载体颗粒表面修饰对其表面能及粉雾剂性能的影响,江荣高、张鹏威、王立青、刘衡、潘卫三、王春龙,沈阳药科

３ｎ＞３００；。ｎ＝５；＋Ｐ＜０．０５，＋‘Ｐ＜０．００１ ＶＳ Ｌａｃ．ａ
２表面修饰对表面能和比表面积的影响 表面修饰后，乳糖的表面能都有不同程度的降
由表１可见，载体在处理后粒径明显比处理前 大，这可能是因为处理过程中热风风量较大，将粒径 较小的细颗粒吹走后仅仅留下了较大的颗粒。载体
Ｔａｂｌｅ １ Ｅｆｉｅｃｔ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｎ ｆｌｏｗ． ａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｏｆ ｌａｃｔｏｓｅ ｃａｒｒｉｅｒ（ｉ±Ｓ）
关键词：表面修饰；表面能；反向气相色谱；干扰素Ｏ／一２ｂ；粉雾剂；体外沉积
中图分类号：Ｒ９４３．４
文献标识码：Ａ
文章编号：０５１３—４８７０（２００５）０４—０３７３—０４
Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｎ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｏｆ ｌａｃｔｏｓｅ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｓ
药学学报Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ ２００５，４０（４）：３７３—３７６
·３７３·
载体颗粒表面修饰对其表面能及粉雾剂性能的影响
江荣高１’２，张鹏威１，王立青２，刘 衡２，潘卫三ｈ，王春龙２
（１．沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳１１００１６；２．天津药物研究院，天津３００１９３）
摘要：目的研究载体的表面修饰对粉雾剂性能的影响。方法用不同的润滑剂对乳糖颗粒进行了表面修饰，
酶联免疫法（ＥＬＩＳＡ）测定干扰素：选用两种针 对干扰素Ｏ／．２ｂ分子不同表位的单克隆抗体 （ＭｃＡｂ），一种作为包被抗体，种于ＥＬＩＳＡ板，４℃放 置大约３６ ｈ，使抗体结合于９６孑Ｌ板。洗板后加入标 准品与样品，３７℃放置１ ｈ，使样品结合于包被抗体
万方数据
江荣高等：载体颗粒表面修饰对其表面能及粉雾剂性能的影响
流动性的测定 由于本实验中的样品有限，利 用休止角来表征乳糖的流动性不易操作，因而改用 压缩度来衡量粉末的流动性。粉末的压缩度等于其 敲击密度和堆密度的差值与敲击密度之比，压缩度 越大，粉末的流动性越小。一般而言，压缩度大于 ２０％时，表明粉体有较强的架桥现象，其流动性不 好。具体方法是称取样品约１０ ｇ，置于一１０ ｍＬ的 量筒中，读取体积，求得堆密度，然后在粉体测定仪 上敲击１ ０００下，再次读取体积，算出敲击密度。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｉｍ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ Ｏ±ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｃｔｏｓｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｏｎ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｏ± ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｓ（ＤＰＩｓ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｌａｃｔｏｓｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｕｓｉｎｇ ａ“ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ”ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｏ ｏｂｔａｉｎ ｓｍｏｏｔｈ ｃａｒｒｉｅｒ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ ｌｏｗ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ，ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｓｉｌｉｃａ ｄｉｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｔａｌｃ．Ｉｎｖｅｒｓｅ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＩＧＣ）ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｓｎｒｆａｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｏｆ ｔｒｅａｔｅｄ ｌａｃｔｏｓｅ，ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｒｉｅｒ—ｂａｓｅｄ ＩＦＮａ一２ｂ ＤＰＩｓ ｗａｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｗｉｎ ｓｔａｇｅ ｉｍｐｉｎｇｅｒ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｆｌｏｗｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ｌａｃｔｏｓｅ ｗａｓ ｇｒｅａｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ“ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ”ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｒｅｓｕｌｔｅｄ ｉｎ ｇｒｅａｔｅｒ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＦＮａ－２ｂ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＩＧＣ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｕｓｅｆｕｌ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｒａｐｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．
并利用反向气相法测定了乳糖修饰前后的表面能，考察了表面能对干扰素ｄ．２ｂ粉雾剂沉积性能的影响。结果 表
面修饰后乳糖颗粒的流动性、表面光滑度都得到较大程度的改善，表面能也相应降低，而粉雾剂的性能得以提高。
结论利用反向气相色谱法测定载体的表面能来预测粉雾剂的性能，可以为粉雾剂的处方设计和筛选提供一种快
速有力的工具。
粒径的测定以及表面形态取少量乳糖样品置 于一载玻片上，轻轻敲击使分散均匀，用普通光学显 微镜观察颗粒的表面形态，并记录其长径和短径。 用长径和短径的比值（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｒａｔｉｏ）来表征颗粒 的规则程度，比值越接近１，表明越规则；比值越大， 表明越不规则。每个样品记录的颗粒数不得少于 ３００个。
结果与讨论 １ 表面修饰对乳糖颗粒的形态及流动性的影响
乳糖载体在处理前后的显微图见图１。其中， Ｌａｃ—ａ表示未处理乳糖，Ｌａｃ—ｂ，Ｌａｃ－ｃ和Ｌａｃ—ｄ依次代 表用硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉进行表面修饰后 的乳糖。
从显微图上可以看出，处理之前乳糖的表面显 得粗糙，有小的突起或小的凹陷存在；而处理后的样 品（除微粉硅胶外）表面变得相对光滑。这可能是 载体在乙醇一水、高温和摩擦的作用下，其表面的乳 糖不断经历着溶解、结晶的过程，而比较尖锐和突出 的部位最容易溶解和遭到摩擦，因而载体变得相对 圆润，这对于改善载体的流动性有可能是有利的。 但是以微粉硅胶处理的样品表面似乎覆盖了一层微 粒，可能是微粉硅胶的细粉。
将一系列作为非极性探针分子的正构烷烃ｃ。一
Ｃｌｏ和作为参比样品的甲烷分别进样，每个样品各进
５针。以ＲＴｌｎＶｎ为因变量对（ｙ．ｏ）Ⅳ２作图，由式（１） 可知，填充相的表面能和比表面积可以分别由所得 直线的斜率和截距算出。
称取乳糖样品约６ ｇ，填人硅烷化的玻璃柱（５ ｍｍ ｘ １００ ｃｍ）内，一边敲击一边填人，小心观察直至 所填柱体没有可见的孔隙或裂痕为止，装填结束后 色谱柱两端塞人少量硅烷化玻璃棉。柱温设定为 ３５℃，气化室温度为１００℃，检测器温度为２５０ ｏＣ。 在进样前，所有色谱柱均在测定条件下老化５—１０ ｈ。以甲烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷为气体样 品进样微量，记录保留时间和色谱条件。
干扰素ａ－２ｂ粉雾剂的体外沉积实验将适量 喷雾干燥的干扰素ａ－２ｂ细粉分别与所制得乳糖载 体按一定比例混合，填装于４０粒３号胶囊后置吸人 器内。用自制的双冲程试验仪测定该粉雾剂的沉积 性能，以酶联免疫法测定二级沉降瓶中干扰素的量， 并求得它所占填充量的比例即为可吸入部分 （ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ，ＲＦ％）。
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ；ｓｕｒｆａｃｅ ｅｎｅｒｇｙ；ｉｎｖｅｒｓｅ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｏ／一２ｂ；ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｓ；ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ
为稀释或改善药物的装填性能，粉雾剂中通常 需加入５０—２００仙ｍ的乳糖作为载体，此时５＃ｘｍ以 下的含药细粉由于范德华力、静电吸引或毛细管力 的作用附着于载体表面。然而这种相互作用影响着 吸入给药时细粉从载体上的解吸附，从而对药物在
收稿日期：２００４－０８－１８． ＋通讯作者Ｔｅｌ／Ｆａｘ：８６—２４—２３９５３２４１
Ｅ—ｍａｉｌ：ｐｐｗｗｓｓ＠１６３．ｃｏｎ
体内的沉积产生影响。乳糖作为粉雾剂中的常用载 体其性质对药物沉积的影响已有很多的研究，主要 集中在其粒径、形态及用量的研究考察上¨。１，但是 通过研究乳糖的表面能来预测粉雾剂的性能，国内 外报道很少Ｍ Ｊ。本工作主要着眼于研究表面修饰 对乳糖的表面能的影响，并考察表面能与干扰素粉 雾剂体外沉积性能的关系。
（１）
式（１）中，尺为气体常数，ｒ是绝对温度，Ｋ是探针分 子的保留体积，Ⅳ是阿伏伽德罗常数，ｄ是探针分子
的表面积，ｙ．ｏ探针分子色散成分的表面能，７ｒ＝ ３．３８ Ｘ １０～Ｎ·ｍ～，Ｐｏ＝１．０１３ Ｘ １０５ Ｐａ，Ｗ是色谱
柱中的填充物质量，Ａ。，是填充物的比表面积。
探针分子的保留体积可由下式求得：
Ｖｎ＝∥（ｔ，一ｔｏ）
（２）
其中Ｆ是载气流速（ｍＬ·ｍｉｎ。１），ｔ，为探针分
子的保留时间，ｔ。是由非吸附分子如甲烷得出的死
时间，ｊ是Ｊａｍｅｓ—Ｍａｒｔｉｎ载气压降校正因子，可由式
（３）算出
’
１９
ｐ
．，＝÷·［（｝）２—１］“（≥）３—１］一 （３）
‘
／－ｏ
１ ｏLeabharlann 其中Ｐｉ是柱前压（Ｐ。），Ｐ。是柱后压（Ｐ。）。
ＪＩＡＮＧ Ｒｏｎｇ—ｇａ０１一，ＺＨＡＮＧ Ｐｅｎｇ—ｗｅｉｌ，ＷＡＮＧ Ｌｉ—ｑｉｎ９２，ＬＩＵ Ｈｅｎ９２， ＰＡＮ Ｗｅｉ—ｓａｎｈ，ＷＡＮＧ Ｃｈｕｎ—ｌｏｎ９２
（Ｊ．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ １１００１６，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｔｉａｎｆｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１９３，Ｃｈｉｎａ）
处理后，特别是以硬脂酸镁和微粉硅胶表面修饰后， 圆整度得到提高。这种统计结果进一步印证了作者 从上述的显微图得出的直观结论。乳糖样品在处理 后其压缩度都大大降低，表明了乳糖的流动性得到 很大程度的提高。另外作者通过测定一定量的样品 流经一小孔所需时间来比较乳糖的流动性，结果也 证明了上述观点（实验数据在此没有提供）。
分别称取硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉约６０ ｍｇ，分散于适量乙醇一水（５：８）中，用高速搅拌乳匀 机（２４ ０００ ｒ·ｍｉｎ。１）乳匀５ ｍｉｎ，所得乳状混悬液待 用。称取乳糖约２０ ｇ，置于一固定于旋涡混合器的 塑料杯中，涡旋使之成沸腾状，然后慢慢以雾状喷人 上述混悬液，并不断吹以热风。待喷完后继续吹以 热风约１０ ｍｉｎ，使产品干燥，并过１５０目筛，然后于 ７０℃进行二次干燥４ ｈ。