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ＤＯＩ：
１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０４．０２１
ＡＴＰ７Ｂｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ ２４突变致肝豆状核变性１例报告
刘玉婷，唐志慧，宾
　琼桂林医学院附属医院儿科，广西桂林
５４１００１通信作者：宾琼，
ｂｉｎｑｉｏｎｇ１３８６＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－０５５５－４２１９）关键词：肝豆状核变性；高通量核苷酸序列分析；ＡＴＰ７Ｂ基因
基金项目：广西自然科学基金（２０１８ＪＪＢ１４００２９）；广西医疗卫生重点学科项目
ＡｃａｓｅｏｆｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙＡＴＰ７Ｂｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ ２４ｍｕｔａｔｉｏｎ
ＬＩＵＹｕｔｉｎｇ，
ＴＡＮＧＺｈｉｈｕｉ，ＢＩＮＱｉｏｎｇ．
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕｉｌｉｎ，Ｇｕａｎｇｘｉ５４１００１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＢＩＮＱｉｏｎｇ，ｂｉｎｑｉｏｎｇ１３８６＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－０５５５－４２１９）Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；Ｈｉｇｈ－ＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ；ＡＴＰ７ＢＧｅｎｅＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＧｕａｎｇｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０１８ＪＪＢ１４００２９）；ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌａｎｄＨｅａｌｔｈＫｅｙＤｉｓｃｉｐｌｉｎｅｓ
肝豆状核变性又称Ｗｉｌｓｏｎ病（Ｗｉｌｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＷＤ），是由一种铜代谢障碍所致的常染色体隐性遗传病，其发病机制主要是位于第１３号染色体长臂（
１３ｑ１４．３～ｑ２１．１）上的ＡＴＰ７Ｂ基因突变，导致ＡＴＰ７Ｂ蛋白功能障碍引起铜排泄障碍，进而造成铜大量沉积于组织器官，尤以肝脏、大脑多见［１
］。

目前ＷＤ全球患病率为１／５０００～１／３００００，ＡＴＰ７Ｂ突变基因携带率为１／９０［２－３
］，该疾病主要通过血清铜蓝蛋白、２４ｈ尿铜、青霉胺负荷试验、肝细胞含铜测定及基因测序等检查进行辅助诊断［１
］。

ＷＤ是一种早发现、早诊断、早治疗可有效遏制疾病进展、预后良好的遗传性疾病，因此早期诊断和治疗可大大减少该病的致残率及死亡率。

本文通过对先证者及其家系的基因检测并结合相关辅助检查，明确了患儿及其胞兄ＷＤ的诊断，进一步丰富了
ＡＴＰ７Ｂ基因突变谱。

１　病例资料先证者，患儿男性，５岁３月龄，１年前因体检发现肝功能异常，未予处理。

于
２０２１年１１月以“发现肝功能异常１年”为主诉至本院儿科住院。

查体：肝肋下４ｃｍ可触及，质韧，边钝，无压痛，余无特殊。

完善ＷＤ相关检查：肝功能示总胆红素４．９５μｍｏｌ／Ｌ，丙
氨
酸氨基转移酶１８０．５９Ｕ／Ｌ，天门冬氨酸转移酶１１９ ６Ｕ／Ｌ；铜蓝蛋白５．９ｍｇ／ｄＬ；２４ｈ尿铜９２．７μｇ；头
颅ＭＲＩ未见明显异常；腹部ＭＲＩ提示脂肪肝，肝肋下
４ｃｍ；眼部检查提示双眼上方角巩膜缘见血管翳，下方角巩膜缘见少量色素沉着，裂隙灯检查未见明显角
膜色素环（Ｋ－Ｆ环）；其余检查：凝血功能示纤维蛋白
原１．７１ｇ／Ｌ；凝血因子检测示多种凝血因子活性降低，其中凝血因子Ⅱ活动度５４．５％，凝血因子Ⅸ活
动度６０．３％，凝血因子Ⅹ活动度６５．１％，凝血因子Ⅺ活动度６２．９％；肝炎病毒、巨细胞病毒核酸、自身免疫性肝
病相关检查均未见异常。

追问家族史，先证者胞兄亦
有长期肝功能异常病史，检查铜蓝蛋白５．０ｍｇ／ｄＬ，父母否认肝功能异常，因此建议该家族完善ＷＤ相关基因检测。

采集先证者、父母及兄长外周血２～３ｍＬ，根据核酸提取及纯化试剂（博奥木华）操作说明书要
求，从外周血中提取基因组ＤＮＡ。

采用
ＱＩＡｓｅｑＦＸＤＮＡＬｉｂｒａｒｙＫｉｔ试剂盒及定制的单基因病ｐａｎｅｌ，制备包含ＡＴＰ７Ｂ基因全部外显子及剪切区域的文库，采用
ＡＭＰｕｒｅＸＰｂｅａｄｓ纯化体系进行纯化并采用Ｑｕａｎｔ－
ｉＴＴＭ１ＸｄｓＤＮＡＨＳＡｓｓａｙＫｉｔ和ＱｕｂｉｔＴＭ荧光计对文库进行定量检测。

采用ＮａｄＰｒｅｐ ＮａｎｏＢｌｏｃｋｅｒｓ（ｆｏｒ
Ｉｌｌｕｍｉｎａ ）、ＮａｄＰｒｅｐ ＨｙｂｒｉｄＣａｐｔｕｒｅＲｅａｇｅｎｔｓ、ＫＡＰＡ
ＬｉｂｒａｒｙＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ＮｏｖａＳｅｑ６０００Ｒｅａｇｅｎｔ试剂盒，按照操作说明书要求，对先证者文库杂交捕获并进行捕获
后产物的扩增、纯化并在ＮｏｖａＳｅｑ６０００测序仪上进行高通量测序。

与ｈｇ１９的参考序列和基因组分析工具包进行比对，进行变异调用。

使用ＡＮＮＯＶＡＲ工具对变异进行分析，该工具包含注释数据库，如１０００基因组数据库、
ｄｂＳＮＰ数据库、ＣｌｉｎＶａｒ数据库、多态性表型ｖ２数据库以及ＳＩＦＴ数据库。

对先证者的可疑致病位点设计相应引
物，进行Ｓａｎｇｅｒ测序验证。

扩增区域１∶ｃｈｒ１３∶５２５２３８５５＋５２５２４４６１，对应的引物序列正向为ＣＡＡＣＧＴ ＣＡＡＡＧＴＴＧＡＣＡＴＧＡＴＧ，反向为ＴＧＧＡＴＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＴ
ＧＧ；扩增区域２∶ｃｈｒ１３∶５２５０９５４５＋５２５１００１５，对应的引物序列正向为ＡＡＴＴＧＣＣＴＧＣＴＣＡＴＧＧＴＧ，反向为
ＣＡＧＣＴＴＴＣＴＡＧＧＡＡＧＣＣＴＣＡＣ，扩增长度为５００ｂｐ。

采用
ＡＢＩ９７００ＰＣＲ仪进行扩增，ＰＣＲ扩增条件如下：９５℃变性５ｍｉｎ，５５℃退火３０ｓ，７２℃延伸３０ｓ，共３０个循
环，最后７２℃延伸１０ｍｉｎ。

产物纯化后用ＡＢＩ３７３０基因分析仪进行双向测序，Ｓｅｑｕｅｎｃｈｅｒ软件分析测序结果。

先证者家系遗传图及基因测序结果如图１所示，先证者的ＡＴＰ７Ｂ基因编码区存在２个变异，其中遗传自母亲的ｃ．２６６２Ａ＞Ｃ（ｐ．Ｔｈｒ８８８Ｐｒｏ）为ＡＴＰ７Ｂ基因编码区的错义变异（图１ａ），该基因位点突变最近已有文献［４－５］报道为ＷＤ的致病突变，且与现有文献［６－８］报道的ＷＤ致病突变（ｐ．Ｉｌｅ１１４８Ｔｈｒ；ｐ．
Ｐｒｏ９９２Ｌｅｕ）呈反式排列，故该变异确定为致病变异。

另一变异遗传自父亲的ｃ．４１０６ｄｅｌＣ（ｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ
２４）为ＡＴＰ７Ｂ基因编码区的移码变异（图１ｂ），该变异目前未见ＡＴＰ７Ｂ基因变异数据库和文献报道，为新发
突变。

同时，先证者兄长的ＡＴＰ７Ｂ基因测序结果同先证者，突变位点详见表１。

通过基因分析可见，该家系中父亲的ＡＴＰ７Ｂ基因发生ｃ．４１０６ｄｅｌＣ缺失突变，引起第１３６９位点发生移码突变，由丝氨酸突变为酪氨酸，并继续编码２３个氨基酸后终止。

此突变理论上导致该基因编码氨基酸序列的提前终止，该变异下游仍有多个无义变异致病的报道［９－１１］，提示该变异所致氨基酸序列缺失部分对蛋白质功能有重要作用。

先证者和兄长均有ＷＤ的表型，基因测序结果显示二者基因型相同，根据遗传图谱分析（图１ｃ），父母分别携带１个突变，２个小孩均遗传了２个突变，符合常染色体隐性遗传模式中复合杂合突变致病的机制。

根据以上证据，ＡＴＰ７Ｂｃ．４１０６ｄｅｌＣ（ｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ ２４）考虑为新发的致病突变。

注：ａ，ＡＴＰ７Ｂｃ．２６６２Ａ＞Ｃ（ｐ．Ｔｈｒ８８８Ｐｒｏ）致病突变位点测序图；ｂ，ＡＴＰ７Ｂｃ．４１０６ｄｅｌＣ（ｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ ２４）致病突变位点测序图；
ｃ，家系遗传图谱。

图１　家系致病突变点及遗传图谱
Ｆｉｇｕｒｅ１　Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｐｏｉｎｔｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｍａｐ
ｏｆｔｈｅｆａｍｉｌｙ
表１　先证者及兄长ＡＴＰ７Ｂ基因突变位点
Ｔａｂｌｅ１　ＡＴＰ７Ｂｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｏｆｔｈｅｐｒｏｂａｎｄａｎｄｂｒｏｔｈｅｒ
基因
染色体位置
ｃＤＮＡ
水平
蛋白水平状态变异分类遗传自
ＡＴＰ７Ｂｃｈｒ１３∶５２５２４２１１ＮＭ＿００００５３．４∶ｃ．２６６２Ａ＞Ｃｐ．（Ｔｈｒ８８８Ｐｒｏ）
杂合错义突变母亲ＡＴＰ７Ｂ
ｃｈｒ１３∶５２５０９７４７
ＮＭ＿００００５３．４∶ｃ．４１０６ｄｅｌＣ
ｐ．（
Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ
２４）杂合移码突变父亲２　讨论ＷＤ发病可见于任何年龄，但多起病于儿童及青少年期［１２
］，根据临床症状可分为以下分型。

（１）肝型：ＷＤ中最常见类型，该型多见于儿童及青少年，以肝损伤为表现，可见进行性转氨酶升高、急性或慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化甚至急性肝衰竭，但也可以无症状表现。

（２）脑型：以神经系统症状为主，常较肝型发病晚１０年，可出现智力倒退、构音障碍、吞咽障碍、运动障碍、不自主运动、震颤、精神症状，该型症状轻时不易发现，察觉时已进入中后期。

（３）其他型：如出现肾脏疾病、骨病、肌肉疾病、皮肤色素沉着、Ｋ－Ｆ环及溶血性贫血等。

（４）混合型：以上各型的组合［１，１３
］。

ＷＤ的诊断金标准为肝穿刺活组织检查肝细胞铜含量＞２５０μｇ／ｇ，但其为有创性检查，故临床应用较少［１４
］。

目前该病主要通过临床表现结合辅助检查如生化指标、影像学及基因检测进行诊断，其中生化指标主要包括血清铜蓝蛋白＜２００ｍｇ／Ｌ、２４ｈ尿铜＞１００μｇ，影像学例如腹部彩超、ＣＴ、ＭＲＩ及头颅ＭＲＩ（最常见的是基底节区或桥脑的改变）等。

结合本病例，先证者为学龄前儿童，以肝脏病变为首发症状，出现转氨酶升高、多种凝血因子活动度降低、脂肪肝，肝大、血清铜蓝蛋白明显降低、尿铜升高等表现，因此考虑可能为肝型ＷＤ，为进一步验证，建议家属完善家系基因检测。

随着基因检测技术的不断进步，加之ＡＴＰ７Ｂ基因突变位点的报道增加，基因检测成为ＷＤ的一线筛查方法。

根据人类基因数据库记载，目前ＡＴＰ７Ｂ基
因发现有９３８个
突变位点，种族、地域分布与突变的频率和种类显著相关，其中欧洲ＷＤ以ｃ．３２０７Ｃ＞Ａ
（Ｈｉｓ１０６９Ｇｌｎ）为
最常见的突变位点，基因频率为１３％～６１％，亚洲ＷＤ以ｃ．２３３３Ｇ＞Ｔ（Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ）为常见突变位点，基因频率为３４％～３８％［１３
］。

另外
Ｃｈｅｎｇ等［１５
］针对中国ＷＤ人群研究发现，肝型多见于ｐ．Ｓｅｒ４０６Ａｌａ、ｐ．Ｖａｌ４５６Ｌｅｕ突变，脑型多见于ｃ．２７５５Ｃ＞Ｇ（ｐ．Ａｒｇ９１９Ｇｌｙ）、ｃ．３４４３Ｔ＞Ｃ（ｐ．Ｉ１ｅ１１４８Ｔｈｒ）突变，而ｃ．２８０４Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ｔｈｒ９３５Ｍｅｔ）突变常表现为混合型。

Ｌｉ
等［１６
］研究统计结果显示，ＷＤ先证者的直系兄弟姐妹患ＷＤ的概率为２５％，而其子女患ＷＤ的概率为
０ ５％。

在欧洲儿童ＷＤ诊疗指南［１７
］中也提出，一旦
确诊ＷＤ，先证者的一级亲属（兄弟姐妹、后代及父母）均应完善肝功能、铜代谢指标及基因检测。

根据２００１年德国莱比锡第８次ＷＤ国际会议上
制订的Ｌｅｉｐｚｉｇ评分［１８
］，并结合本病例已完善的相关
检查结果进行评分，先证者Ｌｅｉｐｚｉｇ评分为５分（２４ｈ尿铜９２．７μｇ计１分，ＡＴＰ７Ｂ基因外显子测序为复合杂合突变计４分），其兄长Ｌｅｉｐｚｉｇ评分为４分（ＡＴＰ７Ｂ
基因外显子测序为复合杂合突变计４分），两者总分
均≥４分，故均诊断为ＷＤ。

综上，通过本病例研究明确了ｃ．２６６２Ａ＞Ｃ（ｐ．
Ｔｈｒ８８８Ｐｒｏ）及ｃ．４１０６ｄｅｌＣ（ｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ
２４）突变位点为该家系患有ＷＤ的遗传因素，同时该家系的ｃ．４１０６ｄｅｌＣ（ｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ
２４）移码突变为ＡＴＰ７Ｂ基因新发突变位点，进一步丰富了ＡＴＰ７Ｂ基因突变
谱。

年龄＜１０岁的患者若以肝脏疾病为首发症状起病时，需警惕ＷＤ可能。

对高度疑似及确诊的
ＷＤ患者应进行直系亲属的ＷＤ筛查，以便于早发现、早诊断、早治疗，进而有效遏制疾病进展，减少该病的致残率及死亡率。

伦理学声明：本例报告已获得患者家属知情同意。

利
益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘玉婷负责撰写论文；唐志慧负责收集资料；宾琼负责指导撰写文章，修改文章及最后定稿。

参考文献：［１］ＩｎｈｅｒｉｔｅｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎＧｒｏｕｐ，
ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙ
ｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，
Ｃｈｉｎｅｓｅ
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Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ
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［１６］ＬＩＨ，ＬＩＵＬ，ＬＩＹ，ｅｔａｌ．ＦａｍｉｌｉａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ：Ｎｅｃｅｓｓｉｔｙｏｆｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１８，９７（２７）：ｅ１１４０５．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＭＤ．
０００００００００００１１４０５．
［１７］ＳＯＣＨＡＰ，ＪＡＮＣＺＹＫＷ，ＤＨＡＷＡＮＡ，ｅｔａｌ．Ｗｉｌｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＡＰｏｓｉｔｉｏｎＰａｐｅｒｂｙｔｈｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＰａｅｄｉａｔｒｉｃＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＨｅｐａｔｏｌｏｇｙａｎｄＮｕｔｒｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＰｅｄｉａｔｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＮｕｔｒ，２０１８，６６（２）：３３４－３４４．
ＤＯＩ：１０．１０９７／ＭＰＧ．００００００００００００１７８７．
［１８］ＢＡＮＤＭＡＮＮＯ，ＷＥＩＳＳＫＨ，ＫＡＬＥＲＳＧ．Ｗｉｌｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｏｔｈｅｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｐｐｅｒｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ，２０１５，１４（１）：１０３－１１３．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ１４７４－４４２２（１４）７０１９０－５．
收稿日期：２０２２－０８－０４；录用日期：２０２２－０９－０５ 本文编辑：葛俊　
引证本文：ＬＩＵＹＴ，ＴＡＮＧＺＨ，ＢＩＮＱ．ＡｃａｓｅｏｆｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙＡＴＰ７Ｂｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ ２４ｍｕｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２３，３９（４）：８９２－８９５．
刘玉婷，唐志慧，宾琼．ＡＴＰ７Ｂｐ．Ｓｅｒ１３６９Ｔｙｒｆｓ ２４突变致肝豆状核变性１例报告［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２３，３９（４）：８９２－８９５．。