第四章脂质和脂蛋白代谢紊乱的生物化学检验1 ppt课件

小肠粘膜 细胞
肝细胞
血浆
血浆
肝、肠、 血浆
肝细胞
功能
转运外源 性TG
转运内源 性TG
转运内源 性TG、 CE
转运内源 性CE
逆向转运 CE
（四）载脂蛋白 （apoprotein,Apo）
定义
载脂蛋白指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。
种类（18种）
apo A: apo B: apo C: apo D apo E
AⅠ、AⅡ、AⅣ B100、B48 CⅠ、CⅡ、CⅢ
功能
① 结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构
② 载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别： AⅠ识别HDL受体 B100，E 识别LDL受体
③ 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性： AⅠ激活LCAT (卵磷酯胆固醇脂转移酶) CⅡ激活LPL (脂蛋白脂肪酶) AⅣ辅助激活LPL CⅢ抑制LPL AⅡ激活HL (肝脂肪酶)
诊断 ???
一、概述 二、脂蛋白代谢紊乱的主要检测指标 三、血脂相关检测指标的临床应用
掌握
熟悉 了解
血脂、脂蛋白、载脂蛋白相关概念
常见脂质实验室检测的临床意义及应 用评价 常见脂质代谢紊乱性疾病实验室检测 脂蛋白的分类及特征 脂蛋白受体及相关受体代谢途径 脂质代谢紊乱性疾病的发病机制
脂质测定方法及方法学评价
五、磷脂检测 六、游离脂肪酸测定
七、过氧化脂质测定 八、脂蛋白-X测定 九、卵磷脂胆固醇转移酶测定 十、脂蛋白代谢相关基因检测 十一、脂肪酸结合蛋白 十二、其他
潜在的危险因素
Lp（a）、Hcy 炎症危险因子 血栓危险因子
年龄、性别、 遗传
AS炎性细胞因子 、高敏C反应蛋白 PAI-Ⅰ、Fg 、凝血因子Ⅶ 等
引起动脉粥样硬化的脂蛋白
脂蛋白残粒 变性LDL B型LDL Lp(a)
四、高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能
主要机制为：
对LDL氧化抑制 中和修饰LDL配基活性 抑制内皮细胞粘附分子的表达
Kaplan等提出
致命四重奏
上身肥胖 HDL减低
糖耐量异常 高脂肪血症
为重症四重奏(deadly quartet)
或致命四重奏
高血压等
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第二节 脂蛋白代谢紊乱的 主要检测指标
一、总胆固醇 二、甘油三酯 三、血浆脂蛋白测定 四、 ApoB/ApoA-I 、 TC／HDL-C、Tg/HDLC、LDL-C/HDL-C比值
第一节 概述
一、血浆脂质和脂蛋白代谢 二、脂蛋白代谢紊乱 三、脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化
一、血浆脂质和脂蛋白代谢
（一）概念：
血浆所含脂类统称血浆脂质，简称血脂。
甘油三酯(TG) 总胆固醇酯 (TC)
[胆固醇酯 (CE)和游离胆固醇(FC)] 磷脂(PL) 游离脂肪酸(FFA) 糖酯等
血液 新生CM
成熟CM
FFA
外周组织
CM残粒 LPL
肝细胞摄取 （apoE受体）
内源性代谢途径
① 由肝脏合成VLDL，VLDL转变为IDL 和LDL，LDL被肝脏或其他器官代谢的过程； 由内源性TG、ApoB100、C、E在肝脏合成 VLDL释放入血液。VLDL是内源性脂质进入 组织的运输载体。
紊乱
ApoC-II 缺陷症
二、继发性高脂蛋白血症
糖尿病
继发性高脂 蛋白血症
原因 分类
甲状腺功能减退 肾脏疾病
肥胖、酗酒 等
三、脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化（AS）
AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积， 平滑肌细胞 及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等 不同程度病变的一类 慢性进行性病理过程。
AS主要损伤动脉内壁膜。
LDL受体代谢途径
第2步
第3步
第4步
第5步
第l步
第8步 第7步
第6步
2.VLDL受体结构及功能
VLDL-R 与LDL-R结 构类似，但VLDL-R 对含有ApoE的脂蛋 白VLDL和VLDL残粒 有高亲和性，对 LDL则呈现低亲和性；
不受细胞内胆固醇 的负反馈抑制；
可能与巨噬细胞泡沫 化在早期动脉粥样硬 化的斑块形成有关。
HDL2在CETP介导下，与VLDL、LDL进行CE交换，同时也转 运TG，以VLDL、LDL形式经肝脏摄取最终是末梢组织的FC运送 到肝脏代谢，即胆固醇的逆向转运。
二、脂蛋白代谢紊乱
脂蛋白代谢紊乱：
常见现象是血中TC或TG升高，或者是各种脂蛋白 水平异常增高。
高脂蛋白血症：
是指血浆中CM、VLDL、LDL、HDL等脂蛋白有一 种或几种浓度过高的现象。
用比脱泡沫化作用 强，非依赖途径要 比依赖途径效能高。
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五、代谢综合征（MS）
MS是一组复杂的代谢紊乱症候群，包括 中心性肥胖、TG水平升高、HDL-C减低、 高血压、空腹血糖升高，是导致糖尿病 (DM)和心脑血管疾病(CVD)的危险因素。
2005年，IDF综合了来自世界六大洲糖尿病学、 心血管病学、血脂学、公共卫生、流行病学、遗 传学、营养和代谢学专家的意见，颁布了代谢综 合征的定义，和以往区别的是此次代谢综合征的 定义强调以中心性肥胖为核心，采纳腰围作为诊 断指标。其中中心性肥胖为必须，加上甘油三酯 （TG）升高、HDL-C减低、血压升高、空腹血糖 （FPG）升高或已诊断为2型糖尿病（T2DM）四项 中的任意两项。
致AS的因素：凡能增加动脉壁胆 固醇内流和沉积的脂蛋白如LDL、βVLDL 、oxLDL等；
抗AS性因素：凡能促进胆固醇从 血管壁外运的脂蛋白如HDL，具有抗 AS性作用 。
脑出血
主动 脉瘤
脑梗死
MI、 心绞痛 肾动脉 硬化症 阻塞性AS
AS的危险因素
可转变的危险因素
不可改变的危险因素
吸烟、肥胖、 运动量小
在胆固醇酯逆转运中，HDL与ApoAI将来自外周 细胞的胆固醇运出，转移给含ApoB的脂蛋白，再运 至肝脏，最后胆固醇通过转变胆汁酸从胆道排出， 维持血中胆固醇的正常水平。
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HDL的作用可分成两种: 脱泡沫化作用：使蓄积的CE在NCEH催化下，水解成
FC，移出到细胞外至HDL，该途径称为NCEH途径。 抗泡沫化作用：来自溶酶体的FC有两种转移途径: 第一是NCEH脱酯化反应依赖途径。 第二是非依赖NCEH途径 。 由于抗泡沫化作
Lipoprotein structure
（三）脂蛋白的分类--超速离心法
乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL）
中间密度脂蛋白（IDL或LDL1） 脂蛋白（a）Lp（a）） 高密度脂蛋白（HDL）
脂蛋白的分类---电泳法
乳糜微粒 β-脂蛋白 前β-脂蛋白 α-脂蛋白
血浆（血清）外观 血TC、TG浓度 血清脂蛋白含量
高脂蛋白 血症分型
按病因 分类
１ 原发性 原发性是遗传缺陷所致， 如家族性高胆固醇血症。
２ 继发性
继发性是继发于许多疾病 所致，如糖尿病、肾病等疾 患，可继发引起高脂血症。
一、原发性脂蛋白代谢紊乱
1967年Fredrickson等用改进的血浆脂蛋白， 将高脂血症分为五型:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。
② HDL的代谢过程。
内源性脂质代谢---VLDL和LDL代谢
VLDL 的 代 谢
VLDL LPL
VLDL LPL、HL
残粒
LDL
FFA
FFA
外周组织
LPL——脂蛋白脂肪酶 HL—— 肝脂肪酶
LDL 的 代 谢
内源性脂质代谢---HDL代谢
HDL在肝脏和小肠合成，属未成形HDLn，获取PL、ApoAⅠ变 成圆盘状HDL，经一系列酶作用，形成成熟型HDL2。
LDL受体 VLDL受体（VLDL-R） 清道夫受体（scavenger receptor）
1.LDL受体
最先从牛肾上腺分离出来 是一种多功能蛋白 由836个氨基酸残基组成 36面体结构蛋白，分子量 约115kD，有五种不同的区 域构成。
LDL受体
功能： 通过摄取胆固醇进入细胞内，
超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应名称和位置
（三）人血浆脂蛋白主要特征
电泳位置 主要脂质
CM
VLDL
IDL
LDL
原点
前
-和前 之间
-
外源性TG
内源性TG 内源性TG、 CE
CE
主要载脂蛋白 AI
B100
B100
ห้องสมุดไป่ตู้B100
HDL
Lp(a)
-
前-
PL
CE、PL
AI
(a)， B100
合成部位
来源：
外源性 食物脂类 内源性 肝及脂肪组织储存的脂类 血浆脂质总量:4.0～7.0g/L
* 血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及 代谢等的影响，波动范围很大。
血浆脂蛋白
血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂 蛋白(lipoprotein)形式而运输。
（二）脂蛋白的形态结构：
核心，不溶于水的TG和CE。 表面，覆盖有少量蛋白质和极性的PL、FFA， 亲水基因暴露在表面突入周围水相，使脂蛋白颗 粒能稳定地分散在水相血浆中。
病例
【辅助检查】 ①血脂:总胆固醇6. 25mmol/L,甘油三酯4.
8mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇4. 53mmol/L, 高密度脂蛋白胆固醇0. 92mmol/L; ②心电图:左室高电压;偶发房性期前收缩; ③空腹血糖6. 56mmol/L,餐后2小时血糖 9. 05 mmol/L; ④心脏彩超:左室后壁12. 5mm,室间隔12. 5 mm, E /A<1。
参与脂类代谢的主要酶系统
卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 （LCAT） 脂解酶（lipolytic enzymes） 脂蛋白脂肪酶(LPL） 肝酯酶（HTGL） 内皮细胞脂肪酶（EL）
LCAT HMGCoAase
另外，脂类代谢过程中还有几种 特殊蛋白质：如CETP
HL(HTGL)
外源性代谢途径：从肠道摄入的食物脂质 经一系列转变，生成CM，经水解酶类作用 通过相应受体被肝脏代谢的过程。
病例分析
【既往史】既往体健,否认“肝炎”、“支气 管哮喘”及“糖尿病”等病史。
【个人史】平时生活饮食规律,吸烟30年,每 天20支。
【婚育史】已婚,爱人及子女均健康。 【家族史】母亲体健,父亲有高血压病, 60岁
时患脑梗死, 72岁时死于脑出血。入院时 查体:血压140 /80mmHg,体型肥胖。心脏听 诊偶发期前收缩,其余检查均正常。
1970年世界卫生组织(WHO)以临床表型为基 础分为六型，如表所示。
高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表 现的一种方法，并不提示特定的疾病，分型有 助于临床选择治疗对策。
原发性脂蛋白代谢紊乱症分类
家族性高 ch血症
ApoE异常 症
ApoB100 缺陷症
高HDL-C 血症
家族性高 TG血症
原发性脂 蛋白代谢
载脂蛋白的 基因结构
1.除ApoAⅣ，B、（a）外，均含三个内含子 和四个外显子，其内含子插入外显子的位置 大致相同； 2.几个基因相接很近，呈紧密连锁状态。
进化考虑
（六）脂蛋白受体
脂类在血液中的以脂蛋白形式进行运送，并可与细 胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进 行代谢。 迄今为止报道的受体已有很多种，研究较详尽的是：
病例分析
【病史】患者,男, 55岁, 教师。发现血压升高6 年,血脂增高1个月。
病例分析
患者6年前在例行体检时发现血压升高, 最高达170 /110 mmHg,无头晕、头痛及心悸, 一直规则服用氨氯地平及美托洛尔治疗,血压 控制在130 /80 mmHg左右。1个月前在本院门 诊查血清TC 6.25 mmol/L,甘油三酯 4.8 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇4.53 mmol/L,门 诊以“高血压病,高脂血症”收住院。
3.清道夫受体（SR）
SR分为A类清道夫 受体（SR-A）和B类清 道夫受体（SR-B），其 配体谱广泛，对oxLDL、 LDL、HDL以及VLDL都有 较强的亲和性，并参与 脂质代谢。
功能： 使巨噬细胞泡沫
化，促进粥样斑块 的形成； 清除血管过多脂质 和病菌毒素。
（七）脂蛋白代谢
LPL
用于细胞增殖和固醇类激素及胆汁 酸盐的合成等
LDL受体途径（LDL receptor pathway）
LDL或其他含ApoB100、E的脂蛋白如VLDL、 β-VLDL均可与LDL受体结合，内吞入细胞 使其获得脂类，主要是胆固醇，这种代谢 过程称为该途径依赖于LDL受体介导的细胞 膜吞饮作用完成。
内源性代谢途径包括： ① 由肝脏合成VLDL，VLDL转变为IDL和LDL， LDL被肝脏或其他器官代谢的过程； ② HDL的代谢过程。
两种代谢途径均以肝脏为中心。
外源性脂质代谢
从食物中摄取的脂质（主要是TG），在肠内酯 酶作用下分解为FFA和MG，再重新组成TG及磷脂。 这些新产生的TG与少量Ch、PL、ApoB48、 ApoAⅠ构成巨大分子CM，经淋巴系统进入血液 循环，在肝脏内被代谢。