125I粒子植入联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效及对免疫系统的影响

125I粒子植入联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效及
对免疫系统的影响
赵云;于法明;姜东亮;杨国青;郭天利
【摘要】Objective To evaluate the clinical efficacy of 125I seed implantation combined with gefitinib in patients with non-small cell lung cancer and its impact on immune system. Methods 53 cases of patients with non-small cell lung cancer were selected, and all patients were treated with the therapy of 125I seed implantation combined with gefitinib. After treatment, the clinical efficacy and adverse reactions of all patients were evaluated. The levels of peripheral blood T-lymphocyte subpopulations, NK cells, CIK cells and related immunoregulatory factors before treatment and 1, 3 and 6 months after treatment were measured, and the changes were evaluated. Results The clinical efficacy of 1, 3 and 6 months after treatment is 54.72%, 64.15%and 75.47%respectively. After treatment, iodine seeds got out of the target ar-ea and migrated in one patient, pneumothorax occurred in one patient and hemoptysis occurred in two patients. None of the patients showed radiation injury of the lung, leukopenia or other serious complications. Comparing with data before treatment, the levels of peripheral blood CD4+, CD4+/CD8+and NK cells were higher (P<0.05) and the level of CD8+ was lower (P<0.05) at 6 months after treatment. The levels of peripheral blood TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6 and IL-10 at 6 months after treatment were significantly lower than those before treatment (P<0.05). Conclusion In patients with non-small cell lung
cancer, the therapy of 125I seed implantation combined with gefitinib showed good clinical efficacy and low rates of adverse reactions. It could also regulate T-lymphocyte subpopulations, NK cells and immunoregulatory factors, and im-prove immune function.%目的探讨125I 粒子植入联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效及对免疫系统的影响.方法选取53例非小细胞肺癌患者为研究对象,均接受125I粒子植入联合吉非替尼治疗.对所有患者进行疗效和不良反应评价,同时测定治疗前及治疗后1、3、6个月时患者外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞、CIK细胞及相关免疫调节因子的水平变化.结果治疗后1、3、6个月的有效率分别为54.72%、64.15%、75.47%.术后1例患者出现粒子脱靶和迁移,1例患者出现气胸,2例患者出现咯血,所有患者均未出现白细胞减少和放射性肺损伤,本组治疗未出现其他严重并发症.治疗后6个月患者的外周血CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均较治疗前升高(P<0.05),CD8+水平较治疗前降低(P<0.05).治疗后6个月患者的外周血TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10水平均较治疗前降低(P<0.05).结论 125I粒子植入联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效较好,治疗后不良反应发生率较低,同时可以调节患者T淋巴细胞亚群、NK细胞及免疫调节因子的表达,改善患者的免疫功能.
【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2017(015)004
【总页数】4页(P419-421,459)
【关键词】肺癌;125I粒子植入;吉非替尼;T淋巴细胞亚群;NK细胞;CIK细胞;免疫调节因子
【作者】赵云;于法明;姜东亮;杨国青;郭天利
【作者单位】濮阳市油田总医院呼吸与危重症医学科,河南濮阳 457001;濮阳市油田总医院呼吸与危重症医学科,河南濮阳 457001;濮阳市油田总医院呼吸与危重症医学科,河南濮阳 457001;濮阳市油田总医院呼吸与危重症医学科,河南濮阳457001;焦作市第二人民医院肿瘤二区,河南焦作 4540010
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的一种类型，约占肺癌总数的80%以上，且大
部分患者发现时已发展为不宜手术的Ⅲ、Ⅳ期[1]。

近年来人们发现放射性粒子植
入是一种非常重要的肿瘤治疗手段，在肿瘤的治疗中越来越受到临床的重视和欢迎，其中125I粒子植入可用于治疗非小细胞肺癌，通过放射线照射，从而杀伤肿瘤细胞，达到治疗目的[2]。

化疗也是肿瘤综合治疗的重要组成部分，是治疗非小细胞
肺癌的重要手段之一，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在非小
细胞肺癌的治疗中具有广泛应用，其疗效优于铂类化疗药物，且不良反应发生率较低，有望成为非小细胞肺癌的首选一线化疗药物[3]。

吉非替尼是一种EGFR-TKI，可用于治疗非小细胞肺癌。

目前关于125I粒子植入治疗或者吉非替尼单药治疗非小细胞肺癌已有报道，但是关于125I粒子植入联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌是否会对机体的免疫功能产生抑制作用，目前尚无相关报道[4]。

本文研究了125I粒子植入联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效，以及对免疫细胞和免疫调节因子表达的影响，现报道如下。

1.1 临床资料
选取2013年8月至2016年8月就诊于濮阳市油田总医院的53例非小细胞肺癌患者。

所有患者均进行临床检查，包括腹盆腔CT或B超检查、脑部和胸部CT检查。

纳入标准[5]：①经细胞学或病理学检查证实的无法手术的Ⅲb、Ⅳ期非小细胞
肺癌患者；②EGFR突变阳性；③确诊前4个月体重减轻并且小于原体重的10%；
④卡氏评分大于60分。

排除标准：①发生严重不良事件需要接受其他治疗方案的患者；②因非小细胞肺癌病情不同需要接受其他治疗方案的患者；③治疗期间因意外原因需要接受其他治疗方案的患者。

53例患者中，男22例，女31例；年龄46～81岁，平均（64.7±5.2）岁；腺癌37例，鳞癌10例，腺鳞癌5例，大细
胞癌1例；24例患者外显子21突变（L858R），27例患者外显子19缺失
（E19del）。

1.2 治疗方案
口服吉非替尼治疗，每次250 mg，每天1次，2周后所有患者均接受125I粒子
植入术，术前分析薄层CT检查结果，据此计算出植入125I粒子数及植入总剂量。

在CT扫描监控下进行手术，穿针直达肿瘤靶点。

根据TPS系统制定125I粒子分布图，植入的每粒125I粒子间距为1.0 cm[6]。

1.3 观察指标
参照WHO实体瘤疗效评价标准进行临床疗效评价[7]。

完全缓解（complete response，CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤缩小≥50%；无变化（no change，NC）：肿瘤大小无变化；病情进展（progressive disease，PD）：肿瘤增大或出现新病灶。

有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

治疗后不良反应包括粒子脱靶或迁移、白细胞减少、出血、气胸、放射性肺损伤等[8]。

采用流式细胞仪检测治疗前及治疗后1、3、6个月患者
的外周血免疫细胞水平，包括T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、
CD4+/CD8+）、NK 细胞及 CIK 细胞[9]。

采用酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒检测治疗前及治疗后1、3、6个月患者的血清免疫调节因子水平，包括IFN-γ、IL-2、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10[10]。

1.4 统计学处理
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析。

计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。

以P
﹥0.05为差异有统计学意义。

2.1 治疗后1、3、6个月的临床疗效
治疗后1、3、6个月的有效率分别为54.72%、64.15%和75.47%。

治疗后第3
个月，1例患者因出现肿瘤全身转移而死亡；治疗后第6个月，2例患者因心包转移医治无效而死亡。

（表1）
2.2 治疗后不良反应发生情况
所有患者均顺利完成125I粒子植入联合吉非替尼治疗，手术穿针过程中1例患者出现气胸，行胸腔闭式引流术，3 d后气胸症状消失。

术后2例患者出现咯血，给予止咳、止血等对症治疗，7 d内咯血症状消失。

术后1例患者出现粒子脱靶，重新进行手术治疗。

所有患者均未出现白细胞数量减少及严重放射性肺损伤，本组治疗未出现其他严重并发症。

2.3 治疗前后患者外周血免疫细胞水平
治疗后6个月患者的外周血CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P﹥0.05）；CD8+水平较治疗前降低，差异有统计学意义（P ﹥0.05）。

（表2）
2.4 治疗前后患者外周血免疫调节因子水平
治疗后6个月患者的外周血TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P﹥0.05）。

（表3）
放射性125I粒子植入是一种非常重要的肿瘤治疗手段，国内外已有大量关于放射性125I粒子植入治疗肝癌、非小细胞肺癌、直肠癌、胰腺癌及前列腺癌等恶性肿瘤有效性的文献报道[11]。

放射性125I粒子植入治疗肿瘤的临床疗效得到了广大
学者的认同和肯定。

化疗也是肿瘤综合治疗的重要组成部分，是治疗非小细胞肺癌
的重要手段之一，EGFR-TKI是目前非小细胞肺癌研究比较透彻的一个靶点，在非小细胞肺癌的治疗中应用广泛。

临床研究证实，吉非替尼是非小细胞肺癌靶向治疗的新药物，疗效优于铂类化疗药物，且具有较低的不良反应发生率[12]。

放射性粒子植入和化疗治疗非小细胞肺癌对机体的免疫功能有明显影响，导致非小细胞肺癌的疗效不够理想[13]。

在机体细胞免疫的调控和抗肿瘤免疫过程中，T淋巴细胞亚群起主导作用，当相关免疫细胞如T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、
CD8+、CD4+/CD8+）、NK细胞及CIK细胞水平下降时，机体的免疫调节功能
下降，导致肿瘤的发生和发展[14]。

免疫调节因子的表达与分泌不仅与免疫细胞的功能息息相关，而且在调节肿瘤发生、发展，以及抗肿瘤免疫调节方面起着非常重要的作用。

EGFR-TKI可竞争性结合表皮生长因子受体酪氨酸激酶的细胞内催化区，从而抑制磷酸化，抑制细胞核内信息传递，最终阻止肿瘤的发生和发展[15]。

本研究对53例非小细胞肺癌患者进行125I粒子植入联合吉非替尼治疗，治疗后1、3、6个月的有效率分别为54.72%、64.15%、75.47%，呈逐渐升高趋势。

其原因可
能是125I粒子植入作为一种近距离局部放疗方法，可以提高肿瘤区域的放射剂量，利用治疗计划系统的精确控制，确保肿瘤周围组织进行可耐受治疗，从而有效提高治疗有效率[16]。

治疗后6个月患者的外周血CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均较治疗前升高（P﹥0.05），CD8+水平较治疗前降低（P﹥0.05），提示该治疗方案可以调节患者的T淋巴细胞亚群和NK细胞表达，从而改善患者的免疫功能。

治疗后6个月患者的外周血TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10水平均较治疗
前降低（P﹥0.05），这与隋爱霞等[17]的研究结果类似，提示该治疗方案可以调
节患者免疫调节因子的表达，从而改善患者的免疫功能。

综上所述，125I粒子植入联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效较好，治疗
后不良反应发生率较低，同时可以调节患者T淋巴细胞亚群、NK细胞及免疫调节
因子的表达，改善患者的免疫功能。

【相关文献】
[1]Akhtar-Danesh N,Finley C.Temporal trends in the incidence and relative survival of non-small cell lung cancer in Canada:A population-based study[J].Lung Cancer,2015,90(1):8-14.
[2]李标,林伟民,李富,等.新辅助化疗在局部晚期非小细胞肺癌外科手术的应用价值[J].临床肺科杂志,2013,18(7):1285-1286.
[3]徐丽娟,刘华,李进,等.埃克替尼和吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效观察[J].湖南师范大学学报(医学版),2015,12(6):94-96;97.
[4]柯明耀,陈玲玲,吴雪梅,等.经皮微波热凝固联合125I放射性粒子植入治疗晚期肺癌[J].中国微创外科杂志,2009,9(5):432-434.
[5]于雅静,王华庆.肿瘤规范化、标准化诊治——第15讲非小细胞肺癌的靶向治疗现状和进展[J].中国医刊,2008,43(10):27-29.
[6]孙玉映,周其林,周良.经皮CT引导下125I粒子植入联合PC方案治疗局部晚期非小细胞肺癌34例疗效观察[J].淮海医药,2013,31(5):401-403.
[7]张萍,艾斌.实体瘤免疫治疗疗效评价标准[J].国际肿瘤学杂志,2016,43(11):848-851.
[8]魏巍,沈啸洪,孙慧慧,等.放射性125I粒子植入治疗非小细胞肺癌近期疗效的多因素分析[J].中华内科杂志,2012,51(12):978-981.
[9]李宇鸣.CT引导向下125I粒子植入联合洛泊碘油化疗乳剂治疗晚期肺癌临床观察[J].牡丹江医学院学报,2014,35(3):22-25.
[10]陈传喜,袁红,杨志勇,等.吉西他滨与奥沙利铂联合三维适形同步放化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的临床观察[J].西部医学,2014,26(4):442-444.
[11]Zhang T,Lu M,Peng S,et al.CT-guided implantation of radioactive125I seed in advanced non-small-cell lung cancer after failure of first-line chemotherapy[J].J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(8):1383-1390.
[12]晏欣珺,郑长福,严厚君,等.125I粒子植入联合GP方案治疗局部晚期非小细胞肺癌33例疗效评价[J].肿瘤学杂志,2013,19(5):408-410.
[13]陈宝玉,房振羽,刘德干,等.紫杉醇联合顺铂与吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效对比研究[J].中国实用医药,2013,8(9):5-6.
[14]Bernardo I,Mancebo E,Aguiló I,et al.Phenotypic and functional evaluation of
CD3+CD4-CD8-T cells in human CD8
immunodeficiency[J].Haematologica,2011,96(8):1195-1203.
[15]毛小青,马文江.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂致间质性肺炎5例临床分析[J].浙江医
学,2010,32(11):1685-1686.
[16]Zhang S,Zheng Y,Yu P,et al.The combined treatment of CT-guided percutaneous125I
seed implantation and chemotherapy for non-small-cell lung cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(12):1813-1822.
[17]隋爱霞,李冬军,沈永青,等.复方苦参注射液对125I粒子植入治疗的消化道恶性肿瘤患者免疫功能的影响[J].河北中医,2012,34(5):726-728.。