沈阳药科大学《药剂学》课件第三章 灭菌制剂与无菌制剂(4)

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3. 无菌 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程 度的界限。 用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌, 包括手术后用药在内。不能添加抑菌剂 一般滴眼剂要求没有致病菌(绿浓杆菌 和金黄色葡萄球菌)。 多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。滴眼剂的 抑菌剂要作用迅速,要在 1 ~ 2 小时内达 到无菌。
第四节 输 液
一、概述 (一)概念:输液(infusion solution): 是指由静脉滴注输入体内的大剂量 注射液,它是注射剂一个分支。 由于其用量和给药方式与普通注射 剂不同,故质量要求,生产工艺等 均有一定差异,
(二) 输液的种类
1. 电解质输液:用以补充体内水份、电解质, 纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复 方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 2. 营养输液 :有糖类输液、氨基酸输液、脂肪 乳剂输液等。 3. 胶体输液:有多糖类、明胶类、高分子聚合 物等,
涤纶膜的处理: 逐张分散,用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水 中于112~115℃热处理30分钟或煮沸30分 钟再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境,防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠,可考虑使 用聚丙烯薄膜。

(三) 输液的配制
输液配制,通常加入0.01%~0.5%的针用 活性炭,具体用量,视品种而异。 活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用, 并可作助滤剂。 活性炭分次吸附较一次吸附好。 配制用具与安瓿剂基本相同 配制方法:浓配法和稀配法。
3.
粉末晶形检查 粉末晶形与制备工艺有密切关系, 如喷雾干燥法制得的多为球形,机 械分装易于控制。 而溶剂结晶者有针形、片状或各种 性状的多面体等,针形粉末分装时 最难掌握。 还应测定粉末的松密度(比容),即单 位体积内药物的重量,
(二)生产工艺
1. 原材料准备 安瓿或小瓶及胶塞均按本章第三节和第四 节所述方法处理,但均需进行灭菌。 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制 备,必要时需进行粉碎,过筛等操作, 2. 分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌 操作法进行

3. 灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素,一般可按 前述条件进行补充灭菌,以确保安全。 对于不耐热的品种,必须严格无菌操作, 产品不能灭菌。 异物检查一般在传送带上,用目检视。 4. 印字包装 目前生产上均已实现机械化。此外,青 霉素类分装车间应与其它车间严格分隔 并专用,

三、注射用无菌分装产品
(一) 注射用无菌粉末物理化学性质的测 定 主要测定物料的热稳定性,临界相对湿 度( CRH) 、粉末的晶形和粉末松密度 (比容)。

1.
物料热稳定性的测定 测定物料稳定性的目的,是 确定产品最后能否进行灭菌 处理。如:青霉素120 C 1小 时灭菌
2.
临界相对湿度(CRH)的测定 测定方法在散剂一章中已讨论, 生产上分装室的相对湿度必须控 制在分装产品的临界相对湿度以 下,以免吸潮变质。
输液的生产流程图
(一)输液车间的一般要求
1、洗涤、配液、灌封、室内洁净度为 10000级 温度:18-28度,相对湿度50%-65%, 2、洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶 塞、等 关键步骤,采用局部层流技术。 洁净度要求10000级或100级。
(二) 输液瓶的质量要求和清洁处理
中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑

(四)输液的滤过
预滤时,滤棒上应先吸咐一层活性炭,并 在滤过开始,反复进行回滤到滤液澄明合 格为止。 精滤采用微孔滤膜,常用滤膜孔径为 0.65m 或 0.8m 。或用加压三级 ( 砂滤棒 G3滤球-微孔滤膜)过滤装置,

(五) 输液的灌封
药液灌注
加膜
轧铝盖
塞橡胶塞
(六) 输液的灭菌
微粒产生的原因是多方面的。 (1)工艺操作中的问题 。 解决办法除了加强工艺过程管理外,近年 来采用层流净化空气,微孔薄膜滤过和联 动化等措施,使输液澄明度有很大提高。 (2)橡胶塞与输液容器质量不好, (3)原辅料质量对澄明度有显著影响 ,国 内已制订了输液用的原辅料质量标准。


1.
澄明度与微粒检查 滤膜显微镜法和库尔特计数器 2. 热原无菌检查
3.
酸碱度及含量测定
(八)输液的包装
三、输液存在的问题及解决方 法
一)染菌 原因:污染、灭菌、包装 尽量减少生产过程中的污染,同时还要严 格灭菌,严密包装。 (二)热原反应:同注射剂 (三)澄明度与微粒的问题
微粒产生的原因及解决办法

1. 质量要求
微粒直径 80%<1m ,微粒大小 均匀;不得有大于3m的微粒。 (2) 成品耐受高压灭菌,在贮存期内 乳剂稳定,成份不变。 (3)无副作用,无抗原性,无降压作 用与溶血作用。
(1)
2. 原料和乳化剂的选择
油:一般选用植物油,如大豆油、麻油、 红花油、棉子油等。 乳化剂:静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂 常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克 F68(Pluronic F-68) 等数种。一般以卵磷脂 为好。 稳定剂:常用油酸钠。
料袋 清洁:直接水洗、酸洗、碱洗、最后用注 射用水洗净。 用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。 碱洗法是用 2% 氢氧化钠溶液 (50 ~ 60℃冲 洗,也可用1%~3%的碳酸钠溶液
输液瓶所用橡胶塞处理
橡胶塞可用酸碱法处理 水洗pH呈中性,用纯水煮沸30
分钟 用注射用水洗净。
垫隔离膜 ,涤纶膜

2. 喷瓶 主要预冻温度过高,产品冻结不实, 升华时供热过快,局部过热,部分制品熔 化为液体,在高真空条件下,少量液体从 已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶, 为了防止喷瓶,必须控制预冻温度在低共 熔点以下 10 ~ 20℃,同时加热升华,温度 不要超过共熔点。

3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒 形成此种现象的原因,可能是冻干时,开始形 成的已干外壳结构致密,升华的水蒸气穿过阻 力很大,水蒸汽在已干层停滞时间较长,使部 分药品逐渐潮解,以致体积收缩,外形不饱满 或成团粒。 粘度较大的样品更易出现这类现象。 解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考 虑, 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂,或采 用反复预冷升华法,改善结晶状态和制品的通 气性,使水蒸气顺利逸出,产品外观就可得到 改善。

2、静脉注射脂肪乳剂
静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主 要成份,加乳化剂与注射用水而制成的水 包油型乳剂 可供静脉注射,能完全被机体代谢与利用。 制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯 度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂, 采用合理的处方、严格的制备技术和必要 的设备,制得油滴大小适当、粒度均匀、 质量稳定的脂肪乳剂。
第五节 注射用无菌粉末
注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液 中不稳定的药物,如青霉素 G 、先锋霉素 类及一些医用酶制剂 ( 胰蛋白酶、辅酶 A) 及血浆等生物制剂,均需制成注射用无菌 粉末。 注射用冷冻干燥制品:冷冻干燥法制得的 粉末 注射用无菌分装产品:用其它方法如灭菌 溶剂结晶法、喷雾干燥法制得。

(1) 预冻:预冻温度应低于产品共熔
点10~20℃。

预冻时间一般 2 ~ 3 小时,有些品种需要 更长时间。
(2)升华干燥: 升华干燥法有两种: 一次升华法:此种升华法适用于共熔点 -10℃~ -20℃的制品,装量厚度在 10 ~ 15mm的情况。 反复冷冻升华法:此方法适用于某些熔 点较低,或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、 王浆等难于冻干的产品。

(3)再干燥:当升华干燥阶段完 成后,为尽可能除去残余的水, 需要进一步干燥。 再干燥温度,根据制品性质确定, 如0℃、25℃等。制品在保温干 燥一段时间后,整个冻干过程即 告结束

(三) 冷冻干燥过程中常出现的异常现 象及处理方法
1.含水量偏高 装入容器液层过厚,超过10~15mm; 干燥过程中热量供给不足,使蒸发量减 少; 真空度不够,冷凝器温度偏高等,均可 造成含水量偏高, 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解 决。
输液从配制到灭菌,以不超过 4 小时
为宜,减少微生物污染繁殖的机会 一般预热20~30分钟,如果骤然升温, 能引起输液瓶爆作,待达到灭菌温度 115℃ 、 8.64kPa(0.7kg/cm2) 维 持 30 分 钟, 对于大容器要求 F0 值大于 8 分钟,常 用12分钟。
(七) 输液的质量检查

(二)冷冻干燥制品的工艺
水溶液
预先冻结
升华除去水分
再干燥
干燥
(二)冷冻干然 后控制冷冻温度在低共熔点以下,以保证 冷冻干燥的顺利进行。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法, 热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。

2 冷冻干燥工艺过程
注解:
葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀,一般 由于原料不纯或滤过时漏炭等原因造成, 解决办法采用浓配法、滤膜过滤,并加入 适量盐酸,中和胶粒上的电荷,加热煮沸, 使糊精水解,蛋白质凝聚。滤过除去。 不稳定:颜色变黄,pH下降(脱水、分解 出酸性物质)。解决办法:控制灭菌温度 及时间,调节pH在3.8-4.0较为稳定。

注射用无菌粉末的生产必须在无 菌室内进行,特别是一些关键工序, 更应严格要求,可采用层流洁净装 置,保证无菌无尘。 注射用无菌粉末的质量要求与注 射用水溶液基本一致。

二、注射用冷冻干燥制品
冷冻干燥:是将需要干燥的药物溶液预 先冻结成固体,然后在低温低压条件下, 从冻结状态不经过液态而直接升华除去 水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物, 可采用此法制备。
四、输液举例
1、葡萄糖注射液 注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml 制法 葡萄糖 ---- 煮沸的注射用水(使成 50 ~ 60% 的浓溶液) ----加盐酸、同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭---混匀--热煮沸约15分钟----趁热滤过脱炭---滤液加注射 用水稀释至所需量, ------ 测定 pH 及含量 ---- 反复滤过 至澄明----灌装---封口---115℃30分灭菌 。
(三) 输液的质量要求
与注射剂基本上是一致的,但由于这类 产品注射量较大 对无菌、无热原及澄明度这三项,更应特 别注意。。 渗透压可为等渗或偏高渗,不能引起血象 的任何异常变化。 输液中不得添加任何抑菌剂,并在贮存过 程中质量稳定。

二、输液的制备



(一)输液车间的一般要求 (二) 输液瓶的质量要求和清洁处理 (三) 输液的配制 (四)输液的滤过 (五) 输液的灌封 (六) 输液的灭菌 (七) 输液的质量检查 (八)输液的包装

第六节 眼用制剂
滴眼剂 (Eye-drop) :为直接用于眼部
的外用液体制剂。以水溶液为主,包 括少数水性混悬液,也有将药物做成 片剂,临用时制成水溶液。 眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及 洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。
滴眼剂的质量要求
1. pH值 正常眼可耐受的pH为5.0~9.0。pH 6~8时 无不舒适感觉,小于5.0和大于11.4有明显 的感觉。 2. 渗透压 眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为 0.6% ~ 1.5% 的氯化钠溶液,超过 2% 就有 明显的不适。


处方: 大豆油(精制品) 150g 大豆磷脂(精制品) 15g 甘油(注射用) 25g 注射用水 加至1000ml
制法
① 在配制罐中加适量水,加热 至 55℃加乳化剂 ( 如卵磷脂 ) 搅拌 分散。 ②甘油与稳定剂用水溶解,用 0.2m膜滤过后加入罐中。 ③油(如精制大豆油)经0.2m膜 滤过后也加入罐中并搅拌均匀。

④分散均匀的初乳液,用 40m 滤
膜滤过,然经高压乳乳匀机进行 两次乳化。 在搅拌下加水至足量,调 pH 检查 半成品。 经10m滤膜滤过、灌装。
充N2,加橡胶塞及压铝盖。用旋
转高压灭菌器进行 121℃, F0 为 20的条件下灭菌。灭菌完毕后, 冲热水逐渐冷却。 在 4 ~ 10℃下贮存,但是不可冰 冻,否则油滴变大。
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