来曲唑和克罗米芬联合低剂量促性腺激素对卵巢储备功能减退患者接受体外受精-胚胎移植结局的影响

2020年11月第10卷第21期·妇幼健康·
来曲唑和克罗米芬联合低剂量促性腺激素对卵巢储备功能减退患者接受体外
受精-胚胎移植结局的影响
韦 静
广西壮族自治区柳州市人民医院生殖医学科，广西柳州 545700
[摘要] 目的 探讨来曲唑（LE）和克罗米芬（CC）两种促排卵药物联合低剂量促性腺激素（Gn）的微刺激方
案对卵巢储备功能减退患者接受体外受精-胚胎移植结局的影响。

方法 选取2019年3月～2020年3月
本院收治的120例卵巢储备功能减退患者，随机分为两组，CC组采用CC+Gn，LE组采用LE+Gn，比较
两组患者一般资料和临床治疗结局。

结果两组患者年龄、不育年限等一般资料比较，差异无统计学意
义（P＞0.05），LE组HCG日内膜厚度明显高于CC组，差异有统计学意义（P＜0.05）；LE组临床结局优
于CC组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论 来曲唑联合低剂量促性腺激素促排卵方案对于卵巢储备功
能减退患者效果更加显著，提高胚胎种植率和临床妊娠率，降低移植周期取消率，临床结局更优。

[关键词] 来曲唑；克罗米芬；低剂量促性腺激素；卵巢储备功能减退
[中图分类号] R714 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2020）21-114-04
Effect of letrozole and clomifen combined with low dose gonadotropin on the outcome of in vitro fertilizer-embryo transfer in patients with ovarian reserve dysfunction
WEI Jing
Department of Reproductive Medicine, Liuzhou People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Guangxi, Liuzhou 545700, China
[Abstract] Objective To investigate the effect of letrozole (LE) and clomifen (CC) combined with low dose gonadotropin (Gn) micro-stimulation protocol on the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer in patients with ovarian reserve dysfunction. Methods A total of 120 patients with ovarian reserve dysfunction in our hospital from March 2019 to March 2020 were selected and randomly divided into two groups. The CC group was treated with CC+Gn, while the LE group was treated with LE+Gn. The general data and clinical outcomes of patients in the two groups were compared. Results There were no statistically significant differences between the two groups in terms of age, infertility years and other clinical data (P＞0.05). The daily intimal thickness of HCG in LE group was significantly higher than that in CC group, with statistically significant differences (P＜0.05). The clinical outcome of LE group was better than that of CC group, and the difference was statistically significant (P＜0.05). Conclusion
LE combined with low dose gonadotropin ovulation inducing scheme has a more significant effect on patients with ovarian reserve dysfunction. It improves embryo implantation rate and clinical pregnancy rate, reduces the rate of cancellation of transplantation cycles and has better clinical outcomes.
[Key words] Letrozole; Clomifen; Low dose gonadotropin; Ovarian reserve dysfunction
卵巢储备功能减退（deminished ovarian reverse，DOR）是指女性卵巢功能异常，卵巢内储存卵泡数量减少，卵母细胞质量降低。

卵巢功能低下的不孕症患者在接受辅助生殖助孕治疗时，如何合理的选择促排卵方案是治疗的难点。

近年来临床对于这部分患者的治疗多采用微刺激促排卵的方案，这种方案简单易行，可重复性高，且治疗费用相对较低[1]。

但是使用不同药物的微刺激方案治疗效果和结局可能不同，本研究选取120例患者分析比较来曲唑（letrozole，LE）和克罗米芬（clomifen，CC）这两种促排卵药物联合低剂量促性腺激素（gonadotropin，Gn）对于卵巢功能减退患者助孕治疗的临床结局，以期寻求临床获益最大化的治疗方案。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年3月～2020年3月本院接收体
2020年11月第10卷第21期
·妇幼健康·
外受精-胚胎移植的120例卵巢储备功能减退患者，采用随机数字表法分为两组，每组各60例，共治疗169个周期，LE 组78个周期，CC 组91个周期，经本院医学伦理委员会审核通过。

纳入标准：（1）年龄≥35岁；（2）基础促卵泡刺激素（FSH）≥10U/L。

（3）月经周期第2～3天双侧卵巢上窦卵泡数量＜7个。

排除标准：合并子宫内膜异位症、子宫腺肌症、严重宫腔粘连及明显的输卵管积液的患者[2]。

1.2 方法
两组患者均于月经周期第2或第3天开始口服促排卵药物，LE 组服用药物为来曲唑（江苏恒瑞医药股份有限公司，H19991001，2.5mg/片），剂量为5mg/d，CC 组服用药物为克罗米芬（通化仁民药业股份有限公司，H22022100），剂量为50mg/d，服用时间均为3d [3]。

LE 组和CC 组均在月经周期第4天开始注射低剂量促性腺激素（HMG，丽珠制药）75U/d，直至人绒毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）日。

药物治疗期间，使用阴道超声监测卵泡发育状况，并测定血清雌二醇（E 2）、FSH、促黄体生
成素（LH）和孕酮（P）[4]。

当主导卵泡直径增长至
≥18mm 时即可肌注HCG 10 000U，34～36h 后在阴道超声引导下取卵，体外培养卵母细胞4～6h 后可进行体外受精，受精后需要严格观察原核细
胞生长情况，胚胎卵裂数量达到标准后进行胚胎移植。

移植当日上午阴道超声检查子宫内膜，内膜厚度＜7mm 取消移植。

14d 后测定HCG 浓度，判定是否妊娠，移植后28～35d 超声检查示宫腔内有孕囊[5]可确定临床妊娠。

1.3 观察指标
（1）比较两组患者临床资料，包括年龄、不育年限、基础FSH、HCG 日血清E 2、HCG 日内膜厚度、获卵数、未获卵周期率、可移植胚胎数等。

（2）比较两组患者临床结局，包括移植周期数、移植周期取消率、种植率、临床妊娠率、多胎率和流产率
[6]。

1.4 统计学分析
所有数据均采用SPSS20.0统计学软件进行分析。

计量资料以（x ±s ）表示，采用t 检验，计数资料以[n （%）]表示，采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组患者一般资料比较
两组患者年龄、不育年限等一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），LE 组HCG 日内膜厚度明显高于CC 组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表1。

2.2 两组患者临床结局比较
LE 组临床结局优于CC 组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

表1 两组患者一般资料比较（x ± s ）
LE组6036.7±3.8 5.3±2.410.5±2.42573.4±1209.6CC组60
37.2±4.1 5.4±2.511.2±3.52789.6±1200.8
t /χ20.6930.224 1.2780.983P 0.4900.8240.2040.328
LE组60 1.8±1.19.7±2.3 2.5±1.24/78（5.1） 1.3±0.8CC组60 1.6±0.87.2±1.9 2.4±1.37/91（7.7） 1.1±0.9t /χ2 1.139 6.4910.4380.327 1.287P
0.257
0.000
0.662
0.568
0.201
表2 
 两组患者临床结局比较[n /n （%）]
组别n 周期数（个）移植周期（个）
周期取消率种植率
多胎率
临床妊娠率（移植周期）
流产率LE组6078708/78（10.3）25/70（35.7）21/60（35.0）28/70（39.7）13/60（21.7）
3 讨论
卵巢储备功能低下患者由于卵泡总体数量下降和卵母细胞质量下降，基础FSH 分泌明显升高，雌激素分泌减少，负反馈调节减弱，对垂体FSH、LH 反应降低，在促排卵过程中容易发生卵巢低反应
（poor ovarian response，POR）[7]。

常规的垂体降调
节方案和拮抗剂方案通常使用大剂量促排卵药物，以期能增加获卵数，从而改善DOR 患者的治疗结局。

但DOR 患者在治疗过程中因垂体抑制过度而取消周期的比例增加，且大剂量促排卵药物的使用并不能有效改善卵巢低反应的结局以及提高卵子的质量，反而明显增加了患者的治疗时间和经济负担[8]。

近年来，临床上更推崇使用治疗周期短、更经济方便的CC 微刺激方案。

但由于CC 对子宫内膜的不良影响，使用该方案大多数情况下不进行新鲜周期的胚胎移植而是全胚冷冻后择期行冻胚移植。

本研究中缩短了CC 和LE 使用的时间，以减少对子宫内膜容受性的干扰，且使用了小剂量的Gn，在卵泡充分发育的同时能让患者尽量完成新鲜周期的移植，降低胚胎冷冻技术可能带来的不良影响[9]。

本研究结果显示HCG 日两组的E 2水平无明显差别，但内膜厚度LE 组明显高于CC 组（P ＜0.05），周期取消率LE 组低于 CC 组，但差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。

考虑与两种药物不同的作用机理有关。

LE 是芳香酶抑制剂，通过阻断雌激素的合成而降低雌激素对垂体的负反馈作用，从而刺激内源性Gn 分泌增多，能够促进患者卵巢内卵泡发育[10]。

此外还能使卵巢内雄性激素在短时间内累积，增加卵泡对Gn 的敏感性，协同旁分泌激素共同促进卵泡发育[9]，LE 不与雌激素受体结合，不影响子宫内膜的生长发育[11]。

而CC 由于与雌激素受体结合，削弱雌激素对垂体的负反馈作用使Gn 分泌增加，促进卵泡发育但同时也影响子宫内膜发育，对子宫内膜容受性有不良影响。

因此，本研究还显示，LE 组临床妊娠率、胚胎种植率、多胎率均高于CC 组（P ＜0.05），认为使用LE 的微刺激方案有更好的临床结局[12]。

但本研究中发现LE 组的流产率明显高于CC 组，原因并不明确。

在今后的研究中，可通过增加病例数以及更详细入组患者的资料进一步完善研究结果[13]。

综上所述，LE 和CC 两种微刺激方案对于卵巢功能低下的患者都有良好的治疗效果，LE 的临床治疗结局似乎更优于CC [14]。

但LE 常用于乳腺癌的辅助治疗，其药物安全性受到广泛关注。

虽然目前临床上已经有多项研究证明LE 的微刺激方案有
更优于CC 的治疗结局，但能否被更广泛地应用于临床仍需要大量的临床实践证明[15]。

此外，通过减少口服药物的时间同时配合使用小剂量的Gn 促排卵，降低药物对子宫内膜容受性的不良影响，同时让患者尽可能在取卵周期进行新鲜胚胎移植，缩短患者的治疗周期，节约治疗成本，同时很大程度上满足患者的心理需求，缓解其焦虑的情绪，不失为一种有效的治疗方法。

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（收稿日期：2020-07-02）
为人体所必须的微量元素之一，在儿童的发育过程中有十分重要的作用，通过对于小儿腹泻病患儿采取维生素AD滴剂联合锌制剂进行治疗，能够减少短时间内感染性疾病的发生[15]。

除此之外，联合组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞免疫功能指标显著高于单一组，而CD8+低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

这表明两种药物的联合应用还可改善患儿的细胞免疫功能指标，显著提高患儿免疫力，更加利于患儿的病情恢复。

综上所述，通过采取维生素AD滴剂联合锌制剂进行治疗，不仅能够在一定程度上降低感染性疾病的发生率，同时，还能够显著提高患儿的免疫力，促进患儿的身体康复。

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（收稿日期：2020-04-20）。