药物对肝脏的毒性作用ppt课件

天冬氨酸氨基转移酶 AST
碱性磷酸激酶 γ-谷氨酰转肽酶
ALP GGLP
5’-核苷酸酶 山梨醇脱氢酶
5’ ND SDH
鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT
意义 主要存在于肝脏，升高主要反 映肝细胞损伤 对肝脏特异性相对小，升高主 要反映肝细胞损伤 升高主要反映胆汁淤积等损伤
升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 升高主要反映胆汁淤积等损伤
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（三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分
泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合
物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
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原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分
泌障碍 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄
西林、巴比妥类、卡马西平等
药物对肝脏的毒性作用
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一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
2
（一）肝脏的血液循环
营养物质
门静脉
小叶间静脉
血窦 肝动脉 O2 小叶间动脉
肝静脉 下腔静脉
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（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能
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表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态
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肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因
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对乙酰氨基酚的肝毒性机制 （图5-5）
细胞色素P450将其活化为N-乙酰 -对苯醌（NAPOI），后者可耗 竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合， 最终导致肝细胞死亡。
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颗粒滤过 蛋白质合成
生物转化与 解毒
胆汁形成与 排泄
例子
功能损害的后果
葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取
低血糖、意识模糊 高胆固醇血症
肠道细菌产物，如内毒素 内毒素血症
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低
雄激素、黄曲霉素
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（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）
死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 2）坏死
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凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常
功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区
别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持
完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
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三、肝损伤评价 （一）肝毒性综合征 如阿司匹林（瑞夷综合征）
（二）形态评价 肝组织切片
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（三）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（表5-2）
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表5-2 肝脏毒性的血清酶指标
酶 丙氨酸氨基转移酶
英文缩写 ALT
甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双 氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及 时停药，也可导致肝硬化）
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（六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导
剂如苯巴比妥等
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肝损伤的有关机制
药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体
1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌；
3带细胞色素P450蛋白含量高，该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。
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肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）
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图5-4 肝血窦细胞简图
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图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生
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（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药
物）形成了药物-蛋白质加合物
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图5-6 免疫介导型肝损伤
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半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确， 是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷 酸尿苷造成细胞死亡。
药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用一肝脏损伤的生理学一肝脏损伤的生理学与形态学基础与形态学基础一肝脏的血液循环一肝脏的血液循环门静脉肝动脉小叶间静脉小叶间动脉肝静脉下腔静脉营养物质o2二肝脏的功能二肝脏的功能1消化与吸收功能消化与吸收功能22代谢功能代谢功能33清除功能清除功能44解毒与排泄功能解毒与排泄功能肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类肝功能种类例子例子功能损害的后果功能损害的后果营养稳态营养稳态葡萄糖合成与储存葡萄糖合成与储存胆固醇摄取胆固醇摄取低血糖意识模糊低血糖意识模糊高胆固醇血症高胆固醇血症颗粒滤过颗粒滤过肠道细菌产物如内毒素肠道细菌产物如内毒素内毒素血症内毒素血症蛋白质合成蛋白质合成凝血因子凝血因子白蛋白白蛋白转运蛋白转运蛋白出血出血低蛋白血症腹水低蛋白血症腹水脂肪肝脂肪肝生物转化与生物转化与解毒解毒胆红素和氨胆红素和氨类固醇激素类固醇激素外源性化学物外源性化学物黄疸高血氨肝昏迷黄疸高血氨肝昏迷男性第二性征丧失男性第二性征丧失药物代谢减低药物代谢减低胆汁形成与胆汁形成与排泄排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取生素摄取胆红素与胆固醇胆红素与胆固醇金属如铜锰金属如铜锰外源化学物外源化学物脂肪泻营养不良维脂肪泻营养不良维生素缺乏生素缺乏黄疸高胆固醇血症黄疸高胆固醇血症金属诱发的神经毒性金属诱发的神经毒性药物清除迟缓药物清除迟缓肝细胞胆小管hering管总胆管三胆汁形成肝小叶三区肝小叶三区图图5533小叶中心区
胆汁酸依赖性食物脂质和维 脂肪泻、营养不良、维
生素摄取
生素缺乏
胆红素与胆固醇
黄疸、高胆固醇血症
金属如铜、锰
金属诱发的神经毒性
外源化学物
药物清除迟缓 5
（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 Hering管 小叶间胆管
肝管
总肝管
总胆管
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（四）肝脏的组织结构 肝小叶三区（图5-3）
小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
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图5-1 肝小叶模式图
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图5-2 肝小叶微细结构 9
肝腺泡 三带
1 2 3
门周区 带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
肝小叶 三区
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
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腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈
浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带
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2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。
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分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等
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脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇
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Hale Waihona Puke Baidu
脂肪变性部位 与药物引起坏死相似 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等
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坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎
症细胞迁入。 血清酶的测定
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坏死模式：
1）灶状
2）带状 1带
少
3带（小叶中心区） 多
对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞
3）全腺泡状（全小叶状）
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（二）脂肪肝（fatty liver） 概念
脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死
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二、肝损伤类型
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表5-2 药物引起肝损伤的类型
肝损伤类型
典型药物或毒物
肝细胞死亡
脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化
血管损伤 肿瘤
对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱
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（四）血管损伤 • 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类
生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药 • 肝紫癜：同化激素
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（五）肝硬化 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，
肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重 建，最终肝脏结构由纤维组织壁包 绕互连成为重建肝细胞结节。
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有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；
对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤
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本章小结
一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 • 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；
胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 • 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝
毒性机制） 三、肝损伤的评价 • 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）