替吉奥临床应用新进展

替吉奥临床应用新进展
邓龑;张勇;李荣清
【摘要】替吉奥(S-1)属于一种氟尿嘧啶衍生物,为口服抗癌剂,其主要成分为替加氟及吉美嘧啶、奥替拉西两种生化调节剂.其中生化调节剂均为氟尿嘧啶的增效减毒改良制剂.现临床上多采用S-1治疗多种消化道肿瘤和部分晚期转移癌,此外在临床应用中联合替吉奥的不同化疗方案也获得了满意疗效,但针对胃癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等的疗效和方案还需进一步完善.本文旨在探讨替吉奥在胃癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等治疗中的新进展.【期刊名称】《现代诊断与治疗》
【年(卷),期】2018(029)009
【总页数】4页(P1372-1375)
【关键词】替吉奥;胃癌;结直肠癌;胰腺癌;非小细胞肺癌;乳腺癌;新进展
【作者】邓龑;张勇;李荣清
【作者单位】昆明医科大学第一附属医院肿瘤放疗科,云南昆明 650031;昆明医科大学第一附属医院肿瘤放疗科,云南昆明 650031;昆明医科大学第一附属医院肿瘤放疗科,云南昆明 650031
【正文语种】中文
【中图分类】R917
替吉奥(S-1)属于氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，是一种由替加氟、吉美嘧啶与奥替
拉西钾组成的复方药，其中替加氟是替吉奥的主要活性成分，其作用机制类似于氟尿嘧啶。

在1957年在日本氟尿嘧啶上市，其能够显著控制胃肠道肿瘤、乳腺癌以及头颈部肿瘤等疾病的进展，但上述疾病采用氟尿嘧啶单药治疗，响应率仅为10%～30%，并且毒性较大。

为能够增强氟尿嘧啶抗肿瘤的效果，控制发生毒副
反应，逐渐推出氟尿嘧啶的改良产品。

其中替加氟毒性仅为氟尿嘧啶的1/7～1/4，其再与替拉西钾、吉美嘧啶联合应用，不仅可有效调节氟尿嘧啶分解，增强抗肿瘤活性，还可控制发生严重骨髓抑制以及相关不良反应。

S-1给药方式为口服，其标准给药方式为按节拍化疗。

节拍化疗是通过动物实验提出的抗血管生成化疗与小剂量化疗。

该给药的作用靶点为血管内皮细胞，可有效抑制肿瘤组织中新生血管内皮细胞生长增殖，进而有效抑瘤。

目前多数文献指出，S-1已广泛应用到胃癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌以及乳腺癌等治疗中，但相应的综合论述尚未整理出，本文针对S-1对胃癌、结直
肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌以及乳腺癌治疗进展与相关不良反应进行综述。

1 替吉奥治疗胃癌的进展
在消恶性肿瘤中胃癌是较为常见、多发的，目前其发病率已位居常见恶性肿瘤的第四位，死亡率位居恶性肿瘤的第二位。

在我国胃癌患者约占全球胃癌患者的42%。

目前临床治疗中采用氟尿嘧啶为基础的化疗显著提高了患者生存质量，逐渐地在胃癌治疗中氟尿嘧啶类药物中得到广泛肯定。

在1999年日本提出采用S-1治疗晚期胃癌。

相关研究指出，对进展期胃癌采用标准剂量S-1口服治疗，结果显示客观缓解率为44%，中位存活期为207d，1年存活率为36%。

由此看出，胃癌治疗过程中S-1单药治疗效果显著，且与氟尿嘧啶
+顺铂化疗方案效果接近。

分析已发表文献，对于S-1应用多联合于其他抗肿瘤药物［1］。

SPIRITS的开放
性研究结果表明，单用S-1客观缓解率为31.1%，中位存活期为11个月，S-1联
合顺铂(DDP)组客观缓解率为54.0%，中位存活期为13个月，此外S-1联合
DDP治疗消化道症状较为明显，但其风险能够被接受，可作为一线治疗方案。

韩
国一项II期研究中指出，多西紫杉醇+S-1(DS)客观缓解率为43.6%，中位存活期为198d，多西紫杉醇+DDP客观缓解率为24.3%，中位存活期为143d，两组对比差异具有统计学意义。

此外两组均可耐受相关毒副反应。

由此看来，多西紫杉醇联合S-1晚期化疗方案具有较高的发展前景。

相关研究提出，S-1联合紫杉醇可显著增强抗肿瘤效果，其可减缓分解氟尿嘧啶，延长药物暴露时间，进而增强替加氟抗肿瘤效果。

Inada等研究指出，S-1联合紫杉醇治疗进展期胃癌，其有效率为54.5%，且中位存活期为283，伴有轻微毒副反应。

在一项II期临床试验中，采用S-1联合奥沙利铂治疗，其未见4级毒副反应，且3级毒副反应发生率也较低，
其中包括中性粒细胞减少发生率为2.4%，贫血发生率为3.6%。

目前多数研究已指出S-1联合顺铂、多西紫杉醇、紫杉醇以及奥沙利铂均具有良
好疗效，但其疗效与毒副反应还存在争议，需更多研究给予证实［2］。

2 替吉奥治疗结直肠癌进展
在过去半世纪中临床上通常选择氟尿嘧啶治疗结直肠癌，此外氟尿嘧啶常被作为重要化疗主体。

氟尿嘧啶是一种细胞毒性药物，可对胸苷酸合成酶产生抑制作用阻碍DNA合成，氟尿嘧啶静脉推注则会抑制RNA合成。

S-1属于新型氟尿嘧啶类药物，于2003年批准在结肠癌治疗中应用［3］。

一项II期研究表明，对采用奥沙利铂或伊立替康化疗方案治疗失败的转移性结直
肠癌患者给予S-1单药治疗，结果显示客观缓解率为14.3%，中位存活期为414d，1年存活率为60.7%。

突出了S-1单药作为二线或三线治疗的有效性，且其中毒
副反应较为轻微。

在NCT00284258研究试验中，针对结直肠癌Ⅱ/Ⅲ期患者给予较IRIS方案与FOLFIRI方案，结果显示，两组中位无进展生存期为5.8个月及的5.1个月，且FOLFIRI方案组3级或4级不良反应发生率显著高于IRIS方案组。

表明IRIS方案的疗效显著，且能够有效控制副反应发生，是结直肠癌治疗方案的
一项选择。

NCT00677443研究报道中指出一线治疗结直肠癌的随机、非劣效性的Ⅲ期临床试验。

结果显示，S-1联合奥沙利铂方案与卡培他滨联合奥沙利铂方案的中位无进展生存期分别为8.5个月，6.7个月。

研究认为两方案疗效均给予肯定。

但对于常见的3～4级不良反应卡培他滨联合奥沙利铂方案更为显著，其中手足综合征发生率31.0%。

由此表明S-1联合奥沙利铂方案是治疗结直肠癌的不错选择。

3 替吉奥治疗胰腺癌进展
在20世纪末相关报道指出，胰腺癌患者在胰十二指肠术后给予放射联合间断氟尿嘧啶治疗可延长其中位生存期。

NCCN指南中指出，给予胰腺癌辅助化疗是临床
重要手段，但系统化疗方式尚未明确。

日前日本已推广替代氟尿嘧啶逐渐采用S-1治疗胰腺癌［4］。

Hatata 等研究中指出，胰腺癌术后采用吉西他滨单药辅助化疗，在进展之后采用
S-1联合吉西他滨治疗，其中1例患者得到显著缓解。

一项S-1联合吉西他滨治
疗转移性胰腺癌I期研究中，结果显示其有效率为33%，中位生存期为7.6个月，此外伴有厌食恶心、皮疹、中性粒细胞减少等不良反应［5］。

在Oh等研究中指出，针对不可切除性胰腺癌II期患者采用S-1联合吉西他滨治疗，有效率为
32.0%，中位生存率为8.4个月，患者主要伴有厌食、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、口腔溃疡等毒副反应。

2005年在日本批准S-1应用到转移性胰腺癌中，此后医学者不断对III/IV期转移
性胰腺癌进行临床研究［6］。

Nakai等在2010年研究中指出，转移性胰腺癌患
者采用吉西他滨联合S-1治疗以及序贯S-1治疗，结果显示联合组中位生存期与
中位无进展生存期具明显延长，此外研究还指出，采用吉西他滨联合S-1治疗，
序贯S-1治疗的中位生存期分别为18.5个月与8.9个月，总生存期均显著长于吉
西他滨单药化疗。

由此看出采用吉西他滨联合S-1治疗或序贯S-1治疗可显著延
长患者生存期［7］。

相关研究也证实了在胰腺癌治疗过程中采用S-1治疗较于其他抗肿瘤药物治疗具有明显优势。

无论是单药S-1或与其他抗肿瘤药物联合用药，在有效率、生存期以及不良反应情况等方面均具有显著优势，但目前临床上还缺乏大样本［8］。

4 替吉奥治疗非小细胞肺癌(NSCLC)进展
NCCN指南中指出针对早期NSCLC治疗多采用手术方式，但对于晚期NSCLC则需给予化疗方式治疗，通常需根据患者病理类型与基因亚型选择分子靶向治疗。

目前在多个II期肺癌治疗中替吉奥的临床疗效得到肯定［9］。

一项II期研究中，给予NSCLC患者S-1联合卡铂治疗，结果显示客观缓解率为31%，中位无进展生存期为4.5个月，3～4级毒副反应血小板降低发生率高达41%，表明S-1联合卡铂的非劣效性。

一代络氨酸激酶抑制剂(TKI)可有效抑制转录因子E2F-1表达，继而使胸苷酸合成酶(TS)mRNA与蛋白水平降低。

相关研究指出，二代EGFR-TKI阿法替尼与S-1联合治疗肺癌具有协同作用［10］。

S-1单药进行NSCLC三线及以上治疗时，可获取一定疗效。

在一项II期S-1单药二线治疗NSCLC的研究结果指出，RR分别为7.1%与12.5%，疾病控制率为55.3%与39.6%，中位无进展生存期分别为2.9个月与2.5个月。

其疗效和NSCLC二线抗肿瘤药疗效接近，S-1单药治疗显现出一定疗效［11］。

现在放疗中氟尿嘧啶类药物的作用已得到广泛肯定。

在一项II期SP同步放疗研究中指出，其有效率为87.8%，中位无进展生存期为15.4个月。

SP方案同步放疗效果并不劣于传统顺铂联合长春瑞滨方案，SP毒副反应主要表现为3级血小板减少、皮疹、食管炎。

放化疗同步方案中S-1疗效并未劣于传统药物，且副反应均可耐受，又为放化疗同步提供另一选择。

5 替吉奥治疗乳腺癌进展
临床治疗乳腺癌中氟尿嘧啶是较为常用的抗肿瘤药物，但由于氟尿嘧啶半衰期较短，需持续静脉滴注，此外不良反应较多。

研究显示，奥沙利铂联合氟尿嘧啶能够有效改善乳腺癌患者预后效果。

卡培他滨及替吉奥同属氟尿嘧啶衍生物，相关学者指出，替吉奥胶囊、希罗达均可有效改善乳腺癌预后效果［12］。

2005年，临床上被批准采用S-1治疗无法切除的乳腺癌，这又给复发性乳腺癌患者提供的新的治疗方案［13］。

Liu等研究中，晚期乳腺癌患者接受S-1联合奥沙利铂方案治疗，患者有效率为69.2%，无进展生存期为6.7个月，此外3～4级以上不良反应白细胞减少发生率为11.5%。

多数国内研究指出，SOX方案用于乳腺
癌疗效确切。

Shien等研究中指出，晚期乳腺癌三线或以上采用替吉奥治疗，1例疾病稳定，2例疾病缓解，中位疾病进展期为84d。

多数研究指出，蒽环类、紫杉类药物治疗失败晚期乳腺癌患者，采用多西他赛联合S-1方案治疗效果优于多西
他赛，S-1能够有效控制蒽环类、紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者的疾病进展［14］。

相关研究结果显示，乳腺癌采用单药S-1治疗，有效率为31.3%，中位生存期为5.1个月。

另一项II期临床试验中指出，108例晚期转移性乳腺癌患者采用替吉奥治疗，结果显示10例疾病稳定，35例疾病缓解，有效率为41.7%，1年生存率
为74.1%。

由此看来S-1在乳腺癌治疗过程中效果肯定，不良反应较小，且具有
较高耐受性。

以上介绍了替吉奥在胃癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌的相关主要的临床研究结果。

目前已有大量临床试验指出，S-1作为口服氟尿嘧啶衍生物，能够有效控制骨髓抑制发生，控制胃肠道毒副反应，降低毒副反应的严重程度，患者耐受性良好［15］。

目前即便S-1对胃癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等治疗的临床
试验中取得了良好的治疗效果的，但尚未存在完整的大型、对照III期实验数据结
果。

目前S-1还未提供患者最佳联合方案以及最优存活益处，需进一步的临床研究。

参考文献：
【相关文献】
［1］刘宝军,周建华,包金英.替吉奥用于转移性胰腺癌治疗的研究进展［J］.新乡医学院学
报,2012,29(1)：68-72.
［2］ YOSHITOMI H, SHIMIZU H,YOSHIDOME H, et al. A randomized phase II trial of adjuvant chemotherapy with S-1 versus S - 1 and gemcitabine(GS)versus gemcitabine alone(Gem) in patients with resected pancreatic cancer(CAP-002 study)［J］.J Clin Oncol,2013,31 Suppl： 4056.
［3］ UENO H,IOKA T,IKEDA M,et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1,S-1 alone,or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan：GEST study［J］.J Clin Oncol ,2013,31(13)：1640-1648.
［4］吴莉莉,楼文晖,曾昭冲,等.替吉奥同步放疗治疗局部晚期和复发性胰腺癌的II期临床试验［J］.上海医学,2011,34(5)：367-370.
［5］龚新雷,秦叔逵,刘秀峰.胆系肿瘤的内科治疗进展［J］.临床肿瘤学杂志 .2013,18(5)：459-467.
［6］ KOBAYASHI S,UENO M,OHKAWA S, et al. A retrospective study of S-1 monotherapy as second- line treatment for patients with advanced biliary tract cancer［J］.Jpn J Clin Oncol ,2012，42(9)：800-806.
［7］ SASAKI T,ISAYAMA H, NAKAI Y , et al. A randomized phase II study of gemcitabine and S-1 combination therapy versus gemcitabine monotherapy for advanced biliary tract cancer ［J］.Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(4)：973-979.
［8］ MORIZANE C,OKUSAKA T ,MIZUSAWA J, et al. Randomized phase II study of gemcitabine plus S-1 versus S-1 in advanced biliary tract cancer ：a Japan clinical oncology group trial (JCOG 0805) ［J］. Cancer Sci ,2013,104(9)：1211-1216.
［9］ HORIE S, AYAKI M ,KASHIWAGI R,et al. A case of inoperable advanced bile duct cancer treated effectively with combined chemotherapy of gemcitabine and S-1［J］. Gan To Kagaku Ryoho,2013, 40(2)：259-262．
［10］ MURAKAMI Y , UEMURA K ,SUDO T,et al. Adjuvant chemotherapy with
gemcitabine and S-1 after surgical resection for advanced biliary carcinoma：outcomes and prognostic factors ［J］. J Hepatobiliary Pancreat Sci ,2012,19(4)：306-313.
［11］ KANG MJ,LEE JL,KIM TW, et al. Randomized phase II trial of S-1 and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract adenocarcinoma ［J］. Acta Oncol,2012,51(7)：860-866.
［12］王雯邈,袁芃,徐兵河.替吉奥单药治疗转移性乳腺癌获部分缓解1例并文献复习［J］.肿瘤防治研究,2013,40(2)：218-220.
［13］ THERIAULT RL,CARLSON RW,ALLRED C, et al. Breast cancer,version 3. 2013：featured updates to the NCCN guidelines ［J］. J Natl Compr Canc Netw,2013,11(7)：753-760.
［14］ TSUJI W,ISHIGURO H,TANAKA S,et al. Orally administered S-1 suppresses circulating endothelial cell counts in metastatic breast cancer patients ［J］. Int J Clin Oncol ,2014,19(3)：452-459.
［15］ NAKAYAMA T,MORITA S,TAKASHIMA T , et al. Phase Istudy of S-1 in combination with trastuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer ［J］.Anticancer
Res,2011,31(9)：3035-3039.。