene detection showed the heterozygous variation of c.1085A>G (p.His362Arg) in TGFBR2 gene. The diagnosis of Loeys-Dietz syndrome was confirmed. Conclusion Loeys-dietz syndrome can be diagnosed based on the aortic aneurysm formation, hypertelorism and bifid uvula, combined with pathogenic gene mutation.Key words: Loeys-Dietz syndrome; TGFBR2 gene; mutationLoeys-Dietz 综合征（Loeys-Dietz syndrome ，LDS ）是一种罕见的常染色体显性遗传性结缔组织病，典型的临床表现包括主动脉瘤形成、眼距过宽以及悬雍垂裂[1]。
与马凡综合征（Marfan syndrome ，MFS ）相比，LDS 患者主动脉瘤或夹层的临床进展更为迅猛，常以猝死为首发症状，因此症状前诊断具有重要的临床意义[2]。
现回顾分析近期诊断的1例LDS 患儿临床资料，并复习相关文献。
1 临床资料男性患儿，6月龄，发现精神运动发育迟缓3个月入院。
3个月前发现患儿不能竖头，几乎无追声、追物，发声少，逗之不笑，经3个月康复治疗后发育情况改善，现竖头稳，肢体活动增多，追光、追声较灵活，有主动抓物意识，咿呀发声增多，能逗笑，但俯卧位不能撑起前胸，不能撑坐。
患儿系第3胎，38周足月顺产，出生体质量3700 g 。
生后2周在骨科诊断为先天性马蹄内翻足（图1），予手法按摩、石膏管型固定，并矫形鞋治疗。
40日龄时因手指及足趾细长（图1）疑诊为马凡综合征。
门诊行心脏B 超检查，大血管内径未见明显异常（主动脉窦部11 mm ，肺动脉9 mm ），动脉导管未闭（1 mm ）。
父母及2个姐姐无特殊外貌及心血管疾病史。
入院体格检查：脉搏110次/min ，血压93/ 73 mmHg ，体质量8 kg ，身长71 cm ，头围45 cm ；皮肤厚度、弹性未见异常；面容特殊，双眼内陷、眼距增宽、双眼外斜视、下颌短小，腭弓高、悬雍垂分裂；双肺呼吸音清；心音有力，律齐，心前区可闻及2/6级收缩期柔和吹风样杂音，不传导；全身肌张力低，四肢远端关节松弛，手指及足趾细长，双食指屈曲位，双拇趾关节挛缩，拇指征、腕征均阴性。
实验室检查：血串联质谱检测、尿有机酸气相质谱检测未见明显异常。
染色体核型分析：46，XY 。
头颅磁共振成像（MRI ）示双侧脑室增宽，前头部蛛网膜下腔增宽，双侧室管膜囊肿（图1）。
双髋关节X 线平片未见明显异常。
心脏彩超：多切面显示升主动脉内径10 mm ，主动脉窦部17 mm ，肺动脉10 mm ，余心腔大小及大血管内径正常；提示主动脉窦瘤形成，动脉导管未闭0.8 mm （图1）。
眼科检查：双眼外斜视，双眼虹膜后黏连，双侧晶状体未见脱位，双眼底未见异常。
骼系统发育；眼科建议配戴眼镜治疗，必要时手术矫正外斜视。
目前随访至8月龄，患儿发育情况继续改善，拇趾关节挛缩稍减轻，眼外斜视稍好转，但因家庭条件所限尚未联系心血管专科。
2 讨论LDS 于2005年由Bart Loeys 及Harry Dietz 等首次报道[3]，目前患病率尚不清楚。
Loeys-Dietz Syndrome Mutation Database 收录619例，检索中国知网及万方数据库，目前国内报道近10例。
散发LDS 病例约占75%，家族遗传性病例约占25%，其分布无明显性别、种族及地区差异[4]。
LDS 具有累及多系统的异常表现，以心血管、骨骼、颅面及皮肤改变为主要临床特征。
目前LDS 的发病机制尚不清楚，大部分学者认为与转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号传导通路有关。
目前已发现并明确6种LDS 致病基因，包括TGFBR1、TGFBR2、SMAD2、SMAD3、TGFB2和TGFB3，分别表达TGF-β信号传导通路中配体、受体或一些下游信号转导蛋白；异常的TGF-β信号传导通路影响胶原蛋白合成的质量，从而引发各系统异常表现；受累主动脉病理可见到中层弹性纤维结构混乱、黏液样坏死及胶原沉积等改变[3,5-6]。
根据致病基因可将LDS 分为5个临床亚型（表1）。
LDS 与MFS 同属遗传性结缔组织疾病，主动脉扩张，包括主动脉瘤或夹层形成，是具有诊断价值的特征性改变，主动脉扩张联合致病基因突变是确诊综合征的充分条件[7]。
与MFS 相比较，LDS 出现动脉扩张甚至破裂的时间显著提前。
对115例18岁前出现主动脉扩张的MFS 患者进行统计分析，超声发现动脉扩张最小年龄为1岁，平均年龄6.5岁[8]；而新生儿期发现动脉瘤表1 LDS 基因型-临床亚型分析临床亚型1）基因OMIM 人数2）突变2）临床特点LDS 1TGFBR1609192135（22.1）79（24.6）主动脉瘤形成，眼距过宽，悬雍垂裂LDS 2TGFBR2610168251（41.1）122（38.0）LDS 3SMAD361379598（16.1）72（22.4）患骨关节炎风险高LDS 4TGFB261481673（12.0）30（9.3）主动脉扩张进展相对缓慢LDS 5TGFB361558253（8.7）18（5.6）注：1）临床亚型病情严重程度LDS 1=LDS 2>LDS 3>LDS 4>LDS 5[4]；2）数据来自Loeys-Dietz Syndrome MutationDatabase,http://143.169.238.105/LOVD/individualsA.手指；B.脚趾；C.双足正位片；D.头颅MRI T 2像，红色箭头处为双侧室管膜囊肿；E.心脏彩超，红色箭头处为主动脉窦部图1 患儿外观及影像结果综合以上临床资料考虑遗传性主动脉疾病。
经医院伦理委员会审核批准和患儿家属知情同意，取患儿及其父母外周静脉血行医学全外显子组（即临床外显子组）测序。
从外周血中提取基因组 DNA ，使用安捷伦（Agilent ）SureSelect Human All Exon V 5试剂盒、Illumina Cluster 和 SBS 试剂盒行医学全外显子组捕获和富集。
富集的目的基因片段通过下一代高通量测序仪（Illumina ）进行测序。
高通量测序采用 Illumina HiSeq 平台，与人类参考基因组序列比对，95%的目标捕获区域测序深度大于20X 。
对候选变异位点在家系样本DNA 中进行Sanger 测序验证。
医学全外显子组检测报告：TGFBR2基因c.1085A>G （p.His362Arg ）杂合变异。
c.1085A>G （p.His362Arg ）变异为错义变异，经Sanger 验证，患儿父母均不携带该变异（图2）。
患儿诊断LDS 。
在医师指导下适度家庭康复训练；马蹄内翻足已纠正，停用矫形器械，定期门诊检查骨图2 患儿及其父母TGFBR2基因测序图[n （%）]患儿 父亲 母亲的LDS病例则屡见报道[9-10]，甚至有报道1例胎儿期LDS，胎龄20周发现主动脉窦瘤已经形成[11]。
文献报道的LDS主动脉夹层形成的最小年龄为3个月，脑出血的最小年龄为3岁[8]。
LDS的骨骼特征与MFS有重叠之处，关节松弛、关节挛缩、细长指趾、胸廓畸形均为常见表现，但LDS长骨过度生长没有MFS显著，拇指征和/或腕征阳性病例仅占1/3[4]。