嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤的研究进展
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志 ２０１８年 ５月 第 ３５卷 第 ５期 Ｊ Ｃｌｉｎ ｌｎｔｍ Ｉ１ Ｍｅｄ，Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．５
· ３０１ －
· 综 述 与 讲 座 ·
嵌 合 抗 原 受 体 Ｔ细胞 治疗 多 发 性 骨 髓 瘤 的研 究 进 展
周 悦 波 糜 坚青 Байду номын сангаас
［关键词 ］ 多发 骨髓 瘤 ； 嵌 合抗 原受体 Ｔ细胞治疗
ＣＡＲ是 融 合 ｒ抗 原 识别 结 构 域 和 Ｔ细 胞 信 弓‘结 构域 的人工 合 成 蛋 Ｉ，１（图 １） 表达 ＣＡＲ 的 ｒｒ细 胞 可 以特 异 性 识 别 靶 抗 原 。 １．ｊ ７１ 程 化 表 达 人 类 ［ｊ细 胞 抗原 （ＨＬＡ）限 制 性 Ｔ细 胞 受 体 （ＴＣＲ）的 Ｔ细 胞 治 疗 相 比 ，ＣＡＲ 存 住 ＨＬＡ 限 制 性 ，因 此 适 用 十 同 ＨＩＪＡ忠 者 、｜ｒ细 胞 信 号结 构 域 分 为 共 刺 激 结 构 域 和 Ｔ细 胞 激 活结 构 域 。 共 刺 激 结 构 域 促进 细 胞 冈 子 的产生 和增 强 ＣＡＩ｛一Ｔ细胞 溶 解 ， 前应用 的有 ＣＤ２８、
胞肿 瘤性 疾 病 ，并 不 常 规 表 达 可 检 测 的 ＣＤ１９，所 以 ＭＭ 患 者 从 ＣＤ１９一ＣＡＲ，Ｔ细 胞 治 疗 中 的 获 益 可 能 有 限 。 目前 已 有 文 献 报 道 ，ＣＤ１９一ＣＡＲ—Ｔ细 胞 疗 法 被 应 用 于之前 接 受过 自体 干 细胞移 植后 复发 ＭＭ 患 者 的挽 救 治疗 １２－１３］。在 ２０１６年 美 国 血 液 学 会 （ＡＳＨ）年 会 上 ，Ｇａｒｆａｌｌ等 ” 公 布 了 使 用 自体 干 细 胞 移 植 续 序 贯 ＣＴＬ０１９治 疗 的 １０例病 例 ，这 １０例 患 者 中有 ３例 出现 无 进展 生存 期 （ＰＦＳ）延长 ，无 严重 ＣＴＩＡ）１９相 关 临床 不 良反 应 发 生 。第 ｌ例 患 者 达 到 严 格 意 义 完 全 缓 解 （ｓＣＲ），至 １２个 月 后 未 复 发 ，但 此 时 其 血 液 和 骨 髓 中 已检 测 不 到 ＣＴＬ０１９，表 明原 在 ＣＡＲ—Ｔ细 胞 表 面 上 的 ＣＤ１９．ＣＡＲ可能 活性 丢失 或 显著 降低 。
ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １００１－９０５７．２０Ｉ８．０５．００３ 作 者 单位 ：２０００２５ Ｉ 海 交通 大 学 医 院 附 瑞 金 医 院 血 液 科 通 ｉｌＵ１￣者 ：噤 。 ｆ ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｉａｎｑｉｎｇｍｉＣｑ ｓｈｓｌｌｌＵ ｅｄｕ．（ ｎ
４一ｌ ＢＢ、ＯＸ４０等 ，其 中 ＣＤ２８和 ４—１ ＢＢ最 常 用 。迄 今 为止 ，大 多数 ＣＡＲ使 用 的足 鼠杂交瘤 源性 的单链 抗 体 （ｓｃＦｖ），可能 引起 受者抗 ＣＡＲ免疫 反应 。 目前部 分 临 床研 究 正在开发 和 使用 人源 化或具 有 人类库 筛选 所得 Ｆｖ的 ＣＡＲ ｒ ９－１０］。
一 多 种 ＣＡＲ—Ｔ细 胞 治 疗 ＭＭ 的 研 究 、 ‘ 先 ，虽 然 ＣＤＩ９一ＣＡＲ—Ｔ细 胞 在 ＣＤＩ９ Ｂ细 胞 恶
性 肿瘤 巾的应用 已取 得 大 成 功 ，但 由于 ＭＭ 是 浆 细
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志 ２０１８年 ５月 第 ３５卷 第 ５期 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏ］．３５，Ｎｏ．５
多发性 骨 髓 瘤 （ＭＭ）是 一 种 浆 细胞 肿瘤 性 疾 病 ， 为血液 系统 第 二常 见 的恶性 肿瘤 ，死亡 率较 高 ，５ 生 存 率 不到 ５０％ 。。 、日前 常用 的 ＭＭ 治 疗 方法 包 括 细 胞 毒性 化疗 ，包 括 以硼 替 佐 米 为 代表 的 蛋 白酶 体 抑 制 剂 、来那 度胺 等 免疫 调节 剂 、以抗 ＣＤ３８单抗 为代 的 单 克 隆抗体 和 皮质类 固醇 等 药 物 ，以 及异 基 因造 ⅡＩＬ细 胞移 植 等 ¨ ，为 大 多 数 ＭＭ 患 者 的病 情 控 制 提 供 ＿ｒ 较 为安 全持 久 的治 疗 方 案 。但 在 大 多数情 况下 ，患 会 出现疾 病 复 发及进 展 ，因此 ，寻求 治 愈率 高且 翅安 全 的 治疗 策略 ，埘 ＭＭ 患 者 尤 其 足 复发 难 治 性 ＭＭ 患 者 显得 厄 为重 要
图 １ ＣＡＲ 掏 示 意 隆Ｉ
靶 抗 原的选 择 是 决 定 ＣＡＲ—Ｔ细 胞 疗 法 成 败 的关 键 冈 索 之 一．．重 要 的选 样 标 准 是抗 原在 ＣＡＲ—Ｔ细 胞 靶 向 的恶性 肿 瘤 中均 匀 表 达 ” ，同时 ，靶 向抗 原 应 在 Ｉｒ常组 织 ｒ 本不存 在 ，凶为 ＣＡＲ—Ｔ细胞 町能破 坏任 何表 达靶抗 原 的细 胞 ，从 而 导致一 系列 的不 良反应 ，如 严 重 的低 自 白血 症 、粒 细 胞缺 乏 、肝 功能 异 常 等 。 几前 ，靶 ＣＤ１９、Ｋ轻 链 、ＣＤ１３８、Ｂ细 胞 成 熟 抗 原 （ＢＣＭＡ）等 ＣＡｌｌ—Ｔ细 胞 治 疗 ＭＭ 开始 进 入 临床 试验 阶段 ，其 中 ＢＣＭＡ—ＣＡＲ一 Ｉ 细 胞 被 认 为 最 有 应 用 前 景 。 我 们 简 要叙述 多种治 疗 ＭＭ 的 ＣＡＲ—Ｔ细胞 研 究结 果 ， 并 结合 临 床 试验 的经 验 ，重 点 对 ＢＣＭＡ—ＣＡＲ—Ｔ细 胞 治 疗 ＭＭ 的研究 进 展进行 综述
既 往临 床 试验研 究 表 明 ， 急 性 淋 巴细 胞 ｌ，１¨ＩＬ病 患 者 中 ，使 用 抗 ＣＤ１９嵌 合 抗 原 受 体 （ＣＡＲ）Ｔ细 胞 （ＣＤ１９－ＣＡＲ—Ｔ细 胞 ）治 疗 可 实 现 较 长 久 的完 全 缓 解 （ＣＲ） 。２０ｌ７年 ８月 ３０日，荚 １日食 品 药 品 嘛督 管 理 局 （ＦＤＡ）批 准 诺 华 公 司 的 ｃＡＲ一．ｒ细 胞 免 疫 疗 法 的 Ｋｙ１＂１１ｒｉａｈ产 品 （ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ，曾 用 名 为 ＣＴＬ０１ ９ 的 ＣＡＲ—Ｔ细胞 ）用 下治 疗 ２５岁 以 下 的 复 发难 治性 急 性 Ｂ淋 巴细 胞 皿病 患 者 鉴 于 ＭＭ 为一 种常 的血 液 系统 恶性 疾 病 ，ＣＤ１９一ＣＡＲ—Ｔ细 胞 治 疗 急 性 淋 巴 细 胞 白 血病 的 成 功 经 验 为 ＭＭ 患 行 丌辟 了新 的 治疗 道 路 。 目前 已研 发 出多种 治疗 ＭＭ 的 ＣＡＲ—Ｔ细胞 ，肝 开 始 开 展一 系列 ｆｌ＇ｇｌ￣ｉ床试 验 。
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· 综 述 与 讲 座 ·
嵌 合 抗 原 受 体 Ｔ细胞 治疗 多 发 性 骨 髓 瘤 的研 究 进 展
周 悦 波 糜 坚青 Байду номын сангаас
［关键词 ］ 多发 骨髓 瘤 ； 嵌 合抗 原受体 Ｔ细胞治疗
ＣＡＲ是 融 合 ｒ抗 原 识别 结 构 域 和 Ｔ细 胞 信 弓‘结 构域 的人工 合 成 蛋 Ｉ，１（图 １） 表达 ＣＡＲ 的 ｒｒ细 胞 可 以特 异 性 识 别 靶 抗 原 。 １．ｊ ７１ 程 化 表 达 人 类 ［ｊ细 胞 抗原 （ＨＬＡ）限 制 性 Ｔ细 胞 受 体 （ＴＣＲ）的 Ｔ细 胞 治 疗 相 比 ，ＣＡＲ 存 住 ＨＬＡ 限 制 性 ，因 此 适 用 十 同 ＨＩＪＡ忠 者 、｜ｒ细 胞 信 号结 构 域 分 为 共 刺 激 结 构 域 和 Ｔ细 胞 激 活结 构 域 。 共 刺 激 结 构 域 促进 细 胞 冈 子 的产生 和增 强 ＣＡＩ｛一Ｔ细胞 溶 解 ， 前应用 的有 ＣＤ２８、
胞肿 瘤性 疾 病 ，并 不 常 规 表 达 可 检 测 的 ＣＤ１９，所 以 ＭＭ 患 者 从 ＣＤ１９一ＣＡＲ，Ｔ细 胞 治 疗 中 的 获 益 可 能 有 限 。 目前 已 有 文 献 报 道 ，ＣＤ１９一ＣＡＲ—Ｔ细 胞 疗 法 被 应 用 于之前 接 受过 自体 干 细胞移 植后 复发 ＭＭ 患 者 的挽 救 治疗 １２－１３］。在 ２０１６年 美 国 血 液 学 会 （ＡＳＨ）年 会 上 ，Ｇａｒｆａｌｌ等 ” 公 布 了 使 用 自体 干 细 胞 移 植 续 序 贯 ＣＴＬ０１９治 疗 的 １０例病 例 ，这 １０例 患 者 中有 ３例 出现 无 进展 生存 期 （ＰＦＳ）延长 ，无 严重 ＣＴＩＡ）１９相 关 临床 不 良反 应 发 生 。第 ｌ例 患 者 达 到 严 格 意 义 完 全 缓 解 （ｓＣＲ），至 １２个 月 后 未 复 发 ，但 此 时 其 血 液 和 骨 髓 中 已检 测 不 到 ＣＴＬ０１９，表 明原 在 ＣＡＲ—Ｔ细 胞 表 面 上 的 ＣＤ１９．ＣＡＲ可能 活性 丢失 或 显著 降低 。
ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １００１－９０５７．２０Ｉ８．０５．００３ 作 者 单位 ：２０００２５ Ｉ 海 交通 大 学 医 院 附 瑞 金 医 院 血 液 科 通 ｉｌＵ１￣者 ：噤 。 ｆ ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｉａｎｑｉｎｇｍｉＣｑ ｓｈｓｌｌｌＵ ｅｄｕ．（ ｎ
４一ｌ ＢＢ、ＯＸ４０等 ，其 中 ＣＤ２８和 ４—１ ＢＢ最 常 用 。迄 今 为止 ，大 多数 ＣＡＲ使 用 的足 鼠杂交瘤 源性 的单链 抗 体 （ｓｃＦｖ），可能 引起 受者抗 ＣＡＲ免疫 反应 。 目前部 分 临 床研 究 正在开发 和 使用 人源 化或具 有 人类库 筛选 所得 Ｆｖ的 ＣＡＲ ｒ ９－１０］。
一 多 种 ＣＡＲ—Ｔ细 胞 治 疗 ＭＭ 的 研 究 、 ‘ 先 ，虽 然 ＣＤＩ９一ＣＡＲ—Ｔ细 胞 在 ＣＤＩ９ Ｂ细 胞 恶
性 肿瘤 巾的应用 已取 得 大 成 功 ，但 由于 ＭＭ 是 浆 细
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志 ２０１８年 ５月 第 ３５卷 第 ５期 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏ］．３５，Ｎｏ．５
多发性 骨 髓 瘤 （ＭＭ）是 一 种 浆 细胞 肿瘤 性 疾 病 ， 为血液 系统 第 二常 见 的恶性 肿瘤 ，死亡 率较 高 ，５ 生 存 率 不到 ５０％ 。。 、日前 常用 的 ＭＭ 治 疗 方法 包 括 细 胞 毒性 化疗 ，包 括 以硼 替 佐 米 为 代表 的 蛋 白酶 体 抑 制 剂 、来那 度胺 等 免疫 调节 剂 、以抗 ＣＤ３８单抗 为代 的 单 克 隆抗体 和 皮质类 固醇 等 药 物 ，以 及异 基 因造 ⅡＩＬ细 胞移 植 等 ¨ ，为 大 多 数 ＭＭ 患 者 的病 情 控 制 提 供 ＿ｒ 较 为安 全持 久 的治 疗 方 案 。但 在 大 多数情 况下 ，患 会 出现疾 病 复 发及进 展 ，因此 ，寻求 治 愈率 高且 翅安 全 的 治疗 策略 ，埘 ＭＭ 患 者 尤 其 足 复发 难 治 性 ＭＭ 患 者 显得 厄 为重 要
图 １ ＣＡＲ 掏 示 意 隆Ｉ
靶 抗 原的选 择 是 决 定 ＣＡＲ—Ｔ细 胞 疗 法 成 败 的关 键 冈 索 之 一．．重 要 的选 样 标 准 是抗 原在 ＣＡＲ—Ｔ细 胞 靶 向 的恶性 肿 瘤 中均 匀 表 达 ” ，同时 ，靶 向抗 原 应 在 Ｉｒ常组 织 ｒ 本不存 在 ，凶为 ＣＡＲ—Ｔ细胞 町能破 坏任 何表 达靶抗 原 的细 胞 ，从 而 导致一 系列 的不 良反应 ，如 严 重 的低 自 白血 症 、粒 细 胞缺 乏 、肝 功能 异 常 等 。 几前 ，靶 ＣＤ１９、Ｋ轻 链 、ＣＤ１３８、Ｂ细 胞 成 熟 抗 原 （ＢＣＭＡ）等 ＣＡｌｌ—Ｔ细 胞 治 疗 ＭＭ 开始 进 入 临床 试验 阶段 ，其 中 ＢＣＭＡ—ＣＡＲ一 Ｉ 细 胞 被 认 为 最 有 应 用 前 景 。 我 们 简 要叙述 多种治 疗 ＭＭ 的 ＣＡＲ—Ｔ细胞 研 究结 果 ， 并 结合 临 床 试验 的经 验 ，重 点 对 ＢＣＭＡ—ＣＡＲ—Ｔ细 胞 治 疗 ＭＭ 的研究 进 展进行 综述
既 往临 床 试验研 究 表 明 ， 急 性 淋 巴细 胞 ｌ，１¨ＩＬ病 患 者 中 ，使 用 抗 ＣＤ１９嵌 合 抗 原 受 体 （ＣＡＲ）Ｔ细 胞 （ＣＤ１９－ＣＡＲ—Ｔ细 胞 ）治 疗 可 实 现 较 长 久 的完 全 缓 解 （ＣＲ） 。２０ｌ７年 ８月 ３０日，荚 １日食 品 药 品 嘛督 管 理 局 （ＦＤＡ）批 准 诺 华 公 司 的 ｃＡＲ一．ｒ细 胞 免 疫 疗 法 的 Ｋｙ１＂１１ｒｉａｈ产 品 （ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ，曾 用 名 为 ＣＴＬ０１ ９ 的 ＣＡＲ—Ｔ细胞 ）用 下治 疗 ２５岁 以 下 的 复 发难 治性 急 性 Ｂ淋 巴细 胞 皿病 患 者 鉴 于 ＭＭ 为一 种常 的血 液 系统 恶性 疾 病 ，ＣＤ１９一ＣＡＲ—Ｔ细 胞 治 疗 急 性 淋 巴 细 胞 白 血病 的 成 功 经 验 为 ＭＭ 患 行 丌辟 了新 的 治疗 道 路 。 目前 已研 发 出多种 治疗 ＭＭ 的 ＣＡＲ—Ｔ细胞 ，肝 开 始 开 展一 系列 ｆｌ＇ｇｌ￣ｉ床试 验 。