围术期肝缺血再灌注损伤(HIRI)概述 Section.1

具有未来前景的干预措施——基因治疗
基因治疗
脂联素
脂肪源性干细胞
研究者
Massip-Salcedo M (2008)
Saito Y (2013)
脂肪组织衍生的间 质干细胞
FGL2
Sun CK(2012)
Selzner N (2012)
NF-kB诱捕寡核苷 酸
PHD1
Watanabe G (2012)
肝脏HIRI的干预治疗
缺血预处理
• 缺血预处理：ischemic preconditioning，IPC • 远程缺血预处理：remote ischemic preconception，RIPC
药物预处理
• 腺苷蛋氨酸：SAMe • 谷胱甘肽：GSH • 中草药：丹参、银杏叶提取物、川芎等
缺血后处理
促进肝细胞再生3
谷胱甘肽4,7
丹参 银杏叶提取物 川芎7
甘草酸制剂5
多烯磷脂酰胆6
1.Teodoro Bottiglieri.Am J Clin Nutr.2002;76:1151s-7s 2.王元喜, 等.中国医药指南. 2012.10(2):125-126 3.Mato JM et al.Hepatology. 2007 May;45(5)1306-12 4.朱艳，实用肝脏病杂志 , 2003 , 6 (3) :166-167 5.甘草酸制剂肝病临床应用专家委员会，中华实验和临床感染病杂志(电子版). 2016, 32(5), 844-852. 6.刘梅 等，肝脏 , 2006 , 11 (1) :43-45 7.刘国岩, 等. 国际外科学杂志. 2013;40(1):50-53
• 推荐药物治疗减轻应激反应与肝脏缺血再灌注损伤。
肝缺血再灌注损伤的主要干预措施*
*目前在临床上广泛应用的干预措施
非药物性干预措施
药物性干预措施
间断性肝蒂阻断 低温灌注 缺血预处理 缺血后处理
1.Papadopoulos D, et al. Arch Trauma Res.2013 Aug;2(2):63-70. 2.刘国岩等.国际外科学杂志.2013;40(1):50-53. 3.王清卿等.临床肝胆病杂志.2016;32(6):1225-1229.
• 缺血后处理：ischemic postconditioning，IPO
刘国岩，荚卫东.国际外科学杂志 2013
腺苷蛋氨酸（SAMe） — —独特360多重作用机制，全面应对HII腺苷蛋氨酸机制
转硫基
转甲基
转丙氨基
代谢产物
谷胱甘肽
甲基化合物
聚胺(如亚精胺+精胺)
作用
抗氧化\解毒
保护细胞膜和 细胞骨架
缺血时间
60min
120min
作用
保护肝细胞/肝窦内皮细胞 肝损伤↓ 白三烯↓
肝损伤↓
30-40min 肝损伤↓ 术后并发症↓
60min 15-30min
保护内皮功能 肝损伤↓
肝损伤↓ 凋亡↓
坏死↓
60min 肝损伤↓
4h
肝损伤↓ 炎症↓
存活率↑
5h
保护肝细胞/肝窦内皮细胞
肝损伤↓
药物性干预措施的文献汇总
SAMe对腺苷的转载，可改善热缺血供肝微循环，减轻HIRI
GSH在抗氧化、对抗脂质过氧化物、营养代谢、调节 细胞的活动中起着重要的角色，从而减轻细胞凋亡，保护HIRI
活血化瘀作用的中草药，可以清除氧自由基，抑制中性粒细胞聚 集，减轻钙超载，促进细胞再生修复
刘国岩, 等. 国际外科学杂志. 2013;40(1):50-53
60min 60min 90min 60min
肝损伤↓ 凋亡↓ 氧化应激↓
保护肝细胞/肝窦内皮细胞 肝损伤↓
保护肝细胞 肝损伤↓ 氧化应激VEGF↑
肝损伤↓ 细胞因子释放↓ 中性粒细胞浸润↓
围术期肝缺血再灌注损伤(HIRI)药物干预 Section.3
肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）
氧自由基损伤
缺血再灌注
Shimoda M (2008)
Heizmann O (2008)
Zhao ZQ (2003)
Jang JH (2008)
Wang F (2008)
Fondevila C (2011)
Hessheimer AJ (2011)
对象
大鼠 猪 人 狗
小鼠 小鼠
猪 猪
1.Peralta C,et al.J Hepatol.2013 Nov;59(5):1094-106. 2.Zhao ZQ,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2003 Aug;285(2):H579-88.
腺苷蛋氨酸有效保护缺血再灌注损伤
术后使用腺苷蛋氨酸显著降低HIRI后TNF-α水平及MDA含量。
注： IR组与SHAM组比较， #p<0.05, *p<0.01； SAMe组与IR组比较， ** p<0.05,##p<0.01
刘国岩, 等. 国际外科学杂志. 2013;40(1):50-53 Mari M, et al. Antioxid Redox Signal. 2009;11(11):2685-2700
中草药（丹参、银杏叶提取物、川芎等） — —通过清除氧自由基、促进细胞再生修复应对HIRI
• 中草药因不良反应小，作用环节多成为抗HIRI的研究热点。 • 特别是一些活血化瘀作用的中草药（其中包括丹参、银杏叶提取物、川芎
Pubmed数据库：肝缺血再灌注相关文献*
1800 1600 1400 1200 1000
800 600 400 200
0
1638 1506
685
1
39
1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2009 2010-至今
*检索关键词为Hepatic ischemia reperfusion
“360” 3——三大机制 6——六大作用 0——无副作用
谷胱甘肽（GSH） — —通过清除氧自由基应对HIRI
• 谷胱甘肽(GSH)是一种重要的自由基清除剂，对 HIRI有抑制作用，这可能与结构中的巯基有关。
• 谷胱甘肽(GSH)在抗氧化、对抗脂质过氧化物、营 养代谢、调节细胞的活动中起着重要的角色，从而 减轻细胞凋亡，保护HIRI。
• 如不及时纠正，将引发全身多器官功能障碍(MODS)。
肝切除术围术期管理专家共识(2017)
• 应采用合理的手术作业方式与药物治疗，以减轻/改善缺血再灌注 损伤，达到减轻肝脏和全身炎症反应的目标。
腹腔镜肝切除术加速康复外科专家共识(2017)
• 肝脏手术中的手术创伤、失血、低体温、缺血再灌注损伤等引起 的应激反应，是造成术后并发症的重要原因之一。
等），可以清除氧自由基，抑制中性粒细胞聚集，减轻钙超载，促进细胞再生 修复。
丹参
银杏叶提取物
刘国岩, 等. 国际外科学杂志. 2013;40(1):50-53
川芎
腺苷蛋氨酸相比其他药物，具有多重的保肝机制
思美泰®
解毒、抗氧自由基2
增加膜的流动性2
抗炎症介质、细胞因子1 抗纤维化3
提高 Na+-K+-ATP酶活性2
钙通道阻滞剂（如维拉帕米） 氧自由基清除剂（如褪黑素） 蛋白酶抑制剂（如乌司他丁） 抗炎症反应药（如糖皮质激素） 保护生物膜药（如NO） 中草药（如丹参、川芎等）
非药物性干预措施的研究汇总
干预措施
缺血预处理
缺血后处理 间断性肝蒂阻断
远隔预处理 机械低温灌注 门腔静脉分流术
研究者
Hong F (2012)
干预措施
腺苷蛋氨酸 (SAMe)
谷胱甘肽 (GSH) 丹参 银杏叶 提取物 川芎
研究者
Lu SC (2000)
Mato JM (2007)
Jeon BR (2001) Xu C (2005) Mari M (2009)
Liang R (2009)
Baliutyte G (2010)
Qi H(2010)
冷建军等.中华消化外科杂志.2005;4(2):142-148.
HIRI的发生机制
肝缺血再灌注损伤
UPR/ER 应激
线粒体损伤
细胞色素C 蛋白酶
EC/肝细胞 活化
补体激活 C5a
KC激活
CD4+细胞 补充、活化
细胞损伤
程序性凋亡 凋亡 Mendes-Braz M,et al.J Biomed Biotechnol.2012;2012:298657.
中性粒细胞浸润、肝细胞凋亡
Papadopoulos D,et al.Arch Trauma Res.2013 Aug;2(2):63-70.
多项专家共识一致推荐： 减轻/缓解肝切除所致的缺血再灌注损伤
肝切除术围术期过度炎症反应调控的多学科专家共识(2014)
• 肝切除所致缺血再灌注损伤，可产生严重应激反应，表现出全身 炎性反应综合征。
嗜中性粒细胞 活化、累积 ROS，蛋白酶
坏死
失衡
血管收缩 肝窦狭窄
血流↓
细胞稳态失衡 KC/EC膨胀
ROS：活性氧 Kupffer细胞 EC：内皮细胞
HIRI的关键性事件——过度炎症反应
肝缺血 再灌注损伤
氧化磷酸化减少导致ATP耗竭
Na+、Ca2+、H+失衡，线粒体失电位
活性氧(ROS)生成
NFkB因子上调、TNF-a-IL-1释放 Kupffer细胞产生细胞因子与趋化因 子 CD4+ T辅助细胞活化
钙超载
炎症介质和 细胞因子释放
Kupffer细胞 中性粒细胞
微循环障碍
肝细胞凋亡
肝内胆管受损
肝功能衰竭
肝内胆汁淤积
手术本身缺血再灌注损伤加上原本残肝功能差导致术后TB、ALT、AST明显升高， 因此，手术后有效的肝 脏功能保护，常常是挽救患者生命、增强手术治疗效 果 的一个至关重要的措施。
刘国岩，荚卫东.国际外科学杂志,2013 Nakano Y,,et al..J Surg Res, 2009 Tan S ,et al.Free Radic Biol Med,1993 Byrne AM,, et al..Hepatology,1999 Chen C,et al. Eur J Pharmacol.2011 Shirasugi N, el al. Transplantation, 1997 乌云毕力格，乌云图，金山.肝脏缺血再灌注损伤的防治.肝脏.2013；18（6）：420-423 戴显伟.胆道疾病.见：陈孝平，主编.外科学.第1版.北京：人民卫生出版社，2006.678-679
1.Papadopoulos D, et al.Arch Trauma Res.2013 Aug;2(2):63-70. 2.王清卿等.临床肝胆病杂志.2016;32(6):1225-1229.
HIRI发现至今已超过40年，研究热度持续升高
Toledo-Pereyra
Toledo-Pereyra等在1975年首先 认识到缺血再灌注损伤是肝移植过 程中一种重要病理损伤状态，可发 生移植肝淤血、进行性血栓形成和 / 或器官坏死,导致移植失败。
作用
SAMe作为甲基供体(参与转甲基作用)和生理性巯基化合物的前体 (参与转巯基作用)以及多胺合成前物，参与体内重要的生化反应 SAMe对肝细胞有多重的保护作用，包括抗氧自由基，抗细胞因 子、炎症介质，稳定细胞膜的流动性，保护细胞骨架，增强Na+K+-ATP酶活性等 SAMe能够预防线粒体的损伤，从而防止线粒体氧化应激和改善 缺血引起的肝能量代谢的障碍
促进肝细胞再生
N-乙酰半胱氨酸
抗纤维化
提高FXR表达
具有巯基供体，具有抗氧化和解 毒的功能，N-乙酰半胱氨酸还具 有调节NO的功能5。
HIRI：肝缺血再灌注损伤
1.Anstee QM et al.J Hepatol. 2012 Nov;57(5):1097-109 2.Lu SC et al.Physiol Rev. 2012 Oct;92(4):1515-42 3.Williams AL et al.Clin Invest Med. 2005 Jun;28(3):132-9. 4.腺苷蛋氨酸产品说明书 5.吴刚 等,中华肝脏病杂志 , 2004 , 12 (3) 185-186
围术期肝缺血再灌注损伤(HIRI)概述 Section.1
肝缺血再灌注损伤(HIRI)简介
• 肝缺血再灌注损伤(HIRI)：肝脏外科中常见的病理过程，多见于需肝 断流的肝脏外科手术(如肝叶切除、肝移植等）。
• HIRI可迅速引起急性炎症应答反应，造成显著的肝细胞损伤和肝脏功 能障碍，甚至导致多器官功能衰竭和死亡。
Schneider M (2010)
TLR4
Hui W (2009)
Peralta C,et al.J Hepatol.2013 Nov;59(5):1094-106.
对象
大鼠 小鼠
大鼠 小鼠
大鼠 小鼠
小鼠
缺血时间
1h 15min
60min
作用
肝损伤↓ 氧化应激↓
保护肝细胞 肝损伤↓ VEGF↑
保护肝细胞