新版GMP问题解答(二)

新版GMP问题解答（二）
来源：安徽省药监局网站
洁净区的消毒一直是困扰使用方的难题，采用何种消毒剂比较合适？
答：在选择一种消毒剂时，首先要了解消毒剂的性质，但同时也应该认识到没有一种消毒剂是完全理想的。

目前大多数企业采用甲醛熏蒸的方式，缺点是对人员的毒性大，残留量比较难测试。

越来越多的企业采用过氧化氢和过氧乙酸的喷雾方式（VHP），干雾或者蒸汽。

灭菌效果可以验证，残留量容易测试。

是不是意味着一定要清洗完毕就马上烘干？采用空调加大通风干燥方式是否符合此条？
答：物品应该在清洗后干燥，干燥后再存放。

干燥可采用压缩空气吹干、烘干、通风等方式，不推荐采取空调加大通风干燥方式，空调加大通风干燥方式耗时长，干燥效果不理想。

清洗完毕的设备应及时干燥，以防止微生物滋生以及水或溶剂、清洁剂对设备的腐蚀、氧化，干燥一般采用烘干、压缩空气吹干的方式。

通过通风的方式干燥，应考虑干燥的时间较长造成的不良影响。

化验室的仪器维修后是否要进行重新验证？如HPLC（高效液相色谱）更换氘灯或电路板、修理进样器。

答：需要重新确认。

维修、更换关键部件需要针对影响部分重新确认。

更换氘灯需要校验；换电路板视其功能而定，如果是主板需要确认；修理进样器需进行功能测试和校验。

称量间是否可放置多个物料？
答：原则是只可以放置一种物料。

未开始称量的物料可以在称量间外指定区域短暂放置。

称量时应逐个物料分别称量，称量完成后应按产品将不同物料集中存放。

持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容
答：A.每种规格、每个生产批量药品的考察批次数。

B .相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法。

C.容器密封系统的描述。

D.检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

E.检验方法依据。

有下列情况之一的，由药品监督管理部门收回《药品GMP证书》
答：A.企业（车间）不符合药品GMP要求的。

B.企业因违反药品管理法规被责令停产整顿的。

C.其他需要收回的。

标签和使用说明书应当怎样管理？
答：标签和使用说明书均应当严格管理
A.专人保管。

B.有专柜或专库存放。

C.按照操作规程和需求量发放。

只有满足什么条件才允许制剂产品返工处理？
答：1.不影响产品质量 2.符合相应质量标准 3.对相关风险充分评估后 4.根据预定、经批准的操作规程
培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循的要求是什么？
答：A.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

B.灌装数量在5000至10000支时：
（1）有1支污染，需调查，可考虑重复试验；
（2）有2支污染，需调查后，进行再试验。

C.灌装数量超过10000支时：
（1）有1支污染，需调查；
（2）有2支污染，需调查后，进行再试验。

D.发生任何微生物污染时，均应当进行调查
偏差批次产品放行前必须完成哪些工作？
答：1）根本原因调查清楚； 2）根据根本原因已经制定了纠正和预防措施； 3）产品质量影响评估已经完成。

规范中没有提及“消毒剂轮换”，是否说消毒剂可以不轮换？
药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定：“应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。

一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。

不得用紫外线消毒替代化学消毒。

应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。

”
虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更为科学的要求。

企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。

新修订药品GMP要求企业对环境监测数据统计分析，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。

规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测？
根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。

监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。

动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。

成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行。

药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”。

企业应对采取的监测方法和程序进行评估。

尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。

所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测。

规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”。

如何理解“与生产要求一致”，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产
的环境一致？
药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条通常应当有单独的物料取样区。

取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。

如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。

”
药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污染风险。

从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的。

我们无菌车间要进行厂房改造，因为面积受限，工器具灭菌设备只能安装一台湿热灭菌柜，无法安装干热灭菌柜，是否可以？
干热灭菌柜的主要作用是去除工器具内表面的热原（内毒素），仅进行湿热灭菌只能完成灭菌，而无法进行热原（内毒素）的去除或降低。

降低热原（内毒素）水平有化学法、稀释法等多种方法，在无干热灭菌柜的情况下，可以采取相应的方法和设备设施，并经过验证或确认，证明该去除热原（内毒素）方法和设备设施的科学合理。

我公司已对物料的供应商进行审计，是否可直接采用供应商报告作为物料的放行依据（鉴别项自己做）？
供应商审计并不能代替进厂的物料检验和放行。

药品生产企业应按照有关要求、产品的特性和工艺的要求等制定物料的质量标准并检验、放行。

对入厂的物料进行全项检验还是部分检验，应基于风险管理的原则，结合物料在产品中的作用、供应商质量等情况进行综合评估决定。

如果供应商提供的是用于制剂生产的物料，则不可以直接采用供应商的检验报告放行。

仅当物料的生产企业与使用物料的企业属于同一集团公司，且运输过程无被篡改、假冒、替换、变质等质量风险，企业可考虑直接采用物料生产企业的检验报告作为放行依据，但鉴别项目必须由接收企业自己完成。

用于原料药生产的物料，根据药品生产质量管理规范附录二原料药第十五条的规定，生产企业“应当对每批物料至少做一项鉴别试验。

如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试”。

同时第十七条规定，企业“应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次部分项目的检验，但应当定期全检，并与供应商的检验报告比较。

应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性”。

第十六条还规定，“工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。

免检应当说明理由并有正式记录”。

规范要求由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。

这里经授权的人员可以是哪个部门的人？我们目前是质量部门的人员，是否是有授权书并经过培训上岗资质即可，而不只是由QA或只是由QC执行取样？
取样是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责。

药品生产质量管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。

经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA人员，也可以是QC人员。

取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核。

无论是QA还是QC人员负责取样，都要经过上岗前的培训和考核并获得企业允许其从事取样操作的授权。

规范要求培训记录应当予以保存，请问保存时限有何规定
药品生产质量管理规范对培训记录的保存时限未作规定，企业可以根据自身实际情况合理规定保存时限。

建议长期保存，至少应留存至
员工离开企业时其参与生产产品有效期后一年，以保证企业能够对产品在其生命周期内进行相关调查。

我公司有一条生产线生产多个固体制剂品种。

每次生产结束后进行清场，由质量管理部门来最终确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。

下次生产开始前，由生产人员对前次清场情况进行确认。

这样做是否可以？还是必须由质量管理部门进行确认？
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》仅规定了需要在生产结束后进行清场，并在下次生产前对前次清场情况确认，但没有强制要求必须由质量管理部门进行确认。

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百九十四条规定：“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。

下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认”；第二百零一条规定：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。

清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。

清场记录应当纳入批生产记录”。

实际工作中，企业由于产品和生产质量管理方式不同而对清场工作的风险划分等级不同。

有些企业赋予质量管理部门对生产后的清场情况监督或复核以及生产前对前次清场情况进行确认的职责，有些企业的这些职责则全部由生产管理部门负责，还有一部分企业将生产前、生产后的清场确认或复核分别交给生产管理部门和质量管理部门。

企业可根据自身产品和生产质量管理方式，确定由哪个部门进行清场情况的确认。

但是，无论由哪个部门执行这些职责，企业均应保证清场的效果。

制剂使用的原料有专家建议一般是按照100%投料，如果特殊情况也可适当提高投料量，但不要超过标示量的上限
产品的生产处方应当与注册申报的相一致。

本问题中，微克级的主药成分在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损，从而在生产过程中增加生产处方中的主药投料量，以这种方式来控制产品的标识量很不科学。

企业应针对活性炭和过滤器对该药品的吸附情形进行研究，也可考虑重新研究生产工艺，但最终必须按法规要求进行相关注册申报（补充申请）更改药品生产处方或生产工艺。

对于灭菌降解幅度数大的药品，说明该药品的热稳定性较差，应考虑其降解物质是否会对药品的安全性产生影响，并进行研究，不可以简单增加其生产处方的投料量解决产品的含量问题。

总之，企业应在产品前期研究过程中确定大生产的生产处方，如：工艺中是否被吸附，或者是否需要折干折纯投料等等。

一般来说，在生产处方和工艺不变的情况下，应严格按照注册批准的工艺进行生产，如处方工艺有变化，应按要求进行相应的研究、审批或备案工作。

有些企业，为满足市场需求，生产计划部门会将小幅提高计划批量的投料量，来确保成品批量满足市场需求。

例如，计划生产1万片，投料时按照1.02万片的生产处方投料，这是可以的。

我公司仅有一个地址，但生产品种较多，受权人可以转受权给其他人吗（长期或短期）？如果是委托生产，受权人可以转受权给受托方质量人员吗？受权人可以转受权给其他人。

但是企业必须对转受权人进行相应的培训、考核和确认工作，以确保其知识和能力，并能有效履行产品放行职责。

在委托生产中，委托方质量受权人不可以转授权给受托方质量人员。

产品质量由委托方负责，委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督，并确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。

检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药品监管部门认可的机构培训后发证上岗？
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对检验人员提出了要求：质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

该规范没有强制规定企业的检验人员需经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗，其注重的是培训的有效性，企业应确保培训后检验人员检验的准确性。

企业可采取理论培训、实践培训、或者师傅带徒弟等多种方式，也可以采取委托第三方机构进行培训的方式对检验人员进行培训，但必须注意，培训和考核仅仅是确保检验结果准确性的手段。

我们生产最终灭菌的大容量注射剂，从配制到灭菌的时限，工艺规程描述为不超过12小时，但实际工作中最多也超不过8小时，那么，12小时的时限是否必须要通过验证？8小时的时限也是否必须要通过验证？
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十七条规定：应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。

应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。

灭菌工艺的有效性不仅与灭菌参数有关，还与待灭菌物品的微生物负荷量有关。

建立间隔时间控制标准的目的是为了控制待灭菌产品的微生物负荷量，使灭菌工艺能够达到相应的效果。

药液的微生物负荷量会随着时间的延长而增加。

企业根据灭菌工艺能力确定可接受的最大微生物负荷量之后，应根据产品特性和贮存条件考察、建立并控制药液从配制至灭菌的时间，以控制微生物负荷量在可接受的最大范围之内。

问题中工艺规程规定的时限应当是经过验证的。

如果最长的12小时时限已经过验证，根据实际工作情况，在其他条件不变的情形下，将时限缩短至8小时可不再验证。

原料药生产所用原料是否也必须每批留样？其留样时间如何确定？
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》明确要求制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，并对留样作出了详细要求，而对于原料药则没有详细规定，但在第十二条（七）中明确规定：物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验。

原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。

因此，企业还是应当根据其对成品质量影响的情形进行分析，从而决定是否留样、如何留样并形成操作规程。

一般而言，原料药生产所用的起始物料、对原料药质量有直接或关键影响的那些关键物料均应当留样。

检验方法确认和检验方法验证的区别是什么？哪些检验方法或在何种情况下，要做“检验方法确认”？我公司常年生产成品的检验均采用药典方法，是需要做检验方法验证，还是需要做检验方法确认？
药品生产质量管理规范没有明确检验方法确认和检验方法验证的区别，但无论是方法确认还是验证，其目的都是为了确保检验数据准确、可靠。

一般说来，检验方法的验证是证明所采用的方法适合于相应物料或产品检验要求。

制定质量标准、采用新的检验方法、或已有检验方法进行方法学变更之时需要验证该检验方法对该物料或产品的适用性。

检验方法的确认是证明通过已验证的方法进行产品测试的实验室条件适合于该物料或产品检验的过程。

经验证的检验方法或药典等法定标准收载的检验方法，在实验室批准使用该方法前或当实验人员或实验仪器发生变化后需要进行检验方法的确认，确保该测试条件下与原先的检验结果一致。

采取药典方法，企业在第一次使用时应当进行检验方法确认。

但如果这个法定检验方法已经在实验室成功实施了较长时间，且实施过程中未发现该检验方法不适用，则企业不再需要进行方法的确认。

应当注意，并非所有检验都需要进行确认，一些通用的检验方法如：pH值测定、干燥失重、炽灼残渣等可根据情况无需确认。

原辅料和内包装材料的留样时间不超过有效期吗？如果产品放行后二年已超过有效期，是不是只需留样到有效期？
关于物料的留样，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。

与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。

如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。

原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。

问题中的留样如果超出了有效期，由于时间的原因物料性质可能发生了变化，难以达到留样的目的。

此时，留样的期限可以相应进行调整，即可只留样到有效期。

有些包装材料没有有效期，如何进行操作？有些原辅料也没有有效期，只
注明复验期是否可以？
有效期和复验期的确定均依据稳定性试验考察数据而制定。

原辅料应当按照有效期或复验期贮存。

对直接接触药品的内包装材料没有有效期的情形，企业应在供应商审计过程中关注内包材生产商的稳定性考察、留样数据及其历史经验知识，为制定内包材的复验期提供支持。

必要时，可要求内包材生产商对内包材进行相关考察，结合考察数据制定有效期或复验期。

对于外包材，药品生产企业关心的往往是包装的牢固程度，以及颜色、字迹等信息，包材生产商往往没有更多的技术数据，企业可根据历史经验，自行设定相应的有效期或复验期。

对于没有有效期的原辅料，企业应根据物料性质、储存条件、用途、使用的历史情况来决定该物料的复验期。

原辅料复验期原则上应该有稳定性数据支持，也可以根据企业对物料的使用历史经验和相关知识来确定。

我公司每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，结果表明工艺和产品都很稳定，是否还需要进行产品工艺的再验证？
产品质量回顾分析是用来确认工艺是否稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准是否适用的。

做好产品质量回顾分析，能够使企业及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

验证是证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

工艺验证是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十四条规定：“确认和验证不是一次性的行为。

首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

”
验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

产品是否需要进行再验证，以及再验证的周期确定为多少，均应当根据产品质量回顾分析情况进行。

企业应当对产品质量回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，由此确定再验证工作计划进行的时间。

总之，无论产品质量回顾分析的结果如何，关键的生产工艺和操作规程均应当定期进行再验证，以确保其能够达到预期结果。

对于有电子签名日期的自动打印记录、图谱，是否还需要手工签注姓名和日期？例如HPLC系统，其系统进入、图谱打印均有权限控制，并经过了确认，该HPLC图谱还必须手签名吗？
如果企业的电子记录和电子签名系统均经过了相关验证，能够保证电子记录及电子签名的合法性和唯一性，并有每次修改的记录及安全
措施。

同时，企业将以上这些内容形成了文件化的标准操作规程和相应记录，可以不需要操作人员再用手工签注姓名和日期。

但是，复
核人员进行复核时，仍应进行手工签名，并签署日期。

如果企业无法完成以上工作，无法达到电子签名的控制要求，不能确保电子签名的安全性和唯一性，则必须要采取手工签名等相应
的措施。

自动打印的记录纸为光感性材料，过一段时间后打印内容会变淡，甚至消失，此类原始记录是否可复印后再一同附在批记录中？
药品生产企业的记录应当有一定的保存时限。

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百六十二条规定：每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。

批记录应当由质量管理部门负责管理，至少
保存至药品有效期后一年。

质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

如果由于记录形式的原因而导致不易保存，企业应采取相应措施达到保存期限的要求。

本问题中打印内容变淡，甚至消失，很多时
候是油墨的问题，有机材质的油墨不稳定，其本身易氧化导致字迹发生变化，可以改变使用的油墨进行打印记录。

问题中所提出的“原
始记录复印后再一同附在批记录中”的方式也是记录保存的一种有效控制措施。

我公司批准的供应商，印刷包材实样/稿样、取样、有效期，均有独立的文件或清单，如独立的经批准供应商清单，独立的印刷包材实样、样稿管理，独立的取样管理文件等。

这些内容是否还必须在质量标准中体现？
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百六十五条规定：
物料的质量标准一般应当包括：
（一）物料的基本信息：
企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；质量标准的依据；经批准的供应商；印刷包装材料的实样或样稿。

（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；
（三）定性和定量的限度要求；
（四）贮存条件和注意事项；
（五）有效期或复验期。

药品GMP对物料质量标准的内容进行要求是为了确保质量标准的可应用性。

如果这些信息均有独立的文件或清单，形成了相应的书面文件，并经过了批准，则企业可以在相应的质量标准中参引这些文件或清单，而不必再将这些文件或清单的内容重新编写到质量标准之中。

清洁验证过程中，如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有条件均
未改变，还需要做再验证吗？
清洁验证的目的是证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

确认和验证不是一次性的行为。

关键的操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。