基因组进化分子基础-PPT精选文档

(西汉王莽新朝三年)，是中国古老的 实证医 学萌芽 。由于 儒、释 、道三 教合流 所形成 的中国 文化格 局，“ 重道轻 器” （45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）衍生 出的务 虚倾向 ，重体 悟而疏 实证， 必然缺 少逻辑 推理， 致使中 国的实 证医学 成就在 日后难 以与西 方医学 同日而 语。古 埃及医 师运用 念咒、 画符和 草药治 病，前 二者就 是巫医 。（df高血压 958心 脏病983u6糖尿 病87fr ）西医 在古希 腊时期 就开始 医巫分 家，亚 里士多 德曾详 细描述 了动物 的内脏 和器官 ，古希 腊医学 最高成 就的代 表人物 希波克 拉底将 唯物主 义哲学 运用于 医学之 中，在 《论圣 病》中 说：“ 被人们 称为‘ 神圣的 ’疾病( 指癫痫 和一些 精神患 者)，在 我看来 一点也 不比其 他病症 更神、 更圣， 与其他 任何疾 病一样 起源于 自然的 原因。 只因这 些病症 状奇异 ，而人 们对它 们又一 无所知 ，充满 疑惑， 故而将 其原因 和性质 归之于 神灵。 ”亚里 士多德 所创立 的唯物 主义医 学体系 ，加快 了医学 科学化 的进程 ；（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6） （df肺25s血液f369血小板t5172红血 球gdf55m白血 球fd2）
A·TG·C 转变
AGCTCCCTA TCGAGGGAT
烯醇式渗入为 G·CA·T 转变
• 碱基的化学修饰导致突变
又称化学突变剂: 亚硝酸(nitrous acid HNO2) 羟氨(hydroxylamine HA) 甲磺酸乙酯(ethyl mathanesulfonate EMS) N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍 (N-mathyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidion NNG)
当DNA复制受阻/ DNA damaged 细胞内原少量表达的RecA-p 与S.S, DNA结合
修复损伤
激活RecA-p的proteinase活性 LexA-p降解
RecA-p高效表达
SOS open
当DNA复制度过难关后
RecA-p很快消失
LexA gene on
SOS off
免疫球蛋白基因V片段中突变的引入
NH2OH (Hydroxylamine HA 羟胺)
HNH
H
HA
HNH H
H
O
H
O
HN
C(a)
HO
HN H
H
NH
H
O
HN
HO
C(i) A(a)
• 嵌合剂的质突变作用
吖啶橙 (Acridine Orange AO) 溴化乙锭 (Ethidium Bromide EB )
扁平染料分子
分子插入
TAO T
显性、隐姓; 显性导致遗传病,如Marfan综合症,产生异常的结
缔组织蛋白原纤维蛋白;
功能增益:突变提供一种异常蛋白质活性; 一般为显性; 多发生在调控区,如使1个或多个基因在错误的组 织中表达,导致细胞功能紊乱,或控制细胞周期的一
个或几个基因的过量表达,使细胞分裂失控引发癌症;
◙ 突变率与生物的复杂性
A(i, anti) G(k, syn)
C(a, anti) G(k, asynnti))
滑序复制
1.1.2 化学因素引起的损伤
• 碱基类似物(Base analog)
5-溴尿嘧啶(BrU) 5-Bromine Uracil
O
Br
2-氨基嘌呤(AP或2-AP) 2-Amino purine
NH2
1.4 DNA修复
DNA的修复系统: ♫ 碱基切除修复 将受损的核苷酸碱基周围一段核苷酸切除,然后通过
DNA多聚酶重新合成 ♫ 核苷酸切除修复 与碱基修复系统类似,只是切除的受损DNA范围更大,
涉及更多极端损伤的类型 ♫ 错配修复 ♫ 重组修复
碱基切除修复
公元11年（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌 .f2tr肺 癌65ff）
（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr ） 医学教材
1.1.1 自发性损伤 错配突变
纯化学的碱基配对差错率为:5％～10％
为维持基因组的稳定性,DNA 的复制必须增加 几个数量级,提高DNA复制的精确性有2种方法:
♪ 渗入碱基的筛选 ♪ 错配碱基的校正
误导渗入
碱基异构式引起DNA复制过程的错误 -----自发突变
碱基异构式:
A(amino 氨基)
免疫球蛋白多样性产生的过程: ♫ 免疫球蛋白重链和轻链基因的V,D,J,C片段重组连接; ♫ 重组后还可通过V基因片段的超突变增加多样性;
大肠杆菌的适应性突变
大肠杆菌(乳糖操纵 子发生移码突变)
在只有乳糖的 培养基上培养
恢复野 生性
发现正常生长的细胞(乳糖操 纵子发生第二次突变)
引发激烈争论:”环境影响生物的表型”, ”生物对环境作出响应发生程序性突变”
其中《黄帝内经》（df高血压958心脏 病983u6糖尿 病87fr） 强调以 五脏为 中心的 整体观 ，从外 测内， 可以不 依赖解 剖形态 学而照 样诊治 疾病。 其理论 体系是 自洽的 ，难以 突破； 《希波 克拉底 全集》 虽然没 有系统 的解剖 学和生 理学等 基础知 识，但 却强调 具体的 解剖结 构，为 医学的 实证开 了先河 。这些 差异为 中、西 医学的 日后分 向而行 埋下了 伏笔。
错误碱基
SOS 修复只是SOS反应的一部分
RecA在SOS反应 反应中起核心作用
RecA与LexA组成 调控环路
DNA 损伤
RecA受LexA的 部分抑制
RecA-P; 三种功能
a、 DNA 重组活性 b、 与S.S. DNA结合活性 c、 少数蛋白的proteinase活性
当DNA正常复制时 （无复制受阻，无DNA损伤， 无TT dimer） RecA-p不表现proteinase活性
A(imino 亚氨基) C(a)
G(keto 酮式)
G(enol 烯醇式) G(k)
T(keto)
T(enol-2’) or T(enol-4’)
C(i) G(e,i)
碱基异构式引起DNA复制的错配
正确配对 A(a) T(k)
G(k) C(a)
错误配对 A(a) C(i)
G(k) T(e)
A(i) C(a) G(e) T(k)
A(i, anti) A(a, syn) A(i, anti) G(k, syn)
G(e,i, anti) G(k, syn) G(e,i, anti) A(a, syn)
碱基异构式引起DNA的错配突变
A(a)
A(a)
C(i)
G(k)
C(ai)) T(k)
A(a, anti) T(k, anti)
生物进化的基本动力:突变 如果突变率太高－－基因组处于不稳定状态,不利于进化; 现存生物,包括低等生物和高等生物基因组的自发突变率约 为10－9－－－－这是各种因素综合作用的结果; 每个基因都有积累突变的风险,而大多数突变都是有害的, 因此生物含有的基因数越多,发生突变的几率越大,由此判 断平均突变率为生物的复杂性设定了一个上限; 群体遗传学家估计,根据DNA复制的忠实性,哺乳动物含有基 因数不超过60 000。
♫ 多细胞突变产生的影响: 体细胞－－ 仅限其本身、不会影响后代及进化; 即使死亡,也有同类型的体细胞存在; 引起细胞无限增值的突变,使细胞分裂失 去控制,产生肿瘤; 种质细胞－－当代不会对个体表型产生重要影响,局限 于很小的器官; 可以传递给下一代,使子代个体所有细胞 都含有从亲代继承的突变;
♫ 多细胞生物的突变效应分为2类: 功能丧失:使蛋白质的活性降低或丧失;
1.3 超突变和程序性突变 SOS修复系统倾向增加突变
SOS repair 是一种错误倾向性极强的修复机制
是进化中形成的“ 丧失某些信息而存活总比死亡好一 些” 的措施
(正常状态下,SOS是关闭的)
SOS 修复机制 SOS 修复－－无模板指导的DNA复制 大剂量的紫外线照射,大量的二聚体产生
SOS系统诱导,错误潜伏的复制 超越二聚体而进行
……非凡（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgs x甲肝gh）的 事件都 集中发 生在这 个时期 。…… 并且是 独立地 发生在 中国、 印度和 西方” 。这一 阶段， （df高 血压958心脏病 983u6糖尿病87fr）是 东、西 方哲学 、科学 、文化 发展的 重要时 期。此 时诸子 蜂起， 儒家、 墨家、 道家、 法家学 派林立 ，形成 了空前 绝后的 学术繁 荣局面 ，对中 华文化 的发展 起了奠 基作用 ；处在 古典希 腊文明 的开创 时期， （df肺 25s血 液f369血 小板t5172红 血球gdf55m白 血球fd2）出现 了德谟 克利特 、费底 亚斯、 阿基米 德、苏 格拉底 等哲人 和智者 。在东 、西方 科学和 文化昌 明的大 背景下 ，（4f肿瘤fbb癌症 yuw3胃癌 d65io肠癌.f2tr 肺癌65ff）
(中性突变、渗漏突变) 无义突变:碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变
为蛋白合成的终止密码子 连读突变:与终止突变正好相反,终止密码子变成指
令某一氨基酸的密码子,使翻译继续进行
◙ 突变对多细胞生物的影响
♫ 多细胞生物的细胞有2种类型: 体细胞 －－不参与时代间的遗传事件 种质细胞－－负责将遗传物质传递给下一代
基因组进化的分子基础
基因组进化的分子基础: 突变 重组 转座
1. 突变 2. 1.1 突变的机制
♦ 自发性损伤(复制中的损伤A的损伤)
♦ 物理因素引起的损伤(电离辐射、紫外线、热诱变等) ♦ 化学因素引起的损伤(烷化剂、碱基类似物、嵌入试剂等)
O
OH
H
Br
:G
O
烯醇式enol
H
Br
:A
O
酮式Keto
5-BrU
AGCTTCCTA TCGAAGGAT
酮式5-BrU的渗入
AGCTBCCTA
TCGAAGGAT
第一轮复制
酮式到稀醇
式的转变
AGCTTCCTA AGCTBCCTA TCGAAGGAT TCGAGGGAT
第二轮复制
AGCTBCCTA TCGAAGGAT
-A
TTTCG -
-ATTTTTCG - AO -T
AAAGC-
-TAAAAAGC- EB -AT EB TTTTCG-
-TA X A- AAAGC
结果产生－－－移框突变
-ATTTCG -TAAAGC-
-ATX’TTTTCG-TAX AAAAGC-
物理因素引起的损伤
♪ 紫外线的致突变作用 ∧
---嘧啶二聚体 (TT dimer )
《黄帝内经》和《希波克拉底全集》 代表着 中、西 两座医 学的峰 巅之作 便自然 而然的 诞生了 。《内 经》的 问世， 标志着 中医学 已从简 单的临 床经验 积累， 升华到 系统的 理论总 结。关 于《希 波克拉 底全集 》，意 大利著 名医史 学家卡 斯蒂格 略尼认 为：“ 是自然 科学几 乎（df高血压958心脏 病983u6糖尿 病87fr） 没有萌 芽的时 代，在 医术上 具有先 进性的 最宝贵 的代表 文献。 希波克 拉底学 派的医 学虽然 在解剖 学、生 理学、 病理学 的知识 上有缺 陷，虽 然只是 很少而 粗略地 研究过 动物， 但是它 主要是 建立在 临床实 验和哲 学推理 的基础 上，终 能使医 学提高 到难以 超过的 高度。 这是历 史上最 有意义 的现象 之一， 并可能 是最重 要的， 因为（ 45传染 病q566丙肝964jo乙 肝28jgsx甲肝gh）它说 明通过 经验， （df肺 25s血 液f369血 小板t5172红 血球gdf55m白 血球fd2）实际 观察和 正确的 推理， 可以得 到极有 价值的 宝贵材 料，… …他的 确解决 了医学 历史上 具有决 定性倾 向的开 端。” 比较《 黄帝内 经》和 《希波 克拉底 全集》 ，二者 的理论 建构有 诸多相 似之处 ：废巫 存医、 整体观 念、调 节平衡 、哲学 思辩、 临床实 践。（ 4f肿瘤fbb癌症 yuw3胃 癌d65i o肠癌.f2tr肺癌 65ff）
U.V.
…C T T A…
C U.V. H2O
U.V.
脱氨氧化
H+ + OH-
C(a)
U.V.
脱嘌呤
造
成
的
突
U A(a)
变
:
碱
基
替
代
、
缺
失
C(i) A(a)
、
重
复
、
移
框
1.2 突变的效应 ◙ 突变对基因组的影响
同义突变:没有改变产物氨基酸序列的密码子 错义突变:碱基序列的改变引起了氨基酸序列的改变