CYP2D610基因多态性对利培酮治疗的精神分裂症患者药物浓度的影响

·学术交流·ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性对利培酮治疗的精神分裂症患者
药物浓度的影响
陆晋军，刘文清，吴仁容，陆健，严叶良，徐云庆
摘要：　目的：探讨细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６ １０（ＣＹＰ２Ｄ６ １０）基因多态性对利培酮血药浓度的影响。

　方法：对接受利培酮维持治疗的７７例精神分裂症患者进行利培酮及其代谢物９ 羟（９ ＯＨ）利培酮血
药浓度检测，按照９ ＯＨ利培酮／利培酮比值（＞１０、５～１０、＜５）将患者分为Ａ组（３０例）、Ｂ组（２０例）、Ｃ
组（２７例）。

检测所有患者ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性并分析其与利培酮及９ ＯＨ利培酮血药浓度的关
系；于各组患者用药８周后以简明精神病量表（ＢＰＲＳ）及治疗中出现的症状量表（ＴＥＳＳ）评估临床疗效
及不良反应症状。

　结果：Ａ组ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｃ／Ｃ、Ｃ／Ｔ基因型频率与Ｃ等位基因频率均显著高于Ｃ组，
Ｔ／Ｔ基因型频率显著低于Ｂ、Ｃ组（Ｐ均＜０．０５）；Ｂ组Ｃ／Ｔ基因型频率与Ｃ等位基因频率显著高于Ｃ组，
Ｔ／Ｔ基因型频率显著低于Ｃ组（Ｐ均＜０．０５）。

７７例患者中，Ｔ／Ｔ基因型２２例（２８．５７％），Ｃ／Ｔ基因型３３
例（４２．８６％），Ｃ／Ｃ基因型２２例（２８．５７％）；不同基因型间利培酮、９ ＯＨ利培酮血药浓度及９ ＯＨ利培
酮／利培酮比值比较差异有统计学意义（Ｐ均＜０．０５）；Ｔ／Ｔ基因型患者血利培酮浓度显著高于Ｃ／Ｔ、Ｃ／Ｃ
基因型患者，而血９ ＯＨ利培酮浓度、９ ＯＨ利培酮／利培酮比值显著低于Ｃ／Ｔ、Ｃ／Ｃ基因型患者（Ｐ均＜
０．０５）。

Ｃ组总有效率显著低于Ａ、Ｂ组，而ＴＥＳＳ评分显著高于Ａ、Ｂ组（Ｐ均＜０．０５）。

　结论：ＣＹＰ２Ｄ６
１０基因多态性与利培酮代谢及临床疗效、不良反应相关；Ｔ／Ｔ基因型个体ＣＹＰ２Ｄ６酶活较低。

关键词：　细胞色素Ｐ４５０；　２Ｄ６ １０基因多态性；　利培酮；　精神分裂症
中图分类号：　Ｒ７４９．３ 文献标识码：　Ａ 文章编号：　１００５ ３２２０（２０２１）０６ ０４８９ ０５
ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＣＹＰ２Ｄ６ １０ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓｉｍｏｎｄｒｕｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａ
ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ　ＬＵＪｉｎ ｊｕｎ，ＬＩＵＷｅｎ ｑｉｎｇ，ＷＵＲｅｎ ｒｏｎｇ，ＬＵＪｉａｎ，ＹＡＮＹｅ ｌｉａｎｇ，ＸＵＹｕｎ ｑｉｎｇ．
ＴｈｅＴｈｉｒｄＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉａｎｇｙｉｎＣｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｙｉｎ２１４４００，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｄ６ １０（ＣＹＰ２Ｄ６ １０）
ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓｉｍｏｎｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．　Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｐｌａｓｍａｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅａｎｄｉｔｓｍｅ
ｔａｂｏｌｉｔｅ９ ｈｙｄｒｏｘｙｌ（９ ＯＨ）ｉｎ７７ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ．
ＰａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｇｒｏｕｐＡ（３０ｃａｓｅｓ），ｇｒｏｕｐＢ（２０ｃａｓｅｓ）ａｎｄｇｒｏｕｐＣ（２７ｃａｓｅｓ）ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏ９ ＯＨｒｉｓ
ｐｅｒｉｄｏｎｅ／ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅｒａｔｉｏ（＞１０，５－１０，＜５）．ＤｅｔｅｃｔｅｄＣＹＰ２Ｄ６ １０ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｆｔｅｒ８
ｗｅｅｋｓｏｆｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ，ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄｂｙｔｈｅＣｏｎｃｉｓｅＰｓｙｃｈｉａｔ
ｒｉｃＳｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）ａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｍｅｒｇｅｔｓｙｍｐｔｏｍｓｃａｌｅ（ＴＥＳＳ）ｆｏｒａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＣＹＰ２Ｄ６ １０
Ｃ／Ｃ，Ｃ／ＴｇｅｎｏｔｙｐｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｎｄＣａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｉｎｇｒｏｕｐＡｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｇｒｏｕｐＣ，ａｎｄ
Ｔ／ＴｇｅｎｏｔｙｐｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｇｒｏｕｐｓＢａｎｄＣ（ａｌｌＰ＜０．０５）．ＴｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆＣ／Ｔ
ｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄＣａｌｌｅｌｅｉｎｇｒｏｕｐＢｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｇｒｏｕｐＣ，ａｎｄｔｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆＴ／Ｔｇｅｎｏｔｙｐｅ
ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｇｒｏｕｐＣ（ａｌｌＰ＜０．０５）．Ａｍｏｎｇｔｈｅ７７ｐａｔｉｅｎｔｓ，２２（２８．５７％）ｗｅｒｅＴ／Ｔｇｅｎｏ
ｔｙｐｅ，３３（４２．８６％）ｗｅｒｅＣ／Ｔｇｅｎｏｔｙｐｅ，ａｎｄ２２（２８．５７％）ｗｅｒｅＣ／Ｃｇｅｎｏｔｙｐｅ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎ
ｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，９ ＯＨｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅａｎｄ９ ＯＨｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ／ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅａｍｏｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｅｎｏｔｙｐｅｓ
（Ｐ＜０．０５）．ＳｅｒｕｍｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎＴ／ＴｇｅｎｏｔｙｐｅｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎＣ／Ｔａｎｄ
Ｃ／Ｃｇｅｎｏｔｙｐｅｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｈｉｌｅｓｅｒｕｍ９ ＯＨｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄ９ ＯＨｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ／ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅｒａｔｉｏｗｅｒｅｓｉｇ
ｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎＣ／ＴａｎｄＣ／Ｃｇｅｎｏｔｙｐｅｐａｔｉｅｎｔｓ（ａｌｌＰ＜０．０５）．ＴｈｅｔｏｔａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｉｎｇｒｏｕｐＣｗａｓ
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｇｒｏｕｐｓＡａｎｄＢ，ｗｈｉｌｅｔｈｅＴＥＳＳｓｃｏｒｅｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｇｒｏｕｐｓＡ
ａｎｄＢ（Ｐ＜０．０５）．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＣＹＰ２Ｄ６ １０ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｃｌｉｎｉ
ｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｔ／ＴｇｅｎｏｔｙｐｅｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｈａｖｅｌｏｗｅｒＣＹＰ２Ｄ６ａｃｔｉｖｉｔｙ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：　ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｆａｍｉｌｙ；　２ｓｕｂｆａｍｉｌｙＤｍｅｍｂｅｒ６ １０；　ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ；　ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ
作者单位２１４４００　江阴市第三人民医院（陆晋军，刘文清，陆健，严叶良，徐云庆）；中南大学湘雅二医院（吴仁容）
通信作者：陆健，Ｅ Ｍａｉｌ：１７２１１７３３５６＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５ ３２２０．２０２１．０６．０１９
精神分裂症病因可能与生长环境、遗传等因素有关［１］；第二代抗精神病药利培酮已广泛用于精神分裂症治疗［２］。

有研究［３］表明，利培酮及代谢物９ 羟利培酮（９ ＯＨ利培酮）在健康志愿者中的药代动力学存在较大个体差异，临床上相同治疗剂量下部分精神分裂症患者易出现不同的不良反应（如催乳素升高、体质量增加等），可能与利培酮及９ ＯＨ利培酮血药浓度有关。

细胞色素Ｐ４５０家族中的２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）属细胞色素类药物代谢酶之一，是利培酮的主要代谢酶［４ ５］。

利培酮于体内经ＣＹＰ２Ｄ６分解为活性代谢产物９ ＯＨ利培酮，二者虽均具药物活性，但前者在体内诱发的药物不良反应较为明显。

临床研究［６］证实，维持剂量的利培酮治疗２周后，血药浓度处于稳态，此时９ ＯＨ利培酮／利培酮比值呈相对恒定状态，可较好反映体内利培酮代谢速率。

为此，经本院医学伦理委员会（批号：２０１８ ７号）批准，本研究探讨ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性对利培酮治疗血药浓度的影响。

１　对象和方法
１．１　对象　为２０１８年５月至２０１９年５月我院收治的精神分裂症患者。

入组标准：①符合《中国精神
障碍分类与诊断标准》第３版［７］精神分裂症诊断标准；②入组前４周内未接受系统抗精神病药治疗；③接受利培酮单药治疗，无药物过敏史；④小学以上文化程度；⑤对本研究知情且签署同意书。

排除标准：①严重心、肝、肾及内分泌等重要脏器系统疾病；②恶性肿瘤；③酒精或精神活性物质成瘾、滥用者；④患其他类型精神疾病；⑤孕妇及哺乳期妇女。

共入组７７例，男３８例，女３９例；年龄１８～６０岁，平均（４０．９±９．７）岁；病程４～１０年，平均（７．５４±２．６５）年；高血压１２例，糖尿病４例，既往有吸烟史２例，既往有饮酒史２例。

１．２　方法
１．２．１　治疗方法　所有患者均接受利培酮单药治疗，起始剂量１ｍｇ／ｄ，根据病情逐渐增加剂量，２周
内剂量增至２～６ｍｇ／ｄ，分别于早上８∶００和晚上
２０∶００时服药；直至剂量３ｍｇ／ｄ后维持，８周为一疗程。

１．２．２　血药浓度检测方法　患者服用维持剂量的利培酮（３ｍｇ／ｄ）２周后，于晨服药前抽取外周静脉
血５ｍｌ于乙二胺四乙酸二钾（ＥＤＴＡ ２Ｋ）抗凝管中，室温静置１２ｍｉｎ后以３０００ｒ／ｍｉｎ离心５ｍｉｎ，分离血浆并于－２０℃冰箱中保存；采用高效液相色谱串联质谱分析法，将血清１００μｌ、乙腈０．５ｍｌ、内标溶液２０μｌ置入离心管内，经涡旋震荡１５ｓ后以
１４６５０ｒ／ｍｉｎ的速度离心５ｍｉｎ。

吸取上清液置于进样瓶内，采用血药浓度数据软件行进样分析，线性范围１～１２０ｎｇ／ｍｌ；按照患者血药浓度的９ ＯＨ利培酮／利培酮比值进行分组，＞１０归为Ａ组，５～１０归为Ｂ组，＜５归为Ｃ组。

１．２．３　ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性检测方法　同时留取的ＥＤＴＡ ２Ｋ抗凝血，４８ｈ内按照血液基因组
ＤＮＡ提取试剂盒说明书进行白细胞ＤＮＡ提取，后行ＰＣＲ扩增体系及循环体系设计。

ＰＣＲ反应条件：
５０℃预变性１０ｍｉｎ，继以９５℃变性１ｍｉｎ，９５℃退火１５ｓ，６５℃延伸１ｍｉｎ，持续循环４０个，每个循环
结束时进行荧光信号采集。

ＦＡＭ检测通道选择ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｃ，标为红色，ＶＩＣ检测通道选择
ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｔ，标为黑色。

从３组中各抽取４例进行ＣＹＰ２Ｄ６ １０等位基因测序，基因多态性类型包
括野生型（Ｃ／Ｃ）、杂合突变型（Ｃ／Ｔ）、纯合突变型（Ｔ／Ｔ）。

１．２．４　疗效及不良反应症状评估　分别于３组患者治疗前、治疗８周以简明精神病量表（ＢＰＲＳ）［８］及
治疗中出现的症状量表（ＴＥＳＳ）［９］评估。

其中治愈：
ＢＰＲＳ较治疗前减分≥８０％，显效：ＢＰＲＳ较治疗前减分６０％～７９％，有效：ＢＰＲＳ较治疗前减分３０％～
６０％，无效：ＢＰＲＳ较治疗前减分＜３０％，总有效＝（治愈＋显效＋有效）／总例数×１００％；ＴＥＳＳ评分总
分０～１００分，得分越高不良反应越严重。

１．２．５　统计学方法　采用ＳＰＳＳ１９．０软件处理数据，计数资料采用百分率（％）表示，计量资料采用
均数±标准差（珋ｘ±ｓ）表示，多组间对比采用多变量方差分析，两两对比采用ＬＳＤ ｔ检验。

以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

２　结果
２．１　各组一般资料比较　根据血药浓度９ ＯＨ利培酮／利培酮比值，Ａ组、Ｂ组及Ｃ组分别有３０例、２０
例及２７例；各组年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

见表１。

２．２　各组ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性分布比较　各组ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因型、等位基因频率均符合Ｈａｒｄ
Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡定律，样本具有群体代表性。

Ａ组Ｃ／
Ｃ、Ｃ／Ｔ基因型及Ｃ等位基因频率显著高于Ｃ组（Ｐ均＜０．０５），Ｔ／Ｔ基因型频率显著低于Ｂ、Ｃ组（Ｐ
均＜０．０５）；Ｂ组Ｃ／Ｔ基因型及Ｃ等位基因频率显著高于Ｃ组（Ｐ均＜０．０５），Ｔ／Ｔ基因型频率显著低于Ｃ组（Ｐ＜０．０５）。

见表２。

２．３　ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性与利培酮血药浓度的关系　Ｔ／Ｔ基因型患者血利培酮浓度显著高于
Ｃ／Ｔ、Ｃ／Ｃ基因型患者，而血９ ＯＨ利培酮浓度、９ ＯＨ
利培酮／利培酮比值显著低于Ｃ／Ｔ、Ｃ／Ｃ基因型患者（Ｐ均＜０．０５）；Ｃ／Ｔ及Ｃ／Ｃ基因型患者血利培酮浓度、９ ＯＨ利培酮浓度及９ ＯＨ利培酮／利培酮比值比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

见表３。

２．４　各组治疗后临床疗效及ＴＥＳＳ评分对比　Ｃ组总有效率显著低于Ａ、Ｂ组，而ＴＥＳＳ评分显著高于
Ａ、Ｂ组（Ｐ均＜０．０５）；Ａ、Ｂ组总有效率及ＴＥＳＳ评
分对比差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

见表４。

表１　各组一般资料比较（
珋ｘ±ｓ／例数，％）　
项目
Ａ组（ｎ＝３０）Ｂ组（ｎ＝２０）Ｃ组（ｎ＝２７
）
Ｆ／ｔ／χ２值
Ｐ值
性别（男／女）
１６／１４１０／２０１２／１５
２．４４８０．２９４年龄（岁）
４０．９１±９．５３４０．８２±９．９０４１．１８±９．５００．００９０．９９１病程（年）
７．５０±２．４０７．５２±２．６５７．４１±２．４８０．０１４０．９８６高血压
５（１６．６７）３（１５．００）４（１４．８１）０．５１２０．７７４糖尿病
２（６．６７）１（５．００）１（３．７０）０．２５５０．８８０吸烟史
１（３．３３）１（５．００）０（０．００）１．２４１０．５３８饮酒史
１（３．３３）０（０．００）１（３．７０
）
０．７２８０．６９５利培酮血药浓度（ｎｇ／ｍｌ）２．０５±１．００４．３３±１．４９
１４．３８±１．２９ △７５９．１１７０．０００９ ＯＨ利培酮（ｎｇ／ｍｌ）３７．１２±２．８４２８．９０±３．４５ ２９．１４±２．９ △７１．１３１０．０００９ ＯＨ利培酮／利培酮１８．１１±１．１５６．６７±０．３２
２．０３±０．６８ △
２７５１．４７１
０．０００
注：与Ａ组比较， Ｐ＜０．０５；与Ｂ组比较，△Ｐ＜０．０５表２　各组ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性分布比较（
例数，％）　
组别基因型Ｔ／ＴＣ／Ｔ
Ｃ／Ｃ等位基因ＴＣＡ组（ｎ＝３０）０（０．００）１７（５６．６７）１３（４３．３３）９（３０．００）２１（７０．００）Ｂ组（ｎ＝２０）　３（１５．００）
１１（５５．００）６（３０．００）８（４０．００）１２（６０．００）Ｃ组（ｎ＝２７）
１９（７０．３７）
△
　５（１８．５２）
△
　３（１１．１１
）
２２（
８１．４８）
　５（１８．５２
）
△
χ２
值
３７．３１０１６．２９４Ｐ值０．００００．０００
　注：与Ａ组比较， Ｐ＜０．０５；与Ｂ组比较，△Ｐ＜０．０５
表３　
ＣＹＰ２Ｄ６ １０
基因多态性与利培酮血药浓度的关系（珋ｘ±ｓ）
项目
Ｔ／Ｔ（ｎ＝２２）Ｃ／Ｔ
（ｎ＝３３）Ｃ／Ｃ（ｎ＝２２）Ｆ
值
Ｐ
值
利培酮（ｎｇ／ｍｌ）９．５７±１．３２２．８２±１．１２
２．６０±１．１４
２６１．７７５０９ ＯＨ利培酮（ｎｇ／ｍｌ）３０．１５±３．０４３４．８０±３．４０ ３６．００±３．５２ １９．５６９０９ ＯＨ利培酮／利培酮３．１５±１．３５１２．４２
±２．４２
１３．８０
±２．６８
１５１．７１
０
注：与Ｔ／Ｔ基因型者比较， Ｐ＜０．０５表４　各组治疗后临床疗效及ＴＥＳＳ评分对比较（
珋ｘ±ｓ／例数，％）　
组别临床疗效
治愈显效
有效无效
总有效
ＴＥＳＳＡ组（ｎ＝３０）１４（４６．６７）６（２０．００）５（１６．６７）５（１６．６７）２５（８３．３３）１０．５４±２．１９
Ｂ组（ｎ＝２０）８（４０．００）５（２５．００）３（１５．００）４（２０．００）１６（８０．００）１１．２７±２．５４Ｃ组（ｎ＝２７）４（１４．８１）４（１４．８１）
５（１８．５２）
１４（５１．８５）１３（４８．１５）
△
１４．５７±３．９７ △Ｆ／χ２
值
９．６５５１３．８５２Ｐ值０．００８０．０００
注：与Ａ组比较， Ｐ＜０．０５；与Ｂ组比较，△Ｐ＜０．０５
３　
讨论
利培酮为第二代抗精神病药，已被证实可通过结合并抑制高亲密性５ 羟色胺及多巴胺受体发挥药理效应，在精神分裂症的治疗中发挥着重要作用［１０
］。

研究［１１
］认为，约８５％的利培酮在体内代谢为９ ＯＨ利培酮，９ ＯＨ利培酮的药理作用与利培酮相似。

故利培酮及９ ＯＨ利培酮血药浓度总和即为对利培酮的治疗反应。

细胞色素Ｐ４５０家族中关键
成员ＣＹＰ２Ｄ６是利培酮代谢反应中最为主要的限速酶，可划分为弱代谢、中度代谢、强代谢、超强代谢４种表型，影响个体利培酮转化为９ ＯＨ利培酮的速率，体现为个体利培酮及９ ＯＨ利培酮药动学参数差异［１２］；由于单纯利培酮及９ ＯＨ利培酮血药浓度
均伴不同程度的波动，故利培酮、
９ ＯＨ利培酮单一或联合的血药浓度均不适合作为判断利培酮代谢的指标［１３
］。

当服用利培酮达稳态后个体９ ＯＨ利培酮／利培酮比值呈相对恒定状态，以此比值作为判断
利培酮体内代谢速率的有效指标；通常９ ＯＨ利培酮／利培酮比值越大，利培酮的代谢速率越快［１４ １５］。

本研究患者连续服用利培酮达稳态后以高效液相色谱串联质谱分析法行利培酮及９ ＯＨ利培酮血药浓度检测，按照９ ＯＨ利培酮／利培酮比值将患者分组；采用实时荧光ＰＣＲ技术检测入组者ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性；结果显示，各组患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史比较差异无统计学意义，可排除上述因素对药物代谢可能造成的影响。

各组ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性分布显示，Ａ组
Ｃ／Ｃ、Ｃ／Ｔ基因型及Ｃ等位基因频率显著高于Ｃ组（Ｐ均＜０．０５），Ｔ／Ｔ基因型频率显著低于Ｂ、Ｃ组（Ｐ
均＜０．０５）；Ｂ组Ｃ／Ｔ基因型及Ｃ等位基因频率显著高于Ｃ组（Ｐ均＜０．０５），Ｔ／Ｔ基因型频率显著低于Ｃ组（Ｐ＜０．０５）；表明ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性影响９ ＯＨ利培酮／利培酮比值。

与Ｍｏｌｄｅｎ等［１６］及杨燕等［１７］对亚洲精神分裂症患者的研究结果一致。

本研究中，ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｔ／Ｔ基因型患者利培酮血药浓度明显高于Ｃ／Ｔ、Ｃ／Ｃ基因型患者，９ ＯＨ利培酮血药浓度及９ ＯＨ利培酮／利培酮比值显著低于Ｃ／Ｔ、Ｃ／Ｃ基因型患者，表明ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｔ／Ｔ基因型对利培酮代谢存在明显影响；而ＣＹＰ２Ｄ６
１０Ｃ／Ｔ及Ｃ／Ｃ基因型患者的利培酮、９ ＯＨ利培酮血药浓度及９ ＯＨ利培酮／利培酮比值比较差异无
统计学意义，提示ＣＹＰ２Ｄ６ １０括野生型、杂合突变型个体对利培酮代谢的影响相对较小；张婷等［１８］研究证实ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｔ／Ｔ基因型个体显著影响利培酮的代谢；提示ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｔ／Ｔ基因型个体
ＣＹＰ２Ｄ６酶活较低，而ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｃ／Ｔ及Ｃ／Ｃ基因型个体ＣＹＰ２Ｄ６酶活更高。

最后在各组治疗８周后的疗效及不良反应症状观察中，Ｃ组总有效率显著低于Ａ、Ｂ组，而ＴＥＳＳ评分显著高于Ａ、Ｂ组（Ｐ均＜０．０５），但Ａ、Ｂ组总有效率及ＴＥＳＳ评分对比差异无统计学意义，表明
ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｔ／Ｔ基因型与利培酮治疗精神分裂症的临床疗效、不良反应相关。

分析原因可能是
ＣＹＰ２Ｄ６ １０Ｔ／Ｔ基因型为利培酮代谢产生影响，导致药物代谢丧失、性质改变或药物代谢率下降，从
而影响疗效及不良反应症状。

既往研究中王皓等［１９］指出ＣＹＰ２Ｄ６基因多态性可为利培酮治疗精神分裂症的临床疗效产生影响，与本次研究结果存在一定相似之处。

综上，ＣＹＰ２Ｄ６ １０基因多态性与利培酮代谢、临床疗效、不良反应密切相关；Ｔ／Ｔ基因型个体
ＣＹＰ２Ｄ６酶活较低，影响利培酮代谢及血药浓度；临床利培酮的治疗中，对出现的治疗反应的不同应考虑到个体利培酮代谢的差异。

本研究样本量偏少，且未探讨９ ＯＨ利培酮／利培酮比值对ＣＹＰ２Ｄ６代谢类型的预测效能，故今后有待深入探讨。

参考文献：
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［２］栗琦，李雪冰，范荣．利培酮联合奥氮平治疗精神分裂症的效
果［Ｊ］．中国实用医刊，２０１９，４６（１６）：１１７ １１９．
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（收稿日期：２０２０ ０７ ０３　修回日期：２０２１ １０ １５）
·简讯·
《临床神经外科杂志》２０２２年征订启事
由江苏省卫生厅主管，南京医科大学附属脑科医院主办的《临床神经外科杂志》已经国家科学技术部和国家新闻出版总署批准，进入中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊），被中国期刊全文数据库（光盘版）以及中国科技期刊数据库收录。

标准刊号ＩＳＳＮ１６７２ ７７７０，ＣＮ３２ １７２７／Ｒ。

杂志主要反映神经外科的新成果、新技术、新理论和新经验，内容主要涉及神经外科各类疾病的病因、病理、生理、诊断、治疗及手术技术等，兼顾头颈外科、颌面外科、耳鼻咽喉科、神经影像学等学科。

及时反映我国与世界神经外科学基础研究及临床工作的重大进展，促进国内外神经外科学的学术交流。

内容丰富、实用、可读性强。

《临床神经外科杂志》面向广大中、高级神经外科、神经内科以及相关专业的医务人员与科研单位。

《临床神经外科杂志》设有专家论坛、论著、学术交流、临床研究、经验总结、短篇报告与个案报导、讲座、综述、新技术推广、信息等栏目。

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