抗菌药物的双硫仑反应（adr杂志）[指南]

抗菌药物与乙醇的不良相互作用——双硫仑样反应
（广州军区武汉总医院，武汉430070）
摘要目的：近年双硫仑样反应的发生率呈现显著增加趋势，通过文献分析有利于我们进一步增加认识并保持警惕。

方法：联机检索相关文献并对其进行整理、分析。

结果：收集到1993年～2002年10年间报告349例。

90％的反应是由头孢哌酮所致，其次是甲硝唑。

年均报告例数后2年较前8年增加3.38倍。

结论：双硫仑样反应的发生率显著增加可能与头孢哌酮等抗菌药物应用过于普遍有关；双硫仑样反应属药源性急症，反应程度可很强烈，虽然预后良好，但反应发作时令患者恐惧。

在应用可能发生双硫仑样反应的抗菌药物时以及停药3周内应避免与乙醇制品接触。

关键词抗菌药物；双硫仑样反应；头孢哌酮；甲硝唑；头孢唑啉
Adverse interaction caused by antibacterial agents with alcohol : disulfiram-like effect
(Wuhan General Hospital, Guangzhou Military Command, Wuhan 430070, China)
Abstract Objective: By reviewing literature, to understand disulfiram-like reaction better and maintain vigilance.Method: Pertinent literature was searched on-line and analysed. Results: 349 cases from 1993 to 2002 were collected. 90% reactions were caused by cefoperazone and then by metronidazole. In last two years average case report per year was increased 3.38 times than that in front eight years. Conclusion: The significant increase of disulfiram-like reaction may be associated with abused antibacterial agents. Alcohol should be avoided with usage of antibacterial agents which can cause the reaction or in 3 weeks after withdrawal of antibacterial agents.
Key words antibacterial agents; disulfiram-like reaction; cefoperazone; metronidazole; cefazolin
双硫仑样反应并非新发现的药物不良反应，人们利用双硫仑作为酒增敏剂来进行戒酒治疗已有半个世纪的历史，一些药物的双硫仑样反应也早已记录在册。

但是，近年该反应的发生率呈现显著增加趋势，值得我们进一步认识并保持警惕。

1 方法
机检有关抗菌药物的双硫仑样反应报告51篇，由于无法找到部分原文，故本文纳入1993年～2002年文献31篇。

2 结果
2.1 报告例数：31篇文献共报告病例220例。

其中头孢哌酮195例，头孢唑啉8例，头孢氨苄和头孢克洛各1例，甲硝唑15例。

2.2 报告时间：2000年以前的8年报告105例，2001年～2002年2年报告115例。

2.3 病例的地理分布：220例中27例在我国南方，其余均在北方。

2.4 病例的年龄：9个月～80岁，仅有4例儿童，绝大多数为青壮年人。

2.5 病例的性别：男170例，女45例，不明5例。

2.6 抗菌药物的剂量和疗程：均为正常用法、剂量和疗程。

其中头孢哌酮日剂量1g～6g；疗程3d～14d。

2.7 抗菌药物的用药途径：绝大多数为静脉滴注，个别为肌肉注射或口服给药。

2.8 感染疾病种类：各种感染性疾病均有，包括呼吸系感染、泌尿系感染、消化系感染、生殖系感染、牙科感染及皮肤感染。

2.9 暴露至反应发生的时间：即刻～4h，以10～30 min最多。

90％的患者在抗菌药物疗程期间暴露，仅有10％的患者在疗程结束后饮酒引发反应，大多在停药3日内，但有2例分别在停药后12、13天反应。

2.10 乙醇制品和量：暴露的乙醇制品有：白酒、果酒、黄酒、啤酒、75％医用消毒酒精、氢化可的松、藿香正气水、酒芯巧克力。

白酒、果酒和啤酒最大量分别为300、400、1000ml，在此范围内，各种饮用量均有。

2.11 反应表现：依发生率由高至低排序为面红、心悸、心率/脉搏快（>100次/分）、胸闷、呼吸频率增加或呼吸困难、出汗、恶心、头痛、四肢无力、呕吐、头晕（昏）、血压降低或休克、视力模糊、烦躁不安、荨麻疹、心电图示S-T段缺血性改变、心前区痛、濒死感、意识障碍、心律失常（多为频发室早）、转氨酶一过性增高、上腹不适、呕血、短暂失语、小便失禁、昏迷。

检验指标如心肌酶多正常。

2.12 至缓解所需时间：0.5～12h。

3 讨论
本文收集发生反应的抗菌药物品种5种，除甲硝唑外，其余4种均为头孢菌素类抗菌药物，其中头孢哌酮占近90％。

8成报告病例发生在北方，尤其是东北、华北和西北地区，其中东北地区约占1/3，这些地区的人们更喜欢饮酒。

报告病例中男性占绝大多数，男/女性别之比为3.8，可能因为女性饮酒较少。

近年来，与本题相关的文献数量和报告病例数量明显增加。

1993~2000年的8年，年均报告13.13例，2001～2002年年均57.5例，上升了3.38倍，这虽与医务人员ADR意识和总结经验的意识增强有关，但更可能与三代头孢菌素应用过于普遍有关。

大多数报告病例都较可信，部分病例有再激发试验证实或其它方法佐证，可排除过敏反应或醉酒。

本文检索到220例，还有20篇机检报告没能找到原文，所以未纳入。

但是从这些报告题目看出发生反应数量为129例，合计10年间报告349例。

报告的毕竟是少数，大部分较轻的反应和部分较重的反应可能漏报告，因此无从精确计算发生率。

但是陈秀华[1]报告：318例用头孢哌酮的病人中，发生过敏反应仅1例，而双硫仑样反应5例；王晓春[2]报告：786例用头孢哌酮的人群中，没有发生过敏反应，而发生双硫仑样反应4例。

据此推算，头孢哌酮的双硫仑样反应发生率约为0.8％，实际发生率可能远不止于此。

Foster TS[3]报告一项在美国进行的临床试验中，12位正常受试者中1例发生双硫仑样反应。

因此，头孢哌酮的双硫仑样反应自然发生率可能大于1％。

双硫仑样反应属药源性急症，易误诊为酒精中毒或心血管疾病。

本文所收集的报告病例症状普遍较重，需要处理。

比较严重的表现有：胸闷、呼吸困难。

小动静脉、毛细血管扩张引起颜面猩红、多汗、头痛、血压下降、血管通透性增加，血浆外渗，神经末梢释放大量的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺等单胺类神经递质[4]。

交感神经兴奋，心率加快，心肌耗氧量增加，心率加快使心脏舒张期缩短，冠脉灌注不良，原有冠心病或潜在冠心病者易引起冠脉痉挛，造成心肌缺血，相当一部分病例心
电图示S-T段下移[5]。

也有认为心肌缺血为低血压继发改变。

严重者可因脑水肿、颅内压增高出现短暂意识障碍、失语、四肢肌力降低等神经系统受损症状。

反应的严重程度和饮酒量成正比，饮酒越多，反应越重[6]。

实验室检查多数情况下并无异常。

但是大多数反应呈自限性，无须处理，症状严重者可对症处理，不可等待体内乙醛自然氧化，应积极治疗尽量缩短低血压期[7]。

在治疗过程中若给予糖皮质激素，不可使用氢化可的松。

本文收集的病例中无1例死亡。

双硫仑样反应死亡率虽不高，但患者自觉极度不适，有些患者有“濒死感”，使受损者非常恐惧。

目前人们普遍认为，双硫仑样反应的机制是药物阻断了乙醇体内代谢中间产物乙醛的继续代谢，造成体内乙醛蓄积。

但是文献记载乙醛毒性较小，大鼠LD50为1930mg/kg，成人最小致死量为0.5～5g/kg[8]。

当血乙醛浓度>0.5%时，可产生一系列中毒症状[9]。

即使是极少量乙醇，也会出现反应，例如1例儿童仅吃了酒芯巧克力，1例在应用头孢哌酮当日服用了藿香正气水（含醇），12例未饮酒，仅用酒精处理皮肤。

上述病例乙醇使用量非常有限，且外用时大半乙醇会挥发掉，吸收入血循环的应该是微量的，即使全部代谢成乙醛，也是微乎其微，能产生如此剧烈的效应，单用乙醛蓄积似乎不足以解释，也许还有其他机制。

日本Elenbaas等[10]曾对10位健康受试者用拉氧头孢进行试验，结果有2人发生了双硫仑样反应，只有1人血乙醛浓度明显升高。

李景芳[11]报告了2例使用甲硝唑前1～2h饮酒的病人，分别在静脉滴注甲硝唑后约20和60分钟出现反应，说明用甲硝唑前后饮酒均可引起反应。

未收集到先饮酒后用头孢哌酮反应的报告，但日本人原田益善等学者曾在上世纪80年代初收集了10例头孢菌素引起的双硫仑样反应，其中1例为先饮酒再给药后出现症状。

临床上发现双硫仑样反应的头孢菌素类：头孢孟多、头孢哌酮、头孢美唑、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢米诺、头孢唑啉、头孢曲松；硝基咪唑类：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑；其他：呋喃唑酮、灰黄霉素、氯霉素、酮康唑。

报告中1例病人同时使用头孢哌酮和甲硝唑，反应特别重。

什么样的抗菌药物会有此反应？这个问题对于我们预测药物双硫仑样反应特别有意义。

Y anagihara M[12]曾用大鼠做过试验。

先给予3天头孢菌素，然后口服乙醇溶液，并用气相色谱仪测定大鼠血乙醇和乙醛浓度。

结果表明：头孢替安、头孢磺啶、头孢唑啉不影响乙醇和乙醛浓度；头孢美唑、头孢孟多和头孢哌酮不影响乙醇浓度但呈剂量依赖地增加乙醛浓度，头孢孟多对乙醛浓度影响尤其显著，浓度高且持续时间长。

巧的是所有这些能引起乙醛浓度升高的抗生素的化学结构中均存在1-甲基1-四唑-5-硫醇（TZ）基团。

静脉给予TZ可致血乙醛有意义地升高。

头孢替安结构含有1-（2-二甲基-氨乙基）-1-氢-四唑-5-硫醇（MTZ）基团，但其既不影响乙醇的浓度也不影响乙醛浓度。

故认为在母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的3位的TZ取代基是致双硫仑样反应的重要原因。

但也有人认为不仅结构中具有甲硫四氮唑侧链结构，并且在四氮唑环的1位必须有取代基如甲基才发生反应。

拉氧头孢是甲基，而氟氧头孢是乙醇基，作者未检索到氟氧头孢发生反应的报告。

马丁代尔大药典记载药物结构中含有甲硫四氮唑侧链可能会发生双硫仑样反应。

但是似乎也有疑问，头孢孟多、头孢哌酮、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢均具有该侧链，为什么只有头孢哌酮独占鳌头？头孢唑啉并不严格具备这种结构，甲硝唑甚至不含硫原子，但是却也有该反应，说明该侧链不应是惟一解释或结构特征。

此外，由于头孢哌酮发生反应最多，故有人认为双硫仑样反应是第三代头孢菌素的副作用，这是误解，该反应与“代”无关。

头孢哌酮的半衰期2小时左右，通常人们认为6个半衰期后，体内所剩药物约在1％以下。

但个别人在十几天后仍然发生了反应，这可能是因为药物抑制乙醛脱氢酶（醛糖氧化还原酶）虽是可逆的，但需要时间修复，有些在停药14～20天左右方可恢复正常水平。

所以，在用药期间及停药后20天内应避免饮酒或进食含醇的饮料、食物、药物。

对于肝肾功能不全、有心血管疾病、肝功能异常（包括脂肪肝）、年大体弱的病人尤应注意，因为往往他们的反应程度更重，持续时间更长。

参考文献
1陈秀华. 应用头孢哌酮后饮酒致双硫醒反应. 中华护理杂志，1997，32（11）：664
2王晓春，李磐志. 应用头孢哌酮后饮酒致双硫醒反应的观察. 泰山医学院学报，2001，22（4）：305
3Foster TS, Raehl CL, Wilson HD. Disulfiram-like reaction associated with a parenteral cephalosporin. Am J Hosp Pharm. 1980,37(6):858-859
4张祎捷，闫雪梅. 头孢菌素类抗生素引起戒酒硫样反应2例. 实用医学杂志，2002，18（6）：584
5高志成，陈丽华，王心愉等. 双硫仑反应当发生与防治. 中国药事，2002，16（12）：772-773 6杨黎辉. 先锋必引起戒酒硫杨反应及护理. 铁道医学，2000，28（5）：349
7王立克，王金锋，钱瑞英. 静滴头孢哌酮及停药后饮酒发生“双硫仑样”反应4例. 中国新药杂志，2002，11（2）：167
8陈世铭，高连水主编. 急性中毒的诊断与救治. 第1版.北京：人民军医出版社，1996：363-4
9冯婉玉，蔡爽. 含硫甲基四氮唑基团药物的戒酒硫反应. 中国临床药学杂志，2001，10（5）：327-328
10马仁和，俞仁妙. 头孢菌素类抗生素的双硫醒样反应. 新药与临床，1985，4（4）：59-60
11李景芳，孙维民，孔增科. 使用甲硝唑期间饮酒造成双硫仑（戒酒硫）样反应10例报告. 中国药物滥用防治杂志，2000，19（4）：191-192
12Y anagihara M，Okada K, Nozaki M et al. Cephem antibiotics and alcohol metabolism: disulfiram-like reaction resulting from intravenous administration of cephem antibiotics.
Nippon-Yakurigaku-Zasshi, 1982,79(6):551-60
：血乙醛浓度升高出现一系列：头孢哌酮分子结构中的甲硫四氮唑基会引起
冯婉玉等为9位使用头孢哌酮发生双硫仑样反应的患者测定了血乙醇浓度但没有检测乙醛浓度，乙醇浓度范围在46～62mg/L，应属乙醇中毒前期。

血乙醛浓度增加（可使血液和呼出气体中乙醛浓度增加5-10倍），硫甲基四氮唑可以水解成甲基四氮唑硫醇，再经重排生成与双硫仑相似的结构，竞争酶活性中心，便产生与双硫仑相似的反应。

从报告的作者看，多数是教学医院、省市级医院、军队医院、职工医院等医务人员报告的，个别是卫生所的医务人员。

许多反应者都有多年饮酒史
双硫仑样反应的发生与病例年龄、性别、感染疾病、酒品种不相关。

Buening MK等观察到拉氧头孢不影响大鼠的乙醇浓度但可以增加乙醛浓度，不过拉氧头孢所致反应比双硫仑少。

拉氧头孢和乙醇接触时间在3-24h时反应强度最大。

先给乙醇或给药同时给乙醇未观察到反应。

头孢孟多和头孢哌酮与拉氧头孢一样，具有侧链结构，增加乙醛浓度。

而青霉素、羧苄青霉素、头孢噻吩、头孢拉啶、头孢西丁、头孢唑啉和头孢噻肟均无影响。

[1]
代谢途径
早在1980年Foster TS就报告了在1项临床试验中，12名健康受试者中1名因饮啤酒引发双硫仑样反应，这位受试者接受的是该次试验剂量水平中最高的剂量，再激发试验结果阳性，但在60h后再激发结果阴性。