蛹虫草改善糖尿病的分子机制

第41卷第5期2023年10月
沈阳师范大学学报(自然科学版)
J o u r n a l o f S h e n y a n g N o r m a lU n i v e r s i t y(N a t u r a l S c i e n c eE d i t i o n)
V o l.41N o.5
O c t.202
3
文章编号:16735862(2023)05041405
蛹虫草改善糖尿病的分子机制
王泽1,2,3,张美娜1,2,3,廖思晴1,2,3,崔明琦1,2,3
(1.沈阳师范大学生命科学学院,沈阳110034;
2.辽宁省功能性蛹虫草重点实验室,沈阳110034;
3.沈阳市功能性蛹虫草产业技术研究院,沈阳110034)
摘要:糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病,其致病因素复杂㊁发病率高㊁并发
症多发,已成为我国重大的公共卫生问题㊂天然降糖活性物质的挖掘为突破糖尿病治疗瓶颈提供
了新视角㊂蛹虫草是东南亚传统的食药两用真菌,富含虫草素㊁腺苷和多糖等天然降糖活性成分㊂针对糖尿病的发病机制及治疗现状,梳理蛹虫草在改善和治疗糖尿病方面的研究进展,研究显示,蛹虫草具有提高胰腺分泌功能㊁改善胰岛素抵抗㊁促进葡萄糖转运与代谢㊁修复糖尿病肾病等生物
学功能,为糖尿病治疗提供了安全而有效的入手点㊂以后将更加系统地明确蛹虫草降糖作用的长
效性㊁稳定性及网络调控机制,为其在糖尿病治疗领域的深入应用提供理论支撑㊂
关键词:蛹虫草;糖尿病;胰岛素抵抗;分子机制
中图分类号:R285.5文献标志码:A
d o i:10.3969/j.i s s n.16735862.2023.05.006
M o l e c u l a r m e c h a n i s m o f C o r d y c e p s m i l i t a r i s t o i m p r o v e
d i a b
e t e s
WA N GZ e1,2,3,Z HA N GM e i n a1,2,3,L I A OS i q i n g1,2,3,C U IM i n g q i1,2,3
(1.C o l l e g eo fL i f eS c i e n c e,S h e n y a n g N o r m a lU n i v e r s i t y,S h e n y a n g110034,C h i n a;2.K e y L a b o r a t o r y o f
C o r d y c e p sm i l i t a r i s w i t h F u n c t i o n a l V a l u eo f L i a o n i n g P r o v i n c e,S h e n y a n g110034,C h i n a;3.I n d u s t r i a l
T e c h n o l o g y R e s e a r c hA c a d e m y f o r C o r d y c e p sm i l i t a r i s w i t hF u n c t i o n a lV a l u e o f S h e n y a n g,S h e n y a n g110034,
C h i n a)
A b s t r a c t:D i a b e t e s m e l l i t u s(D M)w a s a c h r o n i c m e t a b o l i c d i s e a s e c h a r a c t e r i z e d b y
h y p e r g l y c e m i a.I t h a db e c o m e am a j o r p u b l i c h e a l t h p r o b l e mi nC h i n a d u e t o i t s c o m p l e x p a t h o g e n i c
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s u b s t a n c e s p r o v i d e da n e w p e r s p e c t i v ef o rb r e a k i n g t h r o u g ht h eb o t t l e n e c k o f D M t r e a t m e n t.
C o r d y c e p sm i l i t a r i s w a s a t r a d i t i o n a l e d i b l e a n dm e d i c i n a l f u n g u s i nS o u t h e a s tA s i a.I tw a s r i c h i n
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t h e p a t h o g e n e s i sa n dt r e a t m e n ts t a t u so fD M,t h er e s e a r c h p r o g r e s so f C o r d y c e p sm i l i t a r i s i n
i m p r o v i n g a n d t r e a t i n g D M w a sr e v i e w e d.S t u d i e ss h o w e dt h a t C o r d y c e p sm i l i t a r i s c a ni m p r o v e
p a n c r e a t i c s e c r e t i o n f u n c t i o n,i m p r o v e i n s u l i n r e s i s t a n c e,p r o m o t e g l u c o s e t r a n s p o r t a n d
m e t a b o l i s m,r e p a i rd i a b e t i cn e p h r o p a t h y a n do t h e rb i o l o g i c a lf u n c t i o n s.I t p r o v i d e das a f ea n d
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s t a b i l i t y a n dn e t w o r kr e g u l a t i o n m e c h a n i s m o ft h eh y p o g l y c e m i ce f f e c to f C o r d y c e p sm i l i t a r i s, w h i c hw i l l p r o v i d e t h e o r e t i c a l s u p p o r t f o r i t s i n-d e p t ha p p l i c a t i o n i n t h e f i e l do fD Mt r e a t m e n t.
K e y w o r d s:C o r d y c e p sm i l i t a r i s;d i a b e t e sm e l l i t u s;i n s u l i n r e s i s t a n c e;m o l e c u l a rm e c h a n i s m
收稿日期:20230403
基金项目:辽宁省教育厅基本科研项目(L J K F Z20220266);辽宁省科技厅自然科学基金资助项目(2023-M S-251)㊂作者简介:王泽(1979 ),女,辽宁丹东人,沈阳师范大学副教授,博士㊂
糖尿病(d i a b e t e sm e l l i t u s ,D M )是一类以高血糖为基本特征的慢性进行性疾病,发病原因主要包括遗传㊁环境㊁肥胖㊁年龄㊁妊娠次数㊁不良生活习惯等,目前糖尿病主要分为1型糖尿病㊁2型糖尿病㊁
妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病㊂多饮㊁多餐㊁多尿及体重逐渐减轻的 三多一少 是糖尿病高血糖阶段的典型症状㊂根据国际最新临床诊断标准,我国糖尿病估测患病率为11.6%,是亚洲糖尿病发病率最高的国家之一[12]㊂同时,由于大约2/3的糖尿病患者没有进行充分的血糖控制,
慢性并发症已成为糖尿病患者的主要致死原因,给个人和社会造成极大负担,已成为中国重大的公共卫生问题[
3]㊂蛹虫草(C o r d y c e p
sm i l i t a r i s )亦称北虫草,富含虫草素㊁腺苷㊁多糖等生物活性成分,不仅兼具抗肿瘤[4]㊁免疫调节[5]㊁抗炎[6]等多重药理作用,同时可以多角度地改善糖尿病及其导致的病理损伤㊂研究
显示,蛹虫草可以通过激活胆碱能神经,促进机体血糖下降[7],通过抑制小肠绒毛上的α-
葡萄糖苷酶活性,避免餐后血糖的迅速升高[8]㊂此外,蛹虫草活性肽[9]㊁多糖[10]和虫草素[11]均具有降血糖的功能㊂根据血清代谢组学研究,蛹虫草可减轻糖尿病小鼠的能量代谢异常㊁氨基酸代谢紊乱和肠道微生物失
调[12]㊂因此,本文梳理了蛹虫草在改善糖尿病机制方面的研究进展,以期为糖尿病治疗领域的深入应用提供新的治疗策略㊂
1 糖尿病的致病因素及发病机制
1.1 1型糖尿病
1型糖尿病患者占比约5%~10%[13]㊂机体在异常遗传和环境双重因素影响下,胰岛β细胞氧化应激反应及其介导的胰岛β细胞免疫损伤,是1型糖尿病的典型特征[
14]㊂1型糖尿病的发作分为3个阶段:第1阶段是由于T 细胞异常应答导致的胰岛β细胞炎症反应,体内出现一种或多种自身抗体,如谷氨酸脱羧酶抗体㊁蛋白酪氨酸磷酸酶抗体㊁胰岛素自身抗体㊁胰岛细胞抗体等;第2阶段机体出现血糖异常或葡萄糖耐受不良;第3阶段出现 三多一少 的高血糖症状,有时甚至伴有糖尿病酮症酸中毒或糖
尿病高渗综合征[
15]㊂1.2 2型糖尿病2型糖尿病患者占比高达90%以上,
已成为糖尿病医疗研发领域的关注重点㊂2型糖尿病发病早期与遗传有很大关联,当遗传和环境危险因素共同作用时,2型糖尿病的发病风险性会显著提高[1
6]㊂其中,我国成年人中因超重和肥胖引发的患病率高达70%,已成为2型糖尿病独立的危险因素;此外,吸烟㊁非酒精性脂肪肝[17]㊁特质愤怒和敌意㊁青少年身体质量指数(b o d y m a s s i n d e x ,B M I )的上升也会增加罹患2型糖尿病的风险㊂
胰岛素抵抗和β细胞功能障碍是2型糖尿病的显著特点,白色脂肪组织功能障碍产生的异常代谢物使肝脏和肌肉细胞对胰岛素敏感性降低,导致β细胞代偿性分泌胰岛素㊂在营养过剩情况下,肝脏组织葡萄糖的生成主要来源于糖异生,白色脂肪组织脂解产生的游离脂肪酸被肝脏细胞摄取,通过游离脂肪酸β氧化生成乙酰辅酶A ,刺激糖异生和空腹葡萄糖生成㊂此外,2型糖尿病患者在线粒体功能不足的情况下,进入肝脏的游离脂肪酸和甘油合成甘油三酯,引发肝脏脂质堆积,并产生抑制胰岛素传导的
脂毒性代谢物,导致肝脏胰岛素抵抗[
18]㊂2型糖尿病患者的肌肉胰岛素抵抗主要表现为葡萄糖转运受损,进而导致肌糖原合成率降低[19]㊂营养过剩会增加肌肉内游离脂肪酸摄取和甘油三酯储存,抑制葡萄糖转运,使胰岛素在传递过程中相关底物磷酸化水平降低,产生胰岛素抵抗,导致糖原合成和葡萄糖
氧化速率降低,同时氨基酸信号通路和炎症因子介导的信号通路被激活,合成的神经酰胺降低胰岛素信
号通路相关底物磷酸化[20],进而导致肌肉葡萄糖转运和糖原合成降低,发生餐后高血糖㊂
1.3 其他类型糖尿病妊娠型糖尿病发病主要由于遗传㊁胰岛素信号转导通路障碍㊁胎盘过度分泌激素㊁异常的脂肪细胞因子及炎症反应因子等因素诱发的胰岛素抵抗㊂脂肪分解可能对妊娠型糖尿病发病起重要作用,持续
高水平的甘油三酯是妊娠型糖尿病的独立危险因素[21]㊂研究显示:与脂肪分解㊁氧化还原反应和胰岛β
细胞增殖相关的基因同中国女性妊娠型糖尿病相关[22];其他特殊类型的糖尿病发病机制复杂,病因较多,在糖尿病中占比较低,主要由于胰岛β细胞存在遗传异常,或由于胰腺分泌疾病㊁药物㊁感染等因素
导致糖代谢紊乱[
23]㊂5
14 第5期 王 泽,等:蛹虫草改善糖尿病的分子机制
614沈阳师范大学学报(自然科学版)第41卷2糖尿病的药物治疗现状
饮食㊁运动㊁药物㊁定期监测及教育是糖尿病调治的必要措施[24]㊂迄今为止,治疗糖尿病的药物主要分为以胰岛素类和非胰岛素类为主的注射制剂,以及以双胍类㊁磺脲类促泌剂㊁糖苷酶抑制剂㊁胰岛素增敏剂㊁钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂㊁胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂为主的口服降糖药物㊂糖尿病药物的主要作用是将机体的血糖维持在正常水平,同时也存在某些副作用,比如胃肠道反应㊁消化道反应㊁泌尿生殖系统感染,以及长期服用甚至可能加重肝肾损伤,增加低血糖风险等[25]㊂近年来,天然降糖生物活性物质由于其安全性被研究人员广泛关注和开发㊂研究证实,非类黄酮多酚㊁类黄酮等可成为治疗2型糖尿病的有效替代物[26]㊂灵芝提取物可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(a d e n o s i n e5ᶄ-m o n o p h o s p h a t e-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,AM P K)信号通路抑制肥胖引起的胰岛素抵抗[27];海带可溶性膳食纤维可抑制双糖酶的活性[28];茶多酚可以调控患者的糖代谢和脂代谢,具有抗炎和抗氧化的作用,能有效防治2型糖尿病[29]㊂传统药物和天然生物活性物质的联合使用可能会发挥更显著的效果,如白藜芦醇和二甲双胍的联用[30]㊁紫檀提取物和格列本脲的联用[31]㊂
3蛹虫草改善糖尿病的分子机制
3.1提高胰腺分泌功能
胰腺作为机体关键的消化器官,主要功能为分泌激素和消化酶,调节机体血糖㊂胰岛素和胰高血糖素由胰腺分泌,是保证机体血糖处于平衡状态的2种关键激素㊂胰岛素抵抗导致的葡萄糖毒性会使胰腺受损,使胰岛β细胞的胰岛素分泌水平明显降低㊂因此,修复胰腺的结构和功能对糖尿病治疗将起到至关重要的作用㊂蛹虫草可以抑制糖尿病大鼠胰腺内超氧化物歧化酶(s u p e r o x i d ed i s m u t a s e,S O D)㊁谷胱甘肽过氧化物酶(g l u t a t h i o n e p e r o x i d a s e,G S H-P x)和过氧化氢酶(c a t a l a s e,C A T)活性的降低,提高胰腺抗氧化能力[32];可增加大鼠胰岛素瘤细胞I N S-1内三磷酸腺苷含量和C a2+浓度,对于被H2O2损伤的大鼠胰岛素瘤细胞I N S-1,可增强线粒体膜电位,提高抗氧化能力,通过上调胰腺十二指肠同源框-1㊁葡萄糖转运蛋白1和磷酸化蛋白激酶B(p h o s p h o r y l a t e d p r o t e i nk i n a s eB,p-A k t)基因及蛋白质表达增加胰岛素的合成与分泌,促进葡萄糖跨膜转运和葡萄糖代谢,增强受损的胰岛β细胞合成分泌胰岛素的能力[33]㊂
3.2改善胰岛素抵抗
磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(p h o s p h o i n o s i t i d e-3-k i n a s e/p r o t e i nk i n a s eB,P I3K/A k t)信号通路是控制胰岛素抵抗的重要途径㊂研究表明,蛹虫草水提物可以上调人肝癌细胞H e p G2p-P I3K,p-A k t和磷酸化糖原合成酶激酶-3β(p h o s p h o r y l a t e d g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e-3β,p-G S K-3β)表达水平约3倍,促进P I3K/A k t信号通路传导,有效降低胰岛素抵抗,促进糖原合成[34]㊂海参虫草复合物喂养糖尿病大鼠5w,大鼠肌肉和脂肪组织中P I3K㊁A k tm R N A表达明显增加,胰岛素敏感性得到提高,明显降低了胰岛素抵抗[35]㊂红景天㊁蛹虫草和大黄的配伍可增加糖尿病小鼠肝脏p-A k t和p-G S K-3β的蛋白表达水平,促进糖尿病小鼠肝脏内胰岛素信号传导[36]㊂
3.3促进葡萄糖转运与代谢
葡萄糖转运蛋白4(g l u c o s e t r a n s p o r t e r4,G L U T4)是一种胰岛素敏感性葡萄糖转运蛋白,在接收胰岛素信号后被转运至质膜,刺激靶细胞摄取葡萄糖,从而降低血糖,而G L U T4含量随着胰岛素抵抗增强而降低[37]㊂研究表明,海参虫草复合物可以增加糖尿病大鼠骨骼肌和脂肪组织中G L U T4的表达,促进葡萄糖转运,降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平[35]㊂AM P K是维持葡萄糖稳态所必需的㊂蛹虫草水提物可以促进人肝癌细胞H e p G2吸收葡萄糖,促进葡萄糖代谢,通过促进细胞内AM P K磷酸化,降低磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性,有效抑制糖异生,促进葡萄糖有氧氧化,达到降低血糖的目的[34]㊂3.4修复糖尿病肾病
糖尿病代谢异常会导致肾小球硬化,肾脏长期过滤未被吸收的葡萄糖,引起肾小管损伤,导致终末期肾脏病㊂多项研究证实,蛹虫草对糖尿病肾病具有改善作用,其虫草素和腺苷纯化物连续灌胃6w可有效抑制糖尿病小鼠血清尿素氮㊁肌酐㊁尿酸含量,提高肾脏中的总超氧化物歧化酶的活性,降低丙二醛
的活性,显著提高肾小球滤过率[38]㊂蛹虫草可抑制糖尿病导致的肝脏和肾脏肿大,下调小鼠血清尿素氮水平[9],链脲佐菌素联合高脂饲料诱导的糖尿病大鼠,经2g ㊃k g -1蛹虫草子实体水提物灌胃4w 后,
肾脏中高表达的p -A k t 和p -G S K -3β即可恢复到正常水平,
使肾脏的氧化损伤减轻[39]㊂蛹虫草子实体与菌丝体的组合可显著降低糖尿病肾病小鼠肾脏内晚期糖基化终末产物水平,减轻氧化应激,明显降低
转化生长因子-β水平,
抑制肾脏纤维化[40]㊂陈丹丹[41]发现,蛹虫草可抑制糖尿病肾病小鼠肾脏中J a n u s 激酶/信号转导和转录激活子(j a n u sk i n a s e /s i g n a l t r a n s d u c e ra n da c t i v a t o r so f t r a n s c r i p t i o n ,J A K /S T A T )信号通路上J A K 1,J A K 2,S T A T 1,3,5和6的表达,提高自噬(a u t o p h a g y ,A t g )相关蛋白L C 3,A T G 5,A T G 12和B e c l i n 1的表达,
修复肾脏损伤㊂4 结 语糖尿病的危害在于血糖升高后引起机体产生各种急性或慢性并发症,因而控制机体内血糖水平保持稳定对于糖尿病患者至关重要㊂目前,已经有大量研究证实蛹虫草及其生物活性成分具有良好的降血糖作用,然而,对于蛹虫草改善糖尿病的网络机制尚未形成定论,其降糖作用的长效性与稳定性需要进一步探讨,对糖尿病的多种并发症是否具有多角度修复作用仍需深入验证㊂
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h er
i s ko fn o n -a l c o h o l i c 7
14 第5期 王 泽,等:蛹虫草改善糖尿病的分子机制
814沈阳师范大学学报(自然科学版)第41卷f a t t y l i v e r d i s e a s e i n i n c i d e n t t y p e2d i a b e t e s:T h eT C L S I Hc o h o r t s t u d y[J].J I n t e r nM e d,2022,291(4):469480.
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