埃索美拉唑专利技术分析

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国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心
单其磊（1992-）男，硕士研究生，研究实习员，医药领域知识产权。

本文对埃索美拉唑的全球申请量的变化趋势以及对药物技术领域、重点申请人密苏里大学核心专利
进行了分析，提出在进行创新药物研发的同时，要想突破专利壁垒，可以根据研究方向进行改进，也可
图2 各主要国家申请量随时间的变化
CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Mar.2019·中国科技信息2019年第5期专利分析◎
各国申请量变化趋势
如图2所示，在2004年之前主要是欧美申请为主，
2004~2011年间平稳发展，主要是阿斯利康的核心专利
（US6875872B1，有效期到2014年11月27日）均在保
护期，各国的研究热情还不够高，在2011年后，中国的申
请量剧增，可能是化合物及盐的核心专利即将到期，为专利
期到期后，快速抢占市场作准备。

主要申请人分布如图3所示，从申请量前20名的申请人来看，阿斯利
康公司在专利布局上远超其他申请人，并且其几乎独占国外
市场中所有的化合物等核心专利。

并且前10位中均是国外
申请人，中国申请人北大方正和江苏奥赛康有7件申请。

但
从图3可以看出，中国申请量在2011年后剧增，说明中国
国内申请人的数量很大，证明面对专利到期的红利，国内对
于埃索美拉唑的研究活跃度很高。

由于单个申请人的申请量
不多，没有形成完整的布局，此情况也有可能和剂型和用途
以及晶型等核心专利还在保护期有关，只能在合成和纯化等
外围布局。

重点申请人分析
密苏里大学核心专利保护
美国密苏里大学有关埃索美拉唑的申请仅次于阿斯
利康，达到19篇，其在有关新剂型或组合物等方面的投
入可见一斑。

质子泵抑制剂为肠溶形式时，在释放时会
出现延迟，不能及时有效的增加血药浓度，但是由于质
子泵抑制剂在酸中的不稳定性，使得不能直接口服。

密
苏里大学在上述情况下，研究开发了埃索美拉唑等质子泵抑制剂肠溶制剂与pH 调节剂的组合物，可以在服用该
组合物的几分钟内使得胃肠道的pH 上升到5.5以上，肠溶制剂在上述pH 环境下会释放质子泵抑制剂，快速的升高血药浓度（CN02817249A、US20040896682、AU2005204242A、AU2007317561A）。

这样可以减少药物在酸性环境中的损失，提高病人的耐受性。

在上述研究的基础上，密苏里大学逆向思维，可不可以不采用肠溶制剂而是直接使用非肠溶包衣的质子泵抑制剂与pH 缓释剂联合使用，同样可以提高释放速率，减少酸对稳定性的影响。

现有的研究中基本将在酸中不稳定的埃索美拉唑制备成肠溶形态，但是肠溶制剂只能在到达肠道时才能有效的释放，这在治疗幽门罗秆菌感染时，不能很快的起到治疗作用，密苏里大学2006年申请了系列申
请，针对肠溶包衣起效慢的缺陷，在组合物中加入pH 缓冲剂，使得与埃索美拉唑联用的抗菌素能够达到理想的
pH 环境，与非肠溶包衣的埃索美拉唑一起起到抗幽门罗杆菌的作用（AU2005229686A、WO2006US40756、W O 2006U S 15982、W O 2006U S 15939、W O 2003U S 01640、U S 20060380177A 、US20060380177A）；并且分别在上述组合物中加入了抗生素、维生素B12以及其他辅料，以增强治疗效果或加强调节pH 的能力。

密苏里大学还在2007年研究了埃索美拉唑与蛋白质联合使用的制剂，可以用于胃溃疡以及胃肠道紊乱导致的睡眠障碍等，一层包括埃索美拉唑等质子泵抑制剂，一层包含蛋白质，这样可以使得血浆中质子泵抑制的浓度稳定在0.1毫克每毫升，同时可以延长存储时间（WO2007US60723）。

密苏里大学针对埃索美拉唑等的研究主要集中在稳定性方面，通过加入缓冲剂改变胃肠道pH 从而提高胃酸的影响。

在专利申请上针对同一种构思申请了多篇专利，并且多为国际申请，体现了大学研究的延续性和全面性，也进一步反应了密苏里大学较强的保护意识，通过多篇系列申请形成完整的保护链。

各技术领域申请量变化趋势申请量整体变化趋势
如图4所示，化合物和制剂专利申请量，与全球总的申请量趋势一致，其中有关制剂和化合物的申请量较多，而联合用药的发展趋势一直呈现平缓的态势，同时对于新用途的开发，只有几篇申请。

从上述的申请量变化趋势和各领域的占比，我们可以知晓，有关埃索美拉唑的申请主要集中在新剂型和化合物方面。

其中化合物申请又以制备方法居多。

可
图3 主要申请人专利申请量
图4 各技术领域发展趋势
图5 各盐型比例分布
中国科技信息2019年第5期·CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Mar.2019
◎专利分析能是因为阿斯利康在专利布局方面较为全面，垄断了核心专利以及重要的制药用途专利，其他国外公司主要在联合用药、制剂方面进行外围布局，而国内对埃索美拉唑的研究起步太晚且专利申请多集中在技术含量较低的制剂和合成路线优化上。

化合物类型分布从上图可以看出，化合物专利中钠盐和镁盐的申请占了半壁江山，由于原研上市产品为埃索美拉唑镁三水合物，其盐的形式可以提高埃索美拉唑的稳定性，减少酸的影响，因此其他申请人试图在合成路线和其他盐形式以及晶型研究上取得突破，例如阿斯利康在1998年申请了WO/SE1998/00097要求保护一种新的化合物埃索美拉唑镁三水合物，2009 年，斯洛文尼亚的力奇制药公司分别申请保
护埃索美拉唑镁二水合物和埃索美拉唑钠的新晶形——晶型P 以及晶型Q。

WO2008102145制备埃索美拉唑二水合物晶型A，采用的是乙酸乙酯重结晶，由于乙酸乙酯不溶于水，会溶解埃索美拉唑的其他盐或对应异构体，并且还需要额外去除乙酸乙酯的步骤，增加了工艺成本，格伦马克制药公司2009年 （US20090499278A），在上述基础上，使用醇和醚水的混合物可以克服上述问题。

其次，法国ASSIST CHEM & COMBINING LTD，（FR1053419A）申请保护埃索美拉唑镁四水合物以及江南大学于2013年申请保护
埃索美拉唑镁二倍半水合物，可见对于具有晶型专利壁垒的化合物，其他申请人可以开发其他晶型，以及开发其他形式
的盐如韩美株式会社保护了埃索美拉索锶盐，可以更快的突破核心化合物壁垒。

制剂类型分布埃索美拉唑镁在酸性和中性介质中会被降解，而且在酸性环境中，降解尤为迅速。

由于埃索美拉唑为口服药物，胃酸会对其造成破坏，已上市的药物制剂基本采用了保护手段将其制备成肠溶制剂，避免埃索美拉唑镁与胃液的直接接触。

从上述专利申请量上，我们也可以看出肠溶制剂、冻干粉针、注射剂的申请量位居前三，都是根据埃索美拉唑的理化性质，设计相应的剂型。

肠溶制剂包括肠溶片、肠溶微片、肠溶胶囊、肠溶微丸等。

由此可见，对于剂型的开发主要是为了克服化合物本身的缺陷以及根据治疗疾病的特定设计相应的剂型，除了在核
心专利的相关剂型外围进行剂型研究外，还可以尝试不同剂
型的开发。

例如专利CN1183716A 申请保护了一种新型的
片剂化多重单元泡腾剂型，由于埃索美拉唑对酸不稳定，大
多数将其制备成肠溶制剂，但该发明为了满足病人对迅速溶
剂和快速产生作用的埃索美拉唑产品的需求，将埃索美拉唑
制备成泡腾剂；CN200610021687.2通过将埃索美拉唑制
备成固体分散体从而解决埃索美拉唑服药后血药浓度波动大
的问题；CN201110196523海南灵康制药有限公司研究了
埃索美拉唑脂质体固体制剂，能有效克服主药稳定性差的问
题，提高药物的溶出度进而提高生物利用度。

联合用药
阿斯利康于1998年申请了埃索美拉唑和阿莫西林联合用于抗幽门螺杆菌，同时在1999年申请了前列素类药物和钙离子通道阻断剂联用用于胃肠道紊乱，2009年阿斯利康申请保护了萘普生与埃索美拉唑联合使用用于类风湿
关节炎。

2002年美国公司进一步申请了于康唑类药物联合
使用用于黏膜炎包括耳膜炎、鼻炎等；北京润德康医药技术有限公司2009年研究了酮洛芬与S-奥美拉唑联合应用，可以更好地发挥其对胃肠道溃疡的治疗作用；2015年WO2015EP02291进一步申请了双氯酚酸与埃索美拉唑的联用。

可以看出除了阿斯利康在联合用药发明的核心申请，其他申请人的申请只是在核心专利保护范围外，对其他非甾体抗炎药或抗生素的尝试。

制药用途
对于制药用途方面，由于埃索美拉唑只是奥美拉唑的左旋异构体，其治疗效果与奥美拉唑类似，因此单独针对埃索美拉唑的用途布局比较少，从几篇专利申请来看，其除了用于溃疡外，还可用于胃肠道紊乱（WO2002US40470，JP，2002年）、睡眠障碍（WO2002SE00642，EP，2002年）、癌症（CN200580012362，EP，2005年）、吞咽困难（KR20120145650，KR，2012年）等。

结语
从全球申请量的变化趋势以及对药物技术领域的分析，全球对于埃索美拉唑的研究热度不减，而作为全球重磅炸弹
药物，其药物的专利布局具有代表性，从化合物、药物剂型、
晶型、用途和联合用药等方面进行深层次的研究分析，并在每个主题上都布局了较多专利，有效地延长专利技术的保护周期。

其次，参考国外重点申请人美国密苏里大学，国内企业要想突破专利壁垒，可以根据上述分析的热点研究方向进行改进，也可以另辟蹊径，开发不同的化合物、晶型或剂型以及新的制药用途。

从目前中美贸易和“301”调查的情况来看，企业要更加重视知识产权，在知识产权这一国际规则不能改变的情况
下，我们要熟悉规则，更好的运用规定。

图6 各剂型分布占比。