立普妥的合成方法

课题名称立普妥的合成方法
班级
学号
姓名
黄山学院化学化工学院
2012年5月
立普妥的合成方法
立普妥简介：
立普妥又称阿托伐他汀钙为一种新型3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，化学名为：[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基 )-α，β-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐，临床用其三水化合物，具有同时降低血清胆固醇和三酰甘油的作用，调脂作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂，不良反应小，属于第三代全合成的阿托伐他汀类调血脂药
化学结构式(Chemical Structure)：
其合成路线如下：
合成路线图解说明:
化合物（一）2 - （1,3 - 二氧戊环 -2-基）乙基二乙胺与化合物（二）溴-2 - （4 - 氟苯基）乙胺在乙腈醋酸条件下缩合生成化合物（三）甲酸乙酯2 - [2 - （1,3-二氧戊环-2-基）乙基] -2 - （4 - 氟苯基）酯，这是与化合物异丁酰氯，并产生相应的化合物（四）酰胺二氯甲烷乙胺，然后酰化。

酯与甲醇/水的NaOH皂化化合物（五）能提供的游离酸（六），与化合物（七）得到反应化合物（八）与苯胺（九环化）的二环己基碳二亚胺（DCC）的手段，通过加热在90℃醋酸酐生成化合物（十）。

水解产生的（十）与盐酸二氧类化合物生成相应的醛（十一），将得到的醛浓缩与乙酰乙酸甲酯（十二）在四氢呋喃中反应并提供的NaH和酸甲酯生成化合物（十三）。

减少羰基类化合物与三丁基硼和NaBH4在THF条件下与化合物（十三）反应生成（3R，5R）-羟基酯（十四），然后用NaOH皂化产生相应的游离酸（十五）的水溶液。

甲苯回流加热内酯化合物（十五）可得到（的R *，R*）-内酯（十六），将化合物（十六）分离结晶与（R）-1 - 苯乙胺反应得到的产物利用光学分辨率可获得纯的（R，R）对映体酰胺（十七）。

将化合物（十七）用甲苯回流加热，用NaOH酰胺（十八）水解得到（R） - 内酯（十九），最后用甲醇/水碱洗涤，然后用氯化钙或醋酸钙干燥可得到阿托伐他汀钙。

参考文献：
1.
Trans-6-[2-(3-or4-carboxamido-substd.pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis of Roth, B.D. (Pfizer Inc.)；EP
0247633; US 4681893。