长春花类生物碱构效关系介绍

N-1位从甲基变成甲酰基， 即天然产物长春新碱，神 经毒性较大
对维妥宁部分的改造：
17-NO2长春新碱 活性下降
4位氧化成羰基，在其他位置 保持原取代或者换为其他任何 取代，未见活性更优报道
6, 7-二氢VLB，未见 活性更优报道 US. Pat. 3,352,868
9’引入硝基，毒性降低， 但活性差，引入卤素结 果也不好
长春花类生物碱
美国Talon Therapeutics公司开发的抗肿瘤药 Marqibo实为长春新碱微丸，而Alocrest则是该公司 开发的长春瑞滨重酒石酸盐的脂质体注射液，二者 皆属于长春花类生物碱。 长春花类生物碱是由长春花中分离或衍生得到 的一类化合物，有单吲哚类和双吲哚类，目前应用 的抗肿瘤化合物都是双吲哚类，现在临床应用的有 四种：长春碱，长春新碱，长春瑞滨和长春地辛， 前二者是天然分离得到，后两者由结构改造中人工 半合成得到。 此类化合物特异性作用于细胞分裂中期微管蛋 白的聚合，对其他时期无明显影响。对成骨肉瘤， 腺肉瘤755，白血病P1534，黑素瘤B-16， Gardner 淋巴肉瘤有抑制作用
4’-螺环（后面说明）
D’扩展为七元环（后面说明）
对卡兰他丁部分的改造：
4. D’环的改造
活性和毒性都下降
毒性比长春瑞宾低 US. Pat.: 4029633
在对4’位和20’位的改造中， 长春氟宁脱颖而出，其体内 活性比其它化合物都好
活性较好
开环，无活性
此处开环的各种取 代产物都无活性
对绝对构型的考察
长春新碱
11’-NO2, 13’-NO2, 活性均下降
总结：对长春碱或长春新碱A’环的结构改造不多，未得到更好的抗肿瘤活性
对卡兰他丁部分的改造：
2. B’环的改造
9’-Br长春碱
9’-NO2长春新碱 细胞毒性降低，但 未见进一步报道
总结：对B’环的改造不多，也未取得突破性进展
对卡兰他丁部分的改造：
对维妥宁部分的改造：
1.多集中在3位和4位的改造 其中3-甲酰胺-4-羟基VLB即长 春地辛，为更优于VLB的药物 2.另外3位酰肼取代zai Rigeway osteogenic scacoma 和Gardner 淋巴肉瘤方面活性比长春碱强 3. 4位乙酰基被其他基团取代， 有一定活性，能延长P1542白 血病小鼠生命 US. Pat. 3,392,173; US. Pat. 3,387,001 US. Pat. 4,166,810; Belgian Pat. 837,390
• 维妥宁部分的改造一般不会到时化合物彻 底失去活性，对活性影响不如卡兰他丁部 分的大，有已上市药物长春地辛。
4’-脱羟基活性和毒性都增加，成环 氧有一定活性，4’-位的两个取代基 可变为其他烷基或氢，改变与微管 蛋白的结合能力。4’位引入螺环活 性保持，3’位引入叔丁基活性下降 D’成七元环活性保持，开环则失活
A’引入OH，NO2活性 下降，引入卤素有活 性，但无进一步报道， 推测结果也不好
C’九元环换成八元环活性提 高毒性降低，但成八元环的 同时去掉D’环取代基毒性增 加，开环或成十元环失去活 性7’位引入OH毒性明显降低 双键还原，未提高活性
长春碱：2’R-4’S-18’S 异长春碱：2’R-4’R-18’S有活性 2’S-18’S/2’S-18’-R/2’R-18’R均无活性
4’-螺环-2’R-18’S有活性 4’-螺环-2’S-18’R失活
2’S-18’S有活性，但不及2’R-18’-S
2’R-18’R无活性
小结：18’位绝对构型对活性至关重要，2’位R优于S，4’绝对构型不是活性必须 Tetrahedron, 1998, 54, 15739

天然存在的几种重要的长春花类生物碱
长春碱（VLB）：vinblastine
异长春碱：Leurosidine
长春新碱（VCR）： vincristine
环氧长春碱： vinleurosine
人工半合成的几种重要长春花类生物碱：
长春瑞滨（NVB）：vinorelbine
长春地辛（VDS）：vindesine
4. D’环的改造
4’-脱羟基化合物长春吡啶 环氧长春碱，较大量存在于长 与微管蛋白结合能力增强， 春花叶子中，但未能成为药物 但毒性也强，曾上临床， 但因毒性被终止
7’-羟基环氧长春碱 据报道无毒性
对卡兰他丁部分的改造：
4. D’环的改造
4’-取代有微小改变，影响化 合物与微管蛋白的结合能力
3’-叔丁基-4’-脱羟基产物活 性下降
长春氟宁
历史
• 1958 年 Noble 等从长春花中分离了一种能够减少白 细胞的化合物将它称为 vinblastine--长春碱 • 1961年Svoboda 又从长春花中分离了另一种生物碱 vincristine(长春新碱) • 1960 年长春碱首次被用于治疗 Hodgkins lymphoma • 从那时起 科学家们开始研究长春碱及其衍生物的合 成 • 1983年由美国的Eli Lilly and Company生产的长春地 辛(vindesine)和 1989 年由法国的 Pierre Fabre medicament 生产的长春瑞宾(vinorelbine)是此类化 合物结构改造的成功例子。
17位引入NO2，活性下降
另：18’位绝对构型 对活性至关重要，2’ 位R优于S，4’绝对构 型不是活性必须
以CHO取代甲基，活性 增加，神经毒性增加
3位酯基可换成酰胺或酰 肼，活性更好，4位可换 成OH，活性更好，但OH 被氧化则大大降低活性
总结
• 对卡兰他丁部分的改造难度大，往往一些 微小取代的变动导致活性明显下降，除已 上市药物长春瑞滨，目前有长春氟宁一个 较好的结果
结构组成：
上面部分：卡兰他丁
单键相连
下面部分：维妥宁
命名：卡兰他丁部分以 数字’表示，分别为A’, B’, C’, D’环 维妥宁部分以 数字 表示，分别为A, B, C, D, E环
结构改造目的：提高抗肿瘤活性，降低细胞毒性
对卡兰他丁部分的改造：
1. A’环的改造
长春碱 对A’环的改造不多，多集中于12’位， 有合成11’-OH，12’-OH，13’-OH，但无活性报道 12’-Br 、12’-I据报道有活性，但无进一步报道
3. C’环的改造
缩环为八元环，长春瑞滨 活性更高，毒性更低
C’缩环为八元环同时去掉D’环 的取代，细胞毒性增加
扩展为十元环，失活
对卡兰他丁部分的改造：
3. C’环的改造
C’开环产物：无活性 总结：C’环对活性至关重要，变为八元环活性和毒性都更理想 但十元环活性消失，开环也导致活性消失
对卡兰他丁部分的改造：