第四章 中枢神经系统药物药理

第四章中枢神经系统药物药理
教学目的要求：掌握苯二氮卓类药物、巴比妥类及常见麻醉性镇痛药药理作用、作用机制、临床应用与不良反应；了解解热镇痛抗炎药的共同作用与作用机制。

掌握乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用与不良反应；了解吲哚美辛、布洛芬的药理作用与临床应用。

课时数：6。

第一节镇静催眠药
睡眠是人体一种重要的生理过程。

美国佛罗里达大学免疫学家们长期以来对睡眠，催眠与人体免疫力作了一系列的研究，并得出结论：睡眠除了可以消除疲劳，使人产生新的活力外，还与提高免疫力，抵抗疾病的能力有密切的关系。

每晚10点~2点是人体细胞代谢最活跃的时间，此时不睡觉细胞新陈代谢受到影响，长此以往，人就会加速衰老。

而且长时间晚睡或睡眠不足者，即使次日补足睡眠，也换回不了损失。

因此科学家们喊出了一句响亮的口号：健康的体魄来自睡眠。

临床上对各种不良睡眠（入睡时间>30’,睡眠过程中多次起来>1次;清醒后仍感疲倦），统称为”失眠症”(insomnia)。

静催眠药的作用：缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪，促进和维持近似生理睡眠。

当药物剂量小时，主要起镇静作用，剂量大时起催眠作用。

目前常用的镇静催眠药：苯二氮卓类、巴比妥类、其他。

一、苯二氮卓类benzodiazepine (BZ,BDZ)
传统的镇静催眠药（巴比妥类）都是普遍的中枢抑制随着剂量的↗而出现镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致中枢抑制，呼吸麻痹而死亡。

但BZ不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉、中枢麻痹。

（安全范围大，已基本取代了其他）。

1957年，合成的第一个BZ药物是氯氮卓（利眠宁）。

60年代后，相继大批BZ药物合成，至今约有3000余种，常用的20~30种。

[构效关系]
基本化学结构是二个苯环和一个7元环稠骈而成的1，4苯并二氮卓（三个环A、B、C）
1. A环上R7被卤素取代或硝基取代，药物活性↑
2. C环上的R2’被卤素取代，活性↑
3. B环上的R2（羰基O）被S or甲胺基取代，活性↓
[体内过程]
1. BZ口服吸收快而完全，由于各种药物的吸收速率不同，所以达到Cmax的时间快的约需1hr（如三唑仑），慢的则需几个hr。

2. BZ与血浆蛋白的结合与药物的脂溶性相平行，脂溶性高的，血浆蛋白结合率高。

如：地西泮（dizepam），血浆蛋白结合率99%，这样进入中枢的只有1%。

（但地西泮脂溶性高，服药后可迅速分布于脑组织，随后再进行再分布而蓄积于脂肪组织和肌组织，脑内浓度迅速下降），表明药物选择性好，药效强，但中枢抑制作用出现快，维持时间短。

3.大多数BZ经肝药酶代谢成有活性的代谢物，其t1/2明显长于母体。

新生儿，老年人，严重肝病患者，药物的t1/2显著延长。

4.BZ最终与葡萄糖醛酸结合灭活，经肾脏排出体外。

地西泮
[药理作用][临床应用]
1.抗焦虑：
焦虑是一种精神情感活动的表现，轻度焦虑属于正常的情绪反应范围，焦虑症患者除了自感恐惧，紧张、忧虑，还伴有症状：如心悸、出汗、震颤、腹痛，大小便紧迫感（植物神经功能紊乱），称：焦虑性神经官能症，简称“焦虑症”。

动物实验抗焦虑模型研究证明BZ有抗焦虑作用。

如在rat的“冲突惩罚”实验中，能明显减弱惩罚的抑制作用。

这一实验是一种操作式条件反射实验：以食物为奖赏，以电击足部为惩罚。

Rat经过训练后，只要压杆数次就可以获得食物，训练成功后，再加一非条件st——电击。

即在rat压杆获得食物之际，不定的立即结合电击，这样rat由于饥饿要压杆觅食，但又怕遭电击，因此而产生一种“焦虑症状”——在实验箱内徘徊不前，使压杆次数明显↓。

小剂量BZ能解除rat这种抑制状态，使rat压杆次数明显增多。

BZ抗焦虑的作用部位主要在调节情绪反应的边缘系统，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。

治疗时根据不同的病情选择不同疗效的BZ。

持续性焦虑→长效，间断性→中、短效药物。

2.镇静催眠：
随着BZ剂量↑，可产生镇静催眠作用①抑制边缘系统对网状结构的激活②阻止网状结构由于刺激而产生的觉醒脑电波。

作用特点：优于巴比妥类。

①对中枢有抑制，但不引起麻醉、麻痹。

治疗指数高（TD50/ED50，TC50/EC50），对呼吸影响小，安全范围大（ED95~TD5之间的距离）。

②较小影响REM时相，停药后反跳现象轻（产生依赖性而停药困难）。

③对肝药酶无诱导作用，较少影响其它药物的代谢。

④依赖性戒断症状较轻，思睡、运动失调等副作用较轻。

3.抗惊厥、抗癫痫：
惊厥是CNS过度兴奋的一种症状，表现为骨骼肌不自主的强烈收缩，常见的有：小儿高热（抽筋），子痫（妊娠20W以后，在高血压基础上，抽筋）破伤风（角弓反张）等。

①促进中枢GABA神经元（抑制性neuron）的突触传递功能，临床上常用于辅助治疗多种疾病的惊厥症状（如小儿高热、破伤风、子痫、药物中毒等）。

②抑制大脑皮层、丘脑、边缘系统中病灶的异常放电向周围扩散（但不能取消病灶本身的异常放电），临床上用于治疗各种类型的癫痫发作。

4.中枢性肌肉松弛作用（不比其他中枢抑制药好）
BZ小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓γ神经元的易化作用，大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制，通过抑制多突触反射，引起肌肉松弛，但不影响正常活动(N2-R blocker作用于神经肌肉接头，影响正常活动)临床上用于缓解由于中枢神经病变引起的各种肌强直（脑血管意外、脊髓损伤等）。

全身肌肉松弛有利于睡眠。

5.暂时性记忆缺失（阻断条件反射的获得）
临床上用于一些有较大痛苦的治疗前，如心脏电击复律，各种内窥镜检查等（地西泮iv）。

[作用机制]
GABA A受体复合物：GABA A R—（BZ-R）—Cl-通道复合物。

放射性配体结合试验：研究证明脑内有地西泮高亲和性结合位点——BDZ receptor:该受体在脑内的分布与GABAA受体亚型基本一致，大脑皮层密度最高，其次是边缘系统和中脑，以及脑干和脊髓。

GABA是中枢神经系统内重要的抑制性递质，有两种受体亚型：GABA A、GABA B。

脑内主要是GABA A，内αβγ三种亚单位组成寡聚体，其中2个α，2个β，1个γ，该受体与Cl-通道偶联。

当GABA A受体激动时，Cl-通道开放，Cl-内流，使膜电位变为超极化，产生突触后膜抑制效应。

GABA在受体的结合位点可以在β，也可能在α亚单位，神经甾体类化合物可能在β亚单位；印防己毒素（强中枢兴奋药），Zn2+可能在γ亚单位。

这些药物中有的是激动剂，有的是阻断剂。

BZ发挥作用必须依赖于GABA释放，单独不起作用，故大剂量不引起中枢过度抑制。

①BDZ药物与GABA A类受体结合后，本身对受体没有激动作用，也就是说并不能使Cl-通道开放，而是通过促进GABA与GABA A受体结合，使Cl-通道开放频率增加，造成大量Cl-内流，从而发挥其中枢抑制作用（是一种间接抑制方式）。

②另外，BZ类抑制腺苷的摄取，导致内源性神经抑制剂作用增强，抑制GABA非依赖性Ca2+内流;抑制Ca2+依赖性神经递质的释放和河豚毒敏感性Na+通道。

[不良反应]
BZ使用安全性大，但连续使用也会出现一些不良反应，最常见的：嗜睡、头昏、乏力，久用也会依赖和成瘾，但都比巴比妥类轻。

（BZ中毒可用BZ受体拮抗剂氟马西尼解救，它还可以作为乙醇过量解救药）氟马西尼flumazenil
是第一个人工合成的BDZ受体阻断药，可以竞争性地拮抗BDZ在GABA A受体上的结合位点。

临床上主要用于BDZ类药物过量引起的中枢深度抑制。

二、巴比妥类Barbiturates
在BZ用于临床前，巴比妥类是人们最熟悉、应用最广的镇静催眠药，它既能造福于人，解除疾病的痛苦，又能致人于死地，所谓安眠药自杀就是巴比妥类药物中毒。

[构效关系]
这类药是脲和丙二酸缩合而成的巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身没有镇静催眠作用，关键在于5位碳的两个氢被不同的基团取代，就可以产生不同的药理效应（中枢抑制作用）
1.侧链延长，中枢抑制作用加强，体内稳定性↓，作用维持时间↓（超过6个碳，中枢抑制作用消失，呈兴奋作用）；
2.侧链有分枝or不饱和者，脂溶性↑，起效快，作用时间短，若引入苯环，不但有催眠作用，而且增强抗惊厥作用；
3. C2位的O被S取代，脂溶性最大，作用最强，显效最快，维持时间最短（硫喷妥）。

[药理作用]
呈明显的剂量依赖关系
小剂量——使过度兴奋恢复至正常——镇静
中剂量——诱导、加深、延长睡眠——催眠
较大剂量——解除骨骼肌强烈抽搐——抗惊厥
大剂量——意识、感觉消失，易恢复——麻醉
中毒剂量——机能活动停止——不易恢复——麻醉→死亡
[作用机制]
1.加强GABA能神经元的抑制效应。

①巴比妥类药物在GABA A—R—Cl通道复合物上也有结合位点，结合后促进GABA与受体结合，通过延长通道开放时间，增加Cl-内流，超极化。

②巴比妥类药物直接作用于Cl-通道——Cl-通道开放时间延长→Cl-内流↑→超极化。

2.抑制兴奋性突触传递
①减弱Gl u介导的递质释放；
②抑制Ca2+依赖性动作电位及Ca2+依赖性递质释放；
③抑制电压依赖性Na+通道，导致动作电位传导减慢or阻断。

[临床应用]
1.抗惊厥——异戊巴比妥：破伤风、子痫、脑膜炎、小儿高热、CNS兴奋药中毒；
2.抗癫痫——苯巴比妥（鲁米那luminal）：大发作，癫痫持续状态；
3.麻醉前给药——luminal：消除紧张情绪；
4.麻醉——硫喷妥（thiopental）：短暂麻醉，如气管插管；
5.苯巴比妥治疗黄疸（高胆红素血症，新生儿核黄疸）：①诱导葡萄糖醛酸转移酶，②增加胆红素与γ蛋白结合。

[不良反应]
1.抑制呼吸：（最严重）
人体呼吸调节机制有三种：
①神经调节：即网状结构上行激活系统的调节，调节最容易被Barbiturates抑制。

抑制后依靠
②化学调节：动脉血的CO2和脑脊液H+，它们升高可以兴奋延脑呼吸中枢。

被抑制后呼吸并不停止，还有③
③缺O2动力调节：依靠缺O2后对颈A窦和主动脉体化学感受器的刺激，这种调节对Barbiturates的耐受力最强，被抑制则呼吸停止。

所以当Barbiturates中毒抑制呼吸时，不能吸入纯O2抢救，而需给O2和CO2的混合气体。

另外，可以iv NaHCO3碱化尿液，使药物解离↑，肾小管再吸收减少，排出增加，严重中毒可以肾脏透析。

2.后遗作用：
用药次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振、定向障碍等，亦称“宿醉效应”。

（hang over effect）.
3.耐受性，成瘾性，与停药反跳有关。

4.反常兴奋现象：用药后兴奋作用>抑制作用，可能是特异质作用。

解救原则：清除毒物（洗胃，灌肠）维持血压，呼吸、体温、碱化尿液，促进毒物排泄。

三、其他镇静催眠药及丁螺环酮（补充，自学）
从70年代起对焦虑机制的研究，一直围绕着GABA-BZ系统，最近许多研究表明CNS中5-HT是参与焦虑症的重要递质，抑制中枢5-HT具有抗焦虑作用。

因此发现了5-HT-R亚型抗焦虑剂。

丁螺环酮（buspirone布斯哌隆）氮杂螺环癸烷二酮化合物是5－HT1A-R的部分激动剂，激活中枢5-HT 神经元突触前末梢上的5-HT1A-R，通过突触前抑制作用，降低5-HT神经元功能，是一种新作用类型的抗焦虑药。

第二节麻醉性镇痛药
疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪反应。

疼痛又是许多疾病和损伤时的常见症状，也是病人最欲表达的症状。

剧烈的疼痛还可以导致失眠、其他生理功能紊乱，甚至休克（疼痛性休克）危及生命。

尽管镇痛药在治疗疾病，尤其在创伤救护中有重要意义，但疼痛的性质、部位，常常是临床诊断疾病的
重要依据，因此在没有明确诊断前是不能用镇痛药的，以免因药物的镇痛效果掩盖了疾病的本质，延误了治疗（如急腹症）。

镇痛药按药理作用与作用机制可分两类：
1.强镇痛药（用于剧烈疼痛），成瘾性镇痛药（阿片类生物碱及人工合成镇痛药）。

2.弱镇痛药（用于各种钝痛），非成瘾性镇痛药（解热，镇痛、抗炎药）。

一、Opioids
阿片（opium）是罂粟科植物罂粟未成熟的蒴果浆汁的干燥物。

原产于中东、近东等地区。

公元前4000年古代巴比伦人就知道阿片对人体可产生精神作用。

公元1596年明朝李时珍“本草纲目”中就有关于阿片治病的记载：罂粟壳止泻痢、固肛脱、治遗精、久咳、敛肺、涩肠、止心肠筋骨诸痛。

从化学结构上可以将阿片生物碱分为两大类：
菲类（如morphine，codeine），镇痛作用强。

异喹啉类（罂粟碱）：松弛平滑肌，扩血管。

（一）吗啡（Morphine）
[构效关系]
1. A、B、C三环构成了氢化菲核，并保留了四个双键，其中A环是活性环即镇痛环
2. B环与N-甲基哌啶环（D环）稠和
1）A环与C环之间有一氧桥
2）2个-OH：
①A环上有一酚羟基（R1），如其氢原子被取代，镇痛作用减弱（如codeine，镇痛作用是morphine的1/12，但药物不易被分解，口服利用率提高）
②C环上有一个醇羟基（R2）
如果两个羟基都被乙酰化，则生成heroin，其通过BBB的速度比morphine快得多。

哌啶环上的N-甲基被烯丙基取代，不仅镇痛作用减弱，而且成为morphine的拮抗剂，如：烯丙吗啡(nalorphine)纳洛酮（naloxone）
[体内过程]
1.口服很容易吸收，但首过效应强，临床上给药方式以sc,im为主。

据报道90年代国外已有口服的片剂，硫酸吗啡缓释片。

2. morphine主要在肝脏代谢，部分代谢产物失活，部分可形成有活性的代谢产物，其活性和t1/2都比morphine 强和长。

3. 1/3morphine与血浆蛋白结合，进入中枢的量少，但有明显的中枢作用，说明药物作用的选择性强。

4. morphine及代谢产物大部分经肾脏排泄，少量经乳汁排出，也可过胎盘屏障，故妊娠期、哺乳期妇女禁用。

[药理作用]
morphine药理作用广泛，有中枢的，也有外周的，有兴奋的也有抑制的。

中枢抑制作用：
1.镇痛、镇静：
morphine镇痛作用历史悠久，自1803年起至今已有近二个世纪（任何痛觉包括两方面：伤害性的输入和机体对之的反应。

Morphine对之都有作用）。

小剂量（5~10mg）就能有效的提高痛阈，产生明显的镇痛作用，而且对各种疼痛都有效，作用维持时间较
长（一次给药4~6 hr），镇痛时意识和其他感觉都不受影响，这与麻醉类药引起的镇痛作用是不同的。

由于可以消除疼痛时产生的不良情绪反应，因此有明显的镇静作用。

有些人还出现欣快感（euphoria），这是导致morphine成瘾的重要原因。

2.镇咳：
morphine抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，可能与其作用于延脑孤束核阿片受体有关。

Morphine 镇咳作用很强，但易成瘾，一般临床上不用，仅用于肺出血或肺部外伤引起的剧烈咳嗽，此时止咳的目的是减少肺部出血。

一般性咳嗽可选用含阿片量少的复方制剂如：复方甘草片，复方桔梗片等。

严重的干咳（无分泌物）可选用成瘾性小的codeine（中枢性镇咳药，见三十七章）
3.抑制呼吸：
小剂量就对呼吸中枢有明显的抑制作用，使呼吸变得深而慢，随着药物剂量的↑抑制呼吸作用↑，急性中毒时3~4次/分（正常人20次/分）。

机制：1）降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性。

2）抑制桥脑内呼吸调节中枢。

中枢兴奋作用：
1.激活中脑阿片受体，使瞳孔缩小，当瞳孔小到针尖样状态，是吗啡中毒的标志之一。

2.激活延脑阿片受体，导致恶心、呕吐（妇女敏感）。

3.兴奋脊髓，使膝反射加强，大剂量可引起惊厥。

外周作用：
1.心血管系统：
①morphine作用于孤束核阿片受体→中枢交感压力↓→外周血管扩张→血压↓；
②morphine促进组胺释放→血压↓→体位性低血压；
③呼吸抑制，CO2↑→脑血管扩张→增加脑血流量→颅内压↑。

因此，闭合性脑外伤，颅内占位性病变患者禁用！
2.平滑肌→兴奋，张力提高。

①胃肠道粘膜下神经丛高浓度的阿片受体，这些受体激动使胃肠道张力↑，蠕动减弱，可以止泻。

胃肠道内容物排空减慢，尤其在结肠内时间延长：水分被大量吸收；中枢抑制便意迟钝→便秘。

②胆囊平滑肌兴奋→oddi氏括约肌收缩→胆囊内压↑→诱发胆绞痛。

③膀胱、输尿管张力↑→尿潴留
④大剂量morphine使支气管平滑肌兴奋→诱发哮喘
⑤可以对抗催产素对子宫的兴奋作用→延长产程，禁用于分娩！
[作用机制]
研究历史：虽然morphine用于镇痛历史悠久，但直到1962年我国著名药理学家张昌绍、邹冈教授首先提出了morphine的作用部位主要在第三脑室导水管周围灰质后，对morphine的镇痛机制的研究才有了迅速的发展。

为此，张昌绍教授的工作被国际公认为是研究morphine的里程碑。

可惜4年后1966年，张在文革中惨遭迫害，该项工作未在我国深入下去。

1971年～1973年，短短的三年里，美国有四个实验室先后证实了体内阿片受体的存在，而且分布广泛，中枢、外周都有。

中枢：
①脊髓、罗氏胶质区、丘脑内侧、脑室导水管周围灰质，阿片受体密度较高这些部位的神经核团与疼痛的刺激传入，整合，感受有关；
②边缘系统、蓝斑核，阿片受体密度最高，这些核团与精神活动有关；
③脑干中孤束核、极后区等处的阿片受体与咳嗽反射、血压、胃液分泌、恶心呕吐有关。

外周：肠道神经丛，输精管等部位。

在阿片受体发现2年后，这一领域的有一重大发现是哺乳动物脑中有阿片肽类物质，1975年Hugues等首先从猪脑中分离出两种具有morphine样物质的五肽：M-enkephalin(甲硫氨酸脑啡肽)L-enkephalin（亮氨酸脑啡肽），后来又发现了β－内啡肽（β－endorphin）,γ-endorphin,α- endorphin,强啡肽（dynorphin）等20多种，通称为内源性阿片肽（endogenous opioid peptides）。

最近的研究提示，哺乳动物体内可能有内源性的啡类物质，如：morphine、codeine存在)
进展：（1997年美国学者Zadina）从牛前脑皮层中分离纯化得到两个高选择性μ受体的内源性配体四肽：
endomorphine-1 (Tyr-pro-Try-phe-NH2)；
endomorphine-2 (Tyr-pro-phe-phe-NH2)，为新的强效镇痛药的研究提供了新的开发途径。

通过阿片受体与配体的结合实验，将阿片受体进行了分型。

现已知阿片受体有多种亚型，比较清楚的有μ（μ1、μ2）、δ（δ1、δ2）、κ（κ1、κ2、κ3））三种，分别由MOR、DOR、KOR基因编码，各种受体激动时的效应不尽相同，对内源性配基和外源性镇痛药的亲和力药的亲和力及内在活性也各不相同。

从1992年开始，陆续报道了各种阿片受体gene已达20多种，其中包括人类的μ、δ、k、ε,亮－脑啡肽－δ，强啡肽－k，内吗啡肽－μ（内源性配体）。

所以提出了体内存在“内源性疼痛调节系统”or“抗痛系统”：疼痛st→内阿片肽释放→与阿片受体结合－→激活抗痛系统（减少感觉神经末梢sp的释放）→镇痛。

机体对疼痛的调节是一个很复杂的系统，中枢许多神经元如：5-HT、NE、GABA、以及Ca2+都参与了对疼痛的调节。

这里我们只从镇痛药的机理研究介绍。

[临床应用]
1.镇痛：吗啡反复用易成瘾，除癌性剧痛可长期应用，其余短期用于其他镇痛药无效的急性锐痛：如外伤，骨折，烧伤等，对急性心梗可止痛，缓解焦虑情绪
2.心源性哮喘：急性左心衰→急性肺水肿→肺泡换气功能障碍→CO2潴留→刺激呼吸中枢→呼吸浅而快→哮喘
morphine抑制呼吸中枢→降低对CO2的敏感性→呼吸变慢
①扩血管→外周阻力↓→心脏负荷↓
②镇静→消除焦虑情绪
③吸氧，配合强心甙，氨茶碱，呋塞米等
3.止泻：急慢性消耗性腹泻以减轻症状。

用阿片酊，复方樟脑酊（细菌感染宜同服抗菌药）
[不良反应]
1．耐受与成瘾（tolerance and addication）
长期用药,机体对吗啡产生耐受（tolerance）、依赖(dependent,包括躯体依赖physical dependent和精神依赖psychologic dependent)，成瘾（addication），此时必须加大剂量才能达到原先的各种药效（包括euphoria），如果停药，则出现戒断症状（全身不适、流泪、流涕、呕吐、腹泻、肌肉震颤→虚脱）。

产生“强迫性觅药行为”，危害极大各国对这类药品的生产、销售、使用均有严格规定，医院里要有一定级别的医生才有处方权。

产生成瘾的机制不清：
①蓝斑核放电（抑制）耐受，停药，放电加速→戒断症状；
②外源性药物抑制了内源性的阿片肽；
③与学习记忆有关。

提示戒断症状与蓝斑核去甲肾上腺素能神经元活动增强有关。

据报道，用抑制蓝斑放电的可乐定可缓解吗啡戒断症状（α2－R激动剂）。

2．抑制呼吸
morphine的主要不良反应，吗啡急性中毒的三大特征：昏睡、针尖样瞳孔、潮式呼吸（呼吸抑制是造成死亡的主要原因）。

解救：阿片受体阻断剂（纳洛酮）
[禁忌症]
1.分娩止痛，哺乳妇女止痛：①抑制胎儿、新生儿呼吸；②对催产素对子宫的兴奋作用而延长产程。

2.支气管哮喘，肺心病：抑制呼吸，抑制咳嗽反射，释放组胺→支气管收缩。

3.颅脑损伤，颅内压↑者。

4.肝功能↓者。

（二）可待因（Codeine）
[体内过程]
脂溶性高于吗啡，易入中枢。

[药理作用及应用]
可待因的作用与吗啡相似，但比吗啡弱。

其镇痛作用按等效剂量算，为吗啡的1/2，但比解热镇背药略强。

对咳嗽中枢的抑制虽不如吗啡强，但已能达到满意镇咳效果。

其抑制吸收，欣快感和成瘾性均比吗啡弱。

主要用于镇咳和镇痛。

可待因是一个典型的中枢性镇咳药，新的镇咳药常以它为标准而比较其作用强度。

尚可用于中等度疼痛的止痛。

可待因久用亦能成瘾，与吗啡有交叉耐受性。

二、人工合成镇痛药
目的：增强镇痛效应、减轻不良反应，尤其是减轻成瘾性。

药物的共同特点：
①化学结构上有与morphine相同的骨架，苯基哌啶类基本结构；
②作用与阿片受体，具有与morphine相同的药理作用，可被阿片阻断药所拮抗；
③不良反应较morphine轻，但决不是没有（有些反而强）。

如，二氢埃托菲：是我国研制的强效阿片激动剂，镇痛作用是吗啡的12000倍，但成瘾、耐受严重，1996年被停止生产。

哌替啶（pethidine），度冷丁（dolantin）
临床上常用的镇痛药，尽管它的镇痛作用只有morphine的1/8~1/10，作用维持时间也比morphine短，但传统的观点认为它的不良反应较morphine轻，再加上我国对morphine应用较保守，故常用度冷丁。

实际上dolantin也会成瘾，还会产生一些morphine不具有的不良反应（惊厥）。

[体内过程]
口服或注射给药均可吸收，但注射吸收迅速、起效快，故临床上常用注射给药。

与血浆蛋白结合率为60%。

主要在肝脏代谢，自肾排出。

[药理作用及应用]
镇痛、成瘾均弱于吗啡，为吗啡代用品；胆绞痛。

肾绞痛需合用解痉药（如阿托品）。

[不良反应]
耐受性和成瘾性较吗啡弱，但也不应连续应用。

1991年，WHO基本药物委员会对dolantin的应用进行评述，认为尤其不适用于癌症止痛。

WHO指出，到2000年达到全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部91年也制定了“癌症病人三级止痛阶梯疗法”。

三、其它镇痛药
罗通定（rotunding）：为延胡索已素，及消旋的左旋四氢巴马汀（中科院上海药物研究所，金国章）。

[作用机制]
阻断脑内DA受体；
促进脑啡肽、内啡肽释放。

[临床应用]
慢性、持续性钝痛和内脏痛。

四、阿片受体拮抗剂
纳洛酮（naloxone）、纳曲酮（naltrexone）。

临床上主要用于阿片类过量中毒的抢救。

附：美沙酮止痛有望替代吗啡
尽管三阶梯止痛方案已广泛用于中晚期癌症患者，但由于吗啡易产生耐受和依赖，不少患者宁可忍痛也不愿加大用量。

沈阳军区总医院麻醉科主任医师郑斯聚最近在“中华医学会全国麻醉学术年会”上报告，美沙酮有可能成为替代吗啡依赖的镇痛药。

郑斯聚介绍，美沙酮是50年前推出的阿片类镇痛药之一，但多年来并没有引起临床的重视。

他对近年有关美沙酮的最新研究进行荟萃分析发现，美沙酮的药理性质与吗啡相似，但两者体内作用途径、耐受机制不一样。

由于美沙酮对体内耐药起重要作用的NMDA受体有拮抗作用，口服几乎能被胃肠道完全吸收，所以药效的生物利用度和耐药现象均比吗啡强。

同等剂量的美沙酮，药效可以比吗啡高11倍多。

经深入研究，美沙酮已显出口服给药方便快捷、止痛时间长、价格低廉、药物毒性较低等特点。

郑斯聚认为，对吗啡等镇痛药依赖的癌症患者改用美沙酮，是值得临床注意研究的一个新手段。

美沙酮替代吗啡依赖，必须有5天左右的过渡期，因为吗啡的一种代谢物有促痛作用，须将这些代谢物彻底排尽。

一般做法是，按美沙酮1毫克相当于吗啡10毫克计算，每天把1／3的吗啡改成美沙酮，逐步进行以至全部替代吗啡。

值得提醒的是，美沙酮广泛应用，还有许多要攻关的课题，目前适合作止痛的二线药物。

第三节解热镇痛抗炎药
这是一类具有解热、镇痛、消炎及抗风湿作用的药物，aspirin是代表物，故也称为“阿司匹林类药物”。

由于药物的化学结构和抗炎作用机理都与糖皮质激素（甾体类抗炎药）不同，故又称为“非甾体抗炎药”（nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）药物的镇痛作用与前面讲的阿片类镇痛药不同，所以又称为非阿片镇痛药（nonopioid analgesics）or称为“非麻醉性镇痛药”(nonn arcotic analgesics)。

这类药在临床上应用非常广泛，而且不要医生开处方就可买到，所以这类药滥用、误用较严重，因此引起的不良后果也屡见不鲜。

按化学结构不同，教科书将药物分为四类：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、其它有机酸类。

不论那一类，共同的作用基础是：抑制PG合成酶：环氧化酶，进而抑制体内前列腺素（prostaglandin, PG）的生物合成。

1997年发现环氧酶（cyclooxygenase,COX）有两个同功酶，简称COX1,COX2,这两种环氧酶的基因编码不同，在体内参与的生理反应也不同：COX1主要参与血管紧张度的调节等一些生理反应，COX2主要参与机体的炎症反应等病理过程。

NSAIDs的解热、镇痛抗炎作用可能与抑制COX2有关。

抗血栓作用及一些副。