不同部位铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择

·综述·
基金项目：军队医学科技青年培育计划孵育项目（２０ＱＮＰＹ１５６）作者简介：张令晖，主治医师，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎｇｈｕｉｚｈａｎｇ＠１２６．ｃｏｍ通信作者：徐巧玲，主任药师，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｑｉａｏｌｉｎｇ３０５＠１６３．ｃｏｍ
不同部位铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择
张令晖ａ，于旭红ｂ，李巍ｃ，邓美玉ａ，徐巧玲ｂ
中国人民解放军第三○五医院，ａ呼吸内科，ｂ药局，ｃ心脏内科，北京１０００１７
［摘要］　铜绿假单胞菌感染是最常见的革兰阴性杆菌感染，常发生于医院获得性感染中，且病死率高。

铜绿假单胞菌可引起人体的呼吸系统、泌尿系统、血流感染、皮肤软组织等部位的感染。

由于其耐药机制复杂多变且往往多种耐药机制同时作用，铜绿假单胞菌多重耐药甚至广泛耐药日益严重，临床抗菌药物选择愈加困难。

该文就铜绿假单胞菌引起的人体各部位感染的抗菌药物治疗进行综述，以便指导临床用药。

［关键词］　铜绿假单胞菌；抗药性，细菌；综述ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２ ６７９０．２０２２．０４．０３１
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｖａｒｉｏｕｓｐａｒｔｏｆｈｕｍａｎｂｏｄｙ
ＺｈａｎｇＬｉｎｇｈｕｉ ，ＹｕＸｕｈｏｎｇ，ＬｉＷｅｉ，ＤｅｎｇＭｅｉｙｕ，ＸｕＱｉａｏｌｉｎｇ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅ３０５ｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰｅｏｐｌｅ′ｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００１７，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＸｕＱｉａｏｌｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｑｉａｏｌｉｎｇ３０５＠１６３．ｃｏｍ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｇｒａｍ ｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗｈｉｃｈｏｆｔｅｎ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｂａｃｔｅｒｉａｌ；Ｒｅｖｉｅｗ
铜绿假单胞菌（ＰＡ）是一种非发酵的革兰阴性需氧杆菌，广泛存在于自然环境及人体的皮肤、黏膜等处。

在重症监护病房中，ＰＡ常存在于水槽并能污染呼吸设备，成为医院感染的重要病原体。

当人体的免疫功能受损时，ＰＡ可引起人体的呼吸系统、泌尿系统、血流感染、皮肤软组织等部位的感染。

近年来，由于人口老龄化，广谱抗菌药物的广泛使用，动静脉置管、机械通气等侵入性操作的增加，多重耐药（ＭＤＲ）甚至是泛耐药（ＸＤＲ）的ＰＡ引起的感染给
治疗带来了困难［１ ２］。

本文就ＰＡ引起的人体不同
部位感染的抗菌药物治疗进行综述。

１　铜绿假单胞菌的耐药机制及具有抗假单胞菌的抗菌药物
１．１　耐药机制　ＰＡ的耐药包括固有性耐药和获得性耐药，主要耐药机制包括：产生抗菌药物灭活酶，
如ＡｍｐＣβ
内酰胺酶、超广谱β 内酰胺酶（ＥＳＢＬ）、金属β
内酰胺酶（ＭＢＬｓ）；药物作用靶点发生变异；外膜蛋白ＯｐｒＤ（一种碳青霉烯类特异性孔蛋白）的表达下调；多药外排泵系统激活；形成生物膜的能力；基因突变和获得耐药基因等。

１．２　具有抗铜绿假单胞菌的抗菌药物　包括β 内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类、多黏菌素类、磷霉素类。

１．２．１　β 内酰胺类主要包括：头孢菌素类、β 内酰胺类／β 内酰胺酶抑制剂、碳青酶烯类、单环类及新型药物等，见表１。

１．２．２　喹诺酮类　包括环丙沙星和左氧氟沙星，莫西沙星不推荐使用；左氧氟沙星不优于环丙沙星，具体用药：环丙沙星，４００ｍｇ／次，８～１２ｈ／次；左氧氟沙星，７５０ｍｇ／次，１次／ｄ。

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表１　抗铜绿假单胞菌的β 内酰胺类抗菌药物代表及用法
类别代表药物用法
头孢菌素类头孢他啶２ｇ／次，８ｈ／次
头孢吡肟２ｇ／次，８～１２ｈ／次
β 内酰胺酶抑制剂复合制剂哌拉西林／他唑巴坦４．５ｇ／次，６～８ｈ／次
复合制剂头孢哌酮钠／舒巴坦３ｇ／次，８～１２ｈ／次，舒巴坦每日最大剂量为４ｇ
替卡西林／克拉维酸３．１ｇ／次，４ｈ／次
碳青酶烯类亚胺培南／西司他丁钠１～２ｇ／ｄ，分３～４次，严重者可增至４ｇ／ｄ
美罗培南１ｇ／次，８ｈ／次
比阿培南０．３～０．６ｇ／次，８ｈ／次
单环类氨曲南２ｇ／次，８ｈ／次
新型药物头孢地尔２ｇ／次，８ｈ／次［３ ４］
头孢洛扎／他唑巴坦１．５～３ｇ／次，８ｈ／次
头孢他啶／阿维巴坦２．５ｇ／次，８ｈ／次［５ ６］
亚胺培南／西司他丁／瑞来巴坦１．２５ｇ／次，６ｈ／次
１．２．３　氨基糖苷类　此类药物对ＰＡ感染的临床疗效不充分，一般不单独应用。

包括：阿米卡星，１５～２０ｍｇ／ｋｇ，１次／ｄ，国内通常用０．６ｇ／ｄ，对严重感染肾功能正常者，可加量至０．８ｇ／ｄ；妥布霉素，７ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，危重感染可加量至８ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，国内通常用１６０～２４０ｍｇ，１次／ｄ。

１．２．４　多黏菌素类　多黏菌素Ｂ和Ｅ在抗菌谱上基本一致，对ＰＡ有较强的抗菌活性，推荐多黏菌素Ｅ：２．５～５ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，分２次静脉滴注；多黏菌素Ｂ：１．５～２．５ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，分２次静脉滴注［７］。

１．２．５　磷霉素类　磷霉素：每日４～１２ｇ，严重感染可增至１６ｇ／ｄ，分２～３次静脉滴注，常需与其他类抗菌药物联合应用。

１．２．６　联合用药　当患者出现严重的脓毒症或脓毒症休克或伴有中性粒细胞减少时，考虑患者可能出现多重耐药的ＰＡ感染风险时，建议联合用药。

联合用药时通常选用２种作用机制不同的药物，推荐在没有禁忌证的前提下，使用β 内酰胺类作为第１种药物，氨基糖苷类作为第２种药物联合；当患者伴有肾功能不全时，推荐使用喹诺酮类作为第２种药物联合［８］。

２　不同部位铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择不同部位铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择及疗程见表２。

２．１　呼吸系统感染　ＰＡ是呼吸系统感染的常见革兰阴性病原体，常见于医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管扩张、囊性纤维化等患者中。

对于铜绿假单胞菌肺炎，多选静脉治疗，但对于多重耐药菌感染，吸入性抗菌药物可能是静脉治疗的有效辅助方法［９］。

对于支气管扩张ＰＡ敏感菌株感染，可选择口服用药，环丙沙星，５００～７５０ｍｇ，２次／ｄ。

对于囊性纤维化ＰＡ感染，应及早发现和治疗。

在首次发现ＰＡ感染时，即应给予早期根除治疗，指南推荐单用吸入性妥布霉素，而不是使用环丙沙星或其他抗菌药物［１０］。

囊性纤维化ＰＡ感染，即使给予早期根除治疗后，ＰＡ仍会存在，形成慢性感染，长期使用吸入性抗菌药物可减少ＰＡ的细菌负荷，从而减弱其影响［１１］。

因此，对于囊性纤维化ＰＡ慢性感染者，推荐周期性使用吸入性抗菌药物长期治疗，长期使用吸入性妥布霉素是公认的一线治疗［１２］。

２．２　血流感染与心内膜炎　铜绿假单胞菌血流感染常为医院获得性，可能来源于肺部、胆管和胃肠道、泌尿道、皮肤和软组织的原发感染或者血管内导管感染。

对于ＰＡ引起的导管相关血流感染，除了全身性应用抗菌药物外，还需移除导管，延迟移除导
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管与病死率增加相关［１３ １４］。

在移除导管不可行的情况下，在全身性抗菌药物治疗的基础上可采取抗菌药物封管治疗进行导管挽救［１５ １６］。

ＰＡ引起的感染性心内膜炎较少见，往往与吸毒或人工心脏瓣膜及起搏器植入有关。

对于铜绿假单胞菌心内膜炎的治疗，由于β 内酰胺类抗菌药物杀菌活性起效缓慢，缺乏抗菌药物后效应并可快速诱导耐药发生，故需要联合外科治疗。

２．３　眼部及耳部感染　ＰＡ可引起眼部感染，从而影响视力。

眼部感染包括角膜感染、睑结膜感染和眼内感染等。

对于铜绿假单胞菌性角膜感染和结膜感染通常包括局部和全身性应用抗假单胞菌药物治疗，可选择β 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类或多黏菌素类。

对于ＰＡ引起的眼内感染通常需要玻璃体切割术和玻璃体内使用抗菌药物。

ＰＡ引起的耳部感染包括外耳道炎、颅底骨髓炎、中耳炎、耳软骨膜炎等。

对于ＰＡ引起的耳部感染要及时采用有效抗菌药物治疗，可选择β 内酰胺类、喹诺酮类或多黏菌素类，氨基糖苷类由于其耳毒性，在用药时需慎重考虑。

因为耳部血液供应差，治疗可能需要长期使用抗菌药物，口服可选用环丙沙星（５００～７５０ｍｇ，２次／ｄ）。

除了全身用药外，还需要联合局部手术治疗。

２．４　中枢神经系统感染　铜绿假单胞性脑膜炎或化脓性脑脓肿罕见，铜绿假单胞菌所致的中枢神经系统感染患者大多有严重的基础疾病，或近期有创伤、神经外科操作或烧伤［１７］。

ＰＡ引起的中枢神经系统感染一旦诊断明确，尽快进行治疗，建议使用一种容易进入脑脊液的抗假单胞菌药物，首选头孢他啶或头孢吡肟；对于多重耐药菌引起的中枢神经系统感染，可选择头孢洛扎／他唑巴坦［１８］，目前尚无明确证据表明联合治疗可带来额外益处。

其他可选择的方案有鞘内注射或脑室内给药，氨基糖苷类、多黏菌素Ｅ和多黏菌素Ｂ是仅有的可用于鞘内或脑室内给药的抗菌药物［１９］，对于具体用药方案及剂量尚无明确推荐。

２．５　胃肠道感染　ＰＡ可引起胃肠道感染，但较少见。

据报道，内镜下逆行胰胆管造影后，患者可发生铜绿假单胞菌胆管炎和菌血症［２０］；在白血病患者或实体肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少或免疫功能受损的患者中易发生铜绿假单胞菌盲肠炎。

对于ＰＡ引起的胃肠道感染，可全身应用抗铜绿假单胞菌的抗菌药物治疗，可选择β 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类或多黏菌素类，根据病情严重程度及耐药风险选择单药或联合治疗，必要时予以局部手术治疗。

２．６　泌尿道感染　ＰＡ引起的泌尿道感染通常为医院获得性，ＰＡ是继大肠埃希菌、肠球菌属之后的第三大病原体，其往往发生于宿主防御能力受损的患者，或近期接受泌尿道器械操作或长期留置导尿管的患者。

对于ＰＡ引起的泌尿道感染的治疗，需要应用抗铜绿假单胞菌抗菌药物治疗，以及手术解除梗阻或拔除导尿管。

对于敏感菌株引起急性单纯性膀胱炎患者，磷霉素可能有效［２１］；若分离的菌株对口服喹诺酮类药物敏感且患者适合口服治疗，可选择环丙沙星或左氧氟沙星。

对于复杂性铜绿假单胞菌感染或为耐药菌株感染，可选择静脉应用抗假单胞菌抗菌药物，如β 内酰胺类／氨基糖苷类，单药或联合治疗。

２．７　皮肤与软组织感染　ＰＡ可引起皮肤、软组织与骨的感染，包括坏疽性深脓疱、烧伤感染、热水浴相关皮疹、钉刺伤后感染、绿甲综合征等。

对于皮肤、软组织和骨的铜绿假单胞菌感染，除了全身抗菌药物治疗外，还要对坏死组织或感染灶进行积极的外科清创治疗。

可选择的抗菌药物有β 内酰胺类、喹诺酮类，对于多重耐药菌，可选择联合用药或新型β 内酰胺类／β 内酰胺酶抑制剂如头孢洛扎／三唑巴坦、头孢他啶／阿维巴坦［２２ ２３］。

３　总结
铜绿假单胞菌感染是最常见的革兰阴性杆菌感染，可造成人体不同部位的感染，常发生于医院获得性感染中，且病死率高，尤其是免疫功能受损者。

随着广谱抗菌药物的应用，铜绿假单胞菌对抗菌药物耐药日益严重，由于其耐药机制复杂多变且常由多种耐药机制同时作用产生多重耐药甚至是广泛耐药，临床抗菌药物选择愈加困难，需要临床医生在原有的治疗方案中寻求新的突破，一些新型药物已开始用于有多重耐药的铜绿假单胞菌严重感染，其他可能的治疗选择仍处于研发中。

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表２　不同部位铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择及疗程
感染部位疾病名称推荐药物疗程
呼吸系统肺炎β 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类
ＭＤＲ菌：β 内酰胺类＋氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素；
多黏菌素＋β 内酰胺类、环丙沙星、磷霉素；
氨基糖苷类＋喹诺酮类
ＸＤＲ菌：多黏菌素＋β 内酰胺类＋环丙沙星、磷霉素
可在静脉用药的基础上，雾化吸入氨基糖苷类
双β 内酰胺类联用［９］；
头孢他啶或氨曲南＋哌拉西林／他唑巴坦；
头孢他啶＋头孢哌酮钠／舒巴坦；
头孢他啶或头孢吡肟＋氨曲南敏感菌株：７～１０ｄ；耐药菌株：１０～２１ｄ
支气管扩张β 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类可单独应用或联合应用推荐１４ｄ［２４］
慢性阻塞性肺疾病
　急性加重β 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类可单独应用或联合应用；
ＸＤＲ菌：多黏菌素＋β 内酰胺类、环丙沙星或磷霉素
全耐药菌：多黏菌素＋β 内酰胺类＋环丙沙星或磷霉素
１０～１４ｄ
囊性纤维化吸入性妥布霉素：３００ｍｇ／次，雾化吸入，２次／ｄ；
妥布霉素散剂（吸入粉剂）：每次１１２ｍｇ（４粒胶囊），使用装置吸
入，２次／ｄ；
吸入性氨曲南赖氨酸：７５ｍｇ／次，雾化吸入，３次／ｄ；
在妥布霉素或氨曲南赖氨酸无效或不耐受时，可选择吸入性粘菌
素，１５０ｍｇ／次，２次／ｄ。

囊性纤维化晚期、肺病反复加重或肺功能加速恶化者：
交替使用２种抗菌药物（妥布霉素和氨曲南赖氨酸）进行连续治
疗，每种药物使用２８ｄ，交替进行。

口服抗菌药物可选择阿奇霉素用药２８ｄ、
停药２８ｄ交替进行
血流感染与　心内膜炎血流感染β 内酰胺类单药或联合妥布霉素、阿米卡星或庆大霉素（７ｍｇ·
ｋｇ－１·ｄ－１）；
若不能耐受氨基糖苷类，可选择环丙沙星
取决于原发
部位的感染
导管相关
　血流感染
全身性抗菌药物治疗，联合抗菌药物封管治疗。

可用于封管治疗的抗菌药物有：头孢他啶（１０ｇ／Ｌ）、庆大霉素
（１ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ）、头孢吡肟（１～１０ｇ／Ｌ）、环丙沙星（１～５ｇ／Ｌ），建
议保留时间至少２ｈ、不超过２４～４８ｈ
１４ｄ
心内膜炎β 内酰胺类＋氨基糖苷类联合治疗，除非因肾毒性不能使用氨基
糖苷类
至少６周
眼部与耳部感染β 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类或多黏菌素类，联合局部手术
治疗
视具体感染病灶而定
中枢神经　系统感染首选头孢他啶或头孢吡肟；多重耐药菌：可选择头孢洛扎／他唑巴坦；
鞘内注射或脑室内给药，可选择氨基糖苷类、多黏菌素
至少２１ｄ，
但应个体化
胃肠道感染β 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、多黏菌素或磷霉素，联合局部
手术治疗
视具体感染病灶而定
泌尿道感染敏感菌株：磷霉素或环丙沙星或左氧氟沙星；
耐药菌株：β 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类或多黏菌素类单药
或联合治疗单纯性膀胱炎３～５ｄ；肾盂肾炎２～３周
皮肤与软组织　感染β 内酰胺类、喹诺酮类或磷霉素；
多重耐药菌：选择联合用药或新型药物如头孢洛扎／三唑巴坦、头
孢他啶／阿维巴坦
１０～１４ｄ；骨髓炎：
手术后至少６周
抗菌药物治疗
注：β 内酰胺类指具有抗铜绿假单胞菌的抗菌药物。

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［２４］支气管扩张症专家共识撰写协作组，中华医学会呼吸病学分会感染学组．中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识
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（收稿日期：２０２２ ０５ ０７）
中国临床保健杂志　２０２２年８月第２５卷第４期　ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ａｕｇｕｓｔ２０２２，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．４Copyright©博看网. All Rights Reserved.。