常用雾化吸入药物的药理介绍

《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
ICS是目前最强的气道局部抗炎药物， 可通过经典途径和非经典途径发挥作用
细胞外
ICS与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核 酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效
细胞质
延迟反应（基因/经典途径）
cGR
蛋白质合成
ICS E
C
A
B D
NF-
Hsp 90
κB AP-1
常用雾化吸入药物的药理介绍
主要内容
常用雾化吸入药物的 药理学特性和安全性
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
非雾化剂型的使用原则
常用雾化吸入药物种类
吸入性糖皮质激素ICS
最强的气道局部抗炎药 物，国内已上市雾化剂 型 ICS 包 括 布 地 奈 德 （BUD）和二丙酸倍氯 米松（BDP）
抗菌药物
－
肺炎
－
布地奈德(BUP)
2%～4% 1%～6% 5%～10%
<3%
低于丙酸氟替卡松4.3倍 低于丙酸氟替卡松3.4倍
布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长
BUD vs.BDP, P=0.002 10
I
布地奈德 二丙酸倍氯米松 25.1%
5.0%
组织内平均放射活性 (pmol/g/nmol)
10-1 20分钟
2小时
吸入后时间
6小时
• 一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地 奈德：0.46±0.02nmol/kg或0.85±0.12nmol/kg；倍氯米松2.2±0.1nmol/kg。主要终点指 标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。
mRN cGR：胞浆糖皮质激素受体 A mGR：膜糖皮质激素受体
LBD：配体结合域 DBD：DNA结合域 Hsp90：热休克蛋白90 RE：反应元件 NF-κB：核因子-κB AP-1：激活蛋白-1
DNA
细胞核
快速反应（非基因/非经典途径） mG
R ICS与膜受体结合，数分钟内生效。
高剂量ICS可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
G. Horvath et al.Eur Respir J 2006; 27:172–187
理想的 ICS：疗效和安全性的最佳平衡
疗效/ 当前控制
• 受体亲和性 • 生物利用度 • 分布容积 • 半衰期
局部抗炎作用
效力强： 受体亲和力高 透过粘液层快
延长肺部反应时间： 肺沉积率高 滞留时间长
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
[1]Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2)151-3.
总体而言，ICS安全性良好
• ICS安全性好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素
• ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用，对血糖、骨密度 影响小
• 结果显示，布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间，且较体循环和其他全身组织更为显 著，因此增加了该药物的效益-风险比。
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
[1]Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
研究证实，布地奈德在气道组织中保留时间更长
我国目前尚无专供雾化吸入 的抗菌药物制剂，不推荐以 静脉制剂代替雾化制剂使用
雾化吸入 药物
支气管舒张剂
• 短效选择性β2受体激动 剂（SABA），包括特布 他林和沙丁胺醇
• 短效胆碱受体拮抗剂 （ SAMA ） ， 包 括 异 丙 托溴铵
祛痰药
包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸 氨溴索，但盐酸氨溴索雾化 剂型国内尚未上市
研究显示：布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米 松的2-3倍
布地奈德（BUD）预计进入肺部的药物比例是丙酸倍氯米松（BDP）2-3倍 8–14%
3-6%
平均可吸入剂量（%）
布地奈德雾化液
丙酸倍氯米松雾化液
一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与丙酸倍氯米松混悬液 （0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒 2-3μm）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5μm）；Omron（输出大颗粒雾粒68μm），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾 粒输出情况。
*LogP：油水分配系数，值越大说明该物质越亲油，反之则越亲水。 #以地塞米松的抗炎强度为1作为参照
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
布地奈德适度的脂溶性和水溶性带来更快的起效时间
不同激素起效时间*[2]
（*鼻用糖皮质激素起效时间）
布地奈德 丙酸倍氯米松
3小时
3天内
• BUD具有适度脂溶性和水溶性，能更容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞 膜[1]，快速发挥抗炎作用，尤其适合急性期时与SABA联用
BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径 为2.0-3.0 μm的细小类圆形表面不规则颗粒，可
最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能
丙酸倍氯米松(BDP)
BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0 μm的针状，该颗粒形状会降低雾化效能
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
[1]Vaghi A, Berg E et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.
2. 布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP) 体内代谢转化过程不同
丙酸倍氯米松(BDP)
布地奈德(BUD)
17,21-二丙酸倍氯米松（BDP） 前体药物
17-单BDP（BMP）
有活性
?
21-单BDP 无活性
酯化作用
脂肪酶
微粒体 三磷酸腺苷
辅酶A
脂解作用
倍氯米松 无活性
BDP在酯酶作用下活化裂解，部分生成具 有活性的17-单BDP（BMP）而发挥其药 理作用，部分生成无活性的21-单BDP[1]
丙酸倍氯米松(BDP)
BDP是人工合成的第一代局部 用糖皮质激素类药物
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
布地奈德(BUD)
BUD是第二代吸入性不含卤素 的糖皮质激素
1. 分子结构的不同带来药理学特性的差别
二丙酸倍氯米松(BDP) ①
② ③
布地奈德(BUD) ① ②
③
① 布地奈德碳21位游离羟基 • 极性基团带来了更好的水溶性 • 能与脂肪酸可逆地共价结合，是BUD独特酯化作用的基础[1]
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
[1] Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily
dosing and airway selectivity[J]. Clinical therapeutics, 2003, 25: C28-C41. [2] Foe K et al. Pharm Res. 2000 Aug;17(8):1007-12.
布地奈德(BUD) vs 丙酸倍氯米松(BDP) 药理学特性比较
药物
水溶性 (μg/ml)
布地奈德 丙酸倍氯米松
16 0.13
脂溶性 (LogP*)
溶解时间
受体结合 时间
抗炎强度 （皮肤变白作
用）#
起效时 间
3.24
6min
5.1h
980
3h
4.4
>5h
7.5h
600
3d
• 布地奈德水溶性和脂溶性适中，溶解快，起效快，抗炎效力更强
• 局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生
不良反应
ICS常见不良反应发生情况
丙酸倍氯米松(BDP)
局部
口咽念珠菌感染
很常见
声音嘶哑
<2%
咽喉炎（咽喉痛）
14%
支气管痉挛咳嗽
<2%
全身: 下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制（吸入激素：0.2～2.0 mg）
尿皮质酮水平（24 h）
低于丙酸氟替卡松1.9倍
血皮质酮水平（晨8:00）
• 大鼠试验中，吸入布地奈德20min后， 大气道中70%-80%的布地奈德被酯化
• 人体鼻和肺部样本中，组织中30%50%的布地奈德在吸入数小时后以酯 化形式存在
• BUD在横纹肌和血液中发生酯化作用 比例很低[1]
• 在横纹肌中约有10%的BUD发生酯化 作用，在血液中则无酯化作用
• 因此，BUD独特的酯化作用带来了更 高的气道选择性并降低全身作用风险
• BDP水溶性较低，肺部吸收过程受限于粘液溶解速率，起效较慢
布 地
适度水溶性， 快速透过黏液层
奈
德 适度脂溶性，
快速透过细胞膜
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
溶解
沉积 黏液纤毛运动
代谢 与受体相互作用
潴留
摄取 气道动力学
全身吸收
全身吸收
[1]Edsbäcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 200698(6):523-36 [2]Reichmuth D, et al. Drugs Today 2001;37(5):283-309
布地奈德16α、17α位亲脂性乙酰基团
② • 增了糖皮质激素受体的亲和力， 增加了在气道的摄取和滞留 • 全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的 局部/系统作用比[2]
③ 布地奈德不含卤素 • 抗炎效力更强[1]
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
[1]Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630 [2]Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
布地奈德-C21-脂肪酸酯
布地奈德可通过独有酯化作用，在细胞内形 成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用 重新形成布地奈德，继续发挥作用，从而延
长了药物在细胞内的保存时间[2]
[1] Daley-Yates PT et al.Br J Clin Pharmacol. 2001;51(5):400-9. [2] Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
[1]Miller-Larrsson et al. Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.
3. 此外，布地奈德(BUD)相比丙酸倍氯米松(BDP) 药物颗粒直径更合适、雾化效能更高
BUD和BDP混悬液药物颗粒电镜扫描图
布地奈德(BUD)
肺（%）
布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道
布地奈德在肺部酯化作用比例高，因此可有效延长在肺部的保留时间
模拟布地奈德 酯化作用 模拟布地奈德 无酯化作用
布地奈德在全身组织酯化作用比例低，无法延长保留时间
全身组织（%）
• 通过药代动力学模型确定给药72h达到稳态后，布地奈德在肺和全身组织中的效应，采用 酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示。
不同的转化过程带来不同的气道选择性和全身作 用风险
丙酸倍氯米松(BDP)
布地奈德(BUD)
• BDP裂解所需的酯酶在 肝脏、结肠、胃、乳房 和大脑及血浆组织等部 位均有表达
• 在肺外组织中活化的 BDP与全身不良反应发 生密切相关
• 体内活化的前体药物或 因个体差异而导致临床 疗效的不一致[2]
• 与此相对的是，BUD的酯化作用主要 发生气道中[1]药理学特性
安全性/耐受性/ 最小化未来风险
全身不良反应
全身反应小： 口服生物利用度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.
国内雾化剂型的ICS包括 丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD)
[1] Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity[J]. Clinical therapeutics, 2003, 25: C28-C41.
布地奈德更低的亲脂性 带来更高的安全性
• BUD的脂溶性低于BDP，首过消除率更高，生物利用度更低，进入全身血 液循环的药物浓度更低，安全性更高
目前国内已上市雾化ICS的药理学特性比较
药物
BUD BDP
脂溶性(LogP)
3.24 4.4
口服生物利用度
11% 13%
首过消除率
90% 70%
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》