译文—肝FXR：全身能量代谢的关键调节器

肝FXR：全身能量代谢的关键调节器

类法尼醇X受体（FXR）是一个核受体，它的活性可以导致参与能量代谢通路的改变。例如，在肝脏中作为胆汁酸受体而发挥作用，在肝脏、肌组织和脂肪组织中作为能量代谢调节器。然而，FXR活性的影响并不仅仅为表达它的这些组织所特有，通过整体由于受体交互作用而影响其它组织。（研究）证明FXR不仅调节胆汁酸的代谢，还调节脂肪、碳水化合物的代谢。FXR作为处理一些疾病（如：糖尿病）的治疗目标，目前正在研究中。这里我们回顾一下FXR激活对于机体中过多能量的反应。

FXR发现和特征

类法尼醇受体（FXR）是核受体超家族的一员，是一个胆汁酸受体。FXR与FXR反应元件结合要么作为一个单体，要么与RXR作为异二聚体，从而促进靶基因的转录。有两个编码FXR的基因：FXRa和FXR b。FXRa是从人和啮齿类动物的一个单基因位点上表达，由不同的转录活动编码四种不同的亚型（是由不同的启动子和RNA链接造成的）。从鱼到人类FXRa被保存下来，然而FXRb在人类却是假基因需要羊毛甾醇激活。由FXRa调节的大部分基因是独立亚型，为了方便我们提到的FXRa（以及它所有的亚型）仅仅指今后FXR。应该注意到一些FXR靶基因对特殊亚型有更敏感，例如，肠道胆汁酸结合蛋白（IBABP）对FXR亚型a2 和a4更有反应性。然而和生理有关不同亚型引起的不同反应仍有待于证明。

FXR主要在肝脏、肠道、肾脏和肾上腺表达，在脂肪组织和心脏中较少表达，最初作为法尼醇受体被识别。由于胆汁酸在代谢中的作用，对FXR激动剂胆汁酸的识别得到了越来越多的关注。通过使用胆汁酸药物治疗增加了肝脏极低密度脂蛋白的的合成和血清甘油三酯水平首次证明了胆汁酸参与脂肪代谢。伴有家族性高胆固醇血症的患者发现缺乏回肠末端胆汁酸的重吸收，同时致力于对一种潜在的抗旨剂FXR配体CDCA使用的鉴别。FXR靶基因，它们在组织的表达以及它们的功能总结在表1中。

表1.基因通过FXR激动剂直接或间接调节组织器官的表达

这个表包含了来自数个资料的信息，描述了分配在组织的具体基因，它们的代谢功能以及如何被FXR 激动剂所影响。

FXR和疾病

糖尿病是世界上发病率和死亡率主要原因之一。由于肝脏是糖异生和糖原合成的重要

器官，所以它在维持循环中适当的血糖水平发挥了重要的作用。FXR活性的调整呈现出有

效地和有意义的策略来反抗和胆汁酸相关病理学、糖尿病和其它代谢综合征的并发症引起的恶性效应。

在空腹老鼠中FXR表达增加，随之而来的是基因表达的改变。例如过氧化物酶体增殖物激活受体-g（PPAR g）、PPAR g辅活化因子-1a（PGC-1a）和肝细胞核因子-4a(HNF-4a)的表达提高，而肝脂肪酶的表达却下降，通过FXR直接或间接调节的这些基因在代谢方面发挥了重要作用，强调了FXR在代谢调节中的重要性。分别体内和体外的鼠肝细胞中PGC-1a 的过度表达和cAMP的增加导致FXR表达和活性的提高。对于胆汁酸抑制PGC-1a并不感到奇怪，其机制是依赖FXR和小分子异源二聚体伴侣（SHP，一种孤儿核受体）。SHP的激活抑制了另一种孤儿核受体（肝受体同系物-1（LRH-1））的活性，LRH-1负责基因（如胆固醇7a羟化酶）的表达，这证明了FXR在调节胆汁酸合成中的作用。其他研究很明确的显示FXR和PGC-1a共同作用可以促进FXR靶基因的表达。PGC-1a是代谢通路的一个代谢触发和关键调节器，cAMP参与了糖分解代谢通路，所以这些研究可以更进一步的解释FXR 参与了能量代谢。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)的病理特征是肝细胞内脂滴的聚集，而这可以发展成脂肪性肝炎甚至是肝细胞性肝癌。伴有NAFLD的患者有低FXR水平，而这有助于增加TG的合成和肝X受体（LXR）和固醇反应元件结合蛋白-1c（-SREBFI）的表达，最终与脂肪变性的程度有关。在肥胖的老鼠中，FXR活性对于阻止脂肪变性的发展具有保护意义。这两项研究证实FXR在脂肪变性的发展中有重要作用。

数项研究论证FXR激动剂或许在其它代谢性疾病的病理学方面有研究价值。具体见表1.

FXR和脂代谢

FXR是脂代谢的重要调节器。在FXR缺乏的老鼠中，血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和甘油三酯（TG）水平升高，然而肝脏HDL清道夫受体（SRB1）的表达是下降的，SRB1的作用是消除血液中的HDL胆固醇。FXR也调节参与脂代谢蛋白的基因表达，例如诱导磷脂转运蛋白（PLTP）和载脂蛋白C-II的基因表达，抑制载脂蛋白A-I、载脂蛋白C-III、载脂蛋白E和对氧磷酶1（PON1）的基因表达。对FXR这些靶基因的识别和无FXR表型的老鼠一起证实FXR在脂代谢中的作用。此外，无FXR的老鼠比高脂肪饮食喂养的野生型老鼠在循环中有更高的游离脂肪酸（FFA）水平，而这有助于增加脂蛋白脂肪酶的活性。因此，可以预计FXR激动剂能够改善血脂，而这恰好是所发生的，这些影响同样可以在正常、非肥胖、非糖尿病鼠中观察到。因此，FXR激动剂治疗血脂异常一定要仔细检测以避免不良反应如低脂血症的发生。

肝细胞TG的水平通过脂肪酸氧化和合成之间的平衡控制，脂肪酸氧化是通过PPARa 控制的而脂肪酸合成是通过SREBF1控制。通过FXR活性下调SREBF1的表达可以导致由SREBF1控制的基因（如苹果酸脱氢酶）表达减少。脂肪酸合成（FAS）基因似乎有一个FXR 结合位点，可以使FXR激动剂诱导的FAS活性增加。这或许是相互矛盾的，但是FXR在能量失衡（不论是能量水平高或者低）的条件下使能量水平正常化有重要作用，而这解释了FXR在数个基因表达的双重作用（正反馈作用或负反馈作用），例如磷酸烯醇式丙酮酸激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）。

脂肪因子

脂肪组织代谢的变化与肥胖和胰岛素抵抗有密切的联系。这个组织负责数个生理学活性分子如脂肪因子的生成。这些例子包括瘦素、抵抗素、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-a （TNF-a）、纤溶酶原激活抑制剂1型（PAI-1）和脂联素（AdipoQ）。在肥胖症中，脂联素表达减少而TNF-a、IL-6和瘦素的表达增加，对于抵抗素则有不同的报道（脂肪因子和它们的功能及作用在评估中）。FXR在脂肪组织中表达，在脂肪组织中它的活性通过脂肪细胞的分化获得的。在人工培养的成熟脂肪细胞中FXR激动剂可以导致数个基因的表达增加，包括CCAAT增强子结合蛋白（C/EBPa）、PPAR g、脂肪酸结合蛋白（FABP）、多配体聚糖-1、SREBF1和AdipoQ然而TNF-a的表达是受抑制的。一种合成的FXR激动剂，6-乙基CDCA 增加了体内脂肪组织FXR的表达，随之而来的是来自体外数据的数个基因表达的改变。因此FXR激动剂似乎与正常条件下脂肪因子的释放有关系同时减少肥胖条件下其主要作用的脂肪因子的释放。

FXR和其它核受体

PPARa FXR调节PPARa的表达和它的靶基因，PPARa是脂代谢的关键调节器。PPARa 激动剂可以增加脂肪酸氧化、脂类分解、能量分解和消耗，然而减少脂肪生成、TG分泌和肥胖症。有趣的是，有证据表明PPARa能够激活FXR的表达，即使不一致的证据仍然存在。举例来说在胆汁酸处理的C57BL/6J和KK-Ay老鼠中，参与b-氧化基因的表达并没有增加；实际上在C57BL/6J鼠中一些基因的表达是减少的，在这一方面PPARa和FXR之间的关系仍有一些疑问。这些不同的作用仍有待于进一步处理，或许是由于使用不同的实验模型引起的。未来的工作或许通过检测不同模型和组织之间的关系来强调这一问题。

FXR导致肝SREBF1表达的减少，或许是由于FXR诱导的胆汁酸合成受到抑制，而这增加了肝胆固醇容量，减少了SREBF1的活性和TG的合成。这种效果似乎只针对肝脏和需要SHP，而这更进一步强调了肝FXR的中心作用。因此SHP不仅影响SREBF1，而且影响LXR。LXR也是通过FXR下调，而这进一步增加了FXR作为TG代谢调节器的重要性。PPAR g PPARg是脂代谢的关键调节器，在脂肪组织中高度并表达，在胰岛素抵抗、葡萄糖摄取和脂质积累方面发挥作用。在没有FXR的老鼠中，通过空腹刺激血清TG容量的减