亲核加成反应

外侧
H
H O H Me3C
H
OH
H
H
H
三仲丁基硼氢化锂
Me3C
H
H
OH
+ Me3C
H
H
H
93%
7%
当用体积小的试剂如硼氢化钠、氢化铝锂还原4-叔丁基环己酮时，主要产物则 为羟基处于e键的反式醇。 这是由于生成的反式醇与顺式醇经过下面两种过渡态：
H H AlH3 O H Me3C Me3C H H AlH3 H O
醛（酮）与含氮亲核试剂的反应 含氮亲核试剂如氨的衍生物和醛（酮）能发生亲核加成反应，而且加成后往往 发生β-消去，得到加成-消去产物。氮的亲核反应主要包括两种类型的反应，即： 1）醛（酮）与氨衍生物的亲核加成；2）Mannich反应。
1）醛（酮）与氨衍生物的亲核加成
OH O
+ H2NZ
NHZ
NZ
+ H2O
醛（酮）中羰基的亲核加成反应 影响羰基活性的主要因素 （1）取代基诱导效应与共轭效应的影响 羰基上连有吸电子基团，增加活性；羰基上连有给电子基团，降低活性。 连有芳基的醛（酮）比连有烷基的醛（酮）活性小。因为芳基与羰基具有共轭 效应，稳定了醛（酮），而亲核加成则破坏了两者间的共轭体系。 （2）空间效应的影响 羰基所连接的基团空间位阻或空间张力愈大，则羰基的反应活性愈小。一是由 于大的位阻会阻碍亲核试剂的进攻；二是醛（酮）羰基碳原子为SP2杂化，键 角为120°，而加成产物中原羰基碳原子变成了SP3杂化，键角为109°28′， 基团体积大，加成后必然张力增加也大，使亲核加成难以进行。 （3）溶剂的影响
O OH
O
R3
+
H H H
H N R2 R2 N
H
R1
R2R3NCH2CH2COR1
- OH
R3
后一步反应相当于SN2。
能发生Mannich反应的活泼氢化合物主要有以下类型：
CH COR
CH
COOR
CH
COOH
CH
CN
CH
NO2
R
C
CH
H
C
N
R
OH
OH
R
SH
N
参加反应的含氮化合物可以是氨、伯胺、仲胺或酰胺。使用仲胺能较氨、伯 胺获得高的产率，因氨、伯胺生成的Mannich碱，氮原子上的氢能进一步反 应。 在Mannich反应中，仅仅在所用的胺比含活泼氢化合物的α碳的亲核能力更强 时，才能生成Mannich碱，否则甲醛会与活泼氢化合物发生缩合反应。如丙 二酸酯、甲醛与二烷基胺就不能够发生Mannich反应。
N N
+
N N N
-N2,
NH
N
N
N
N
N
+
N N N N N
N
-HCN,
NH
N
N
N
3）Mannich反应 含有活泼氢的化合物和甲醛（或其它醛）及胺类缩合，得到β-氨基（或取代氨 基）的羰基化合物。产物通常也称作Mannich碱。 R
2
O R R1
O
R2
+
H H
+
HN R R3 COR1
N R3
这是一个三级反应，酸或碱对它都有催化作用。反应第一步都是由胺和醛生成 加成产物。酸催化的反应历程可表示为：
或
R1
（2）非对称环酮羰基加成的立体化学 取代环己酮的还原反应 叔丁基环己酮分子中，根据构象分析可知，体积大的4-叔丁基只能以e键与环 相连，环也不能翻转，3,5位上的氢原子对亲核试剂的接近有一定的阻碍作用， 造成羰基的内侧比外侧拥挤，体积大的试剂更容易从外侧进攻，生成羟基处于 a键的醇。 内侧
H O H Me3C
H
H
a
b
在过渡态a中，试剂处于内侧，羰基处于偏水平的方向，环系比较平展，扭转 张力未增加，且由于试剂体积小，尽管处于内侧增大了拥挤程度，但由于试剂 的体积小，立体张力增加很小；而在b中，显然试剂在外侧拥挤程度小，立体 张力未变，但羰基此时处于偏垂直方向，使环变的比较曲折，扭转张力增加较 大。因此过渡态a比b能量低，a更容易生成，故试剂倾向于从内侧进攻，得到 反-4-叔丁基环己醇为主产物。
冰片（内型） 0.4% 14%
而对于碳桥一边位阻较小的降樟脑，情况则不同。体积大的还原剂主要从位阻 较小的外侧进攻，得到外型降冰片，若采用体积小的还原剂，则得到内型降冰 片。
O OH H H
+
OH
降樟脑
外型降冰片
内型降冰片
结论：对于取代环己酮的还原，当空间位阻突出时，反应按反应物的优势构象， 试剂主要从空间位阻较小的一侧对羰基进行加氢，得到的产物主要是两个可能 的差向异构醇中较不稳定的一个。当试剂的体积小，空间位阻不突出时，试剂 则倾向于从空间位阻较大的一侧发生反应，得到的产物主要是较稳定的差向异 构醇。 （3）羟醛缩合反应的立体化学 一般的混合羟醛缩合，常产生两种立体选择性。 赤型产物是指α-取代烷基与β-羟基在同一边的异构体。 苏型的则是α-取代烷基与β-羟基分别在两边。 为使混合羟醛缩合达到良好的立体选择性甚至立体专一性的目的，通常将醛 （酮）预先制成含锂、硼、锡、锗、钛等的烯醇盐，然后与另一分子的醛（酮） 反应。
强的亲核试剂（如NH3OH、RNH2）对羰基进行加成时不需要催化，较弱的亲 核试剂（如ArNH2、H2NNHCONH2）则需要催化，且为一般酸催化。试剂亲 核性的强弱与氮原子上所连的基团有关，当氮原子上连有吸电子取代基时，不 但降低了试剂的亲核能力，使加成速率变慢，而且使消去这一步速率降低，这 是由于消去反应中氮原子上的未共用电子对对羟基的离去起帮助作用，氮原子 上的电子云密度降低，对羟基离去的帮助作用减小。 以亚胺生成为例来表示这一类反应的历程。
Cornforth规则：当酮的手性碳原子上连有卤原子时，羰基加成则遵守此规则。 由于卤原子和羰基氧原子的电负性很大，都带有部分负电荷，它们之间相互 排斥的结果形成了“类反型的”构象，此时卤原子与羰基处于对位交叉位置， 反应时试剂从空间阻碍较小的一边进攻。
Z O L R1 Cl R2 进攻方向 S O Z R2 S L Cl
羰基加成的立体化学
R1 O + HNu R2 R2 Nu R1 OH
（1）α碳为手性碳的醛（酮）羰基加成的立体化学 Cram规则与Cornforth规则：反应中亲核试剂总是优先从空间位阻较小的方向 进攻羰基，对应于这种加成的反应物优势构象所导致的产物为主要产物。 Cram规则一：如果醛（酮）的羰基与手性碳原子直接相连，手性碳原子上所 连接的另外三个基团分别以L、M、S表示，假定作用物起反应时的构象是羰基 处在M、S之间，Nu－优先从位阻小的S一边进攻羰基，这样生成的产物为主要 产物。 O
Z=R,Ar,OH,HZAr,HNCONH2.......
在酸性条件下，质子加到羰基的氧原子上，增加了羰基碳原子上的正电荷，有 利于亲核加成，所以这些反应能被酸所催化。
O
+ H
C
OH
但质子又可以结合反应物H2N-Z，使之失去活性。所以此类反应有一最合适的 PH值，从而使相当一部分羰基化合物质子化，又能使游离的含氮化合物保持一 定的浓度。在这一最合适的PH值下，反应速率最大。
可以采取其它几种方法制备烯胺。如把酮和仲胺混合后，加入四氯化钛作脱 水剂，很快就能生成烯胺，此方法对于普通的胺和有位阻的胺都适用。
O R1 NR1R2 R1
5
R2
NH + 2 RH2C R3
+ TiCl4
2 RHC
R3
+ 4
R2
NH2Cl
+ TiO2
或把仲胺转化成三甲基硅基衍生物，由于硅具有强烈的亲氧不亲氮的性质， 故能在较温和的条件下形成烯胺。
烯胺在某些还原剂作用下，可以选择性还原，使烯键变饱和。如特殊制备的锌 改性氰基硼氢化钠，就是还原烯胺的一种高效还原剂。 烯胺还能发生[4+2]或[2+2]环加成反应。如1，2，4-三嗪与烯胺反应，先发生 [4+2]环加成，然后失去N2和四氢吡咯，得到吡啶的衍生物。若用1，3，5-三 嗪与烯胺反应，加成后再脱去的是氢氰酸和四氢吡咯，得到嘧啶的衍生物。
NH2R1
RCHO + H2N
R1
R
CH O
H
NH2R1 R CH OH
NHR1 R CH OH2 R C H NR1
+ H3O
亚胺
2）生成烯胺及其有关的反应 仲胺与醛（酮）反应不能生成亚胺，如果此时α碳上有氢原子则失水发生在碳碳键上，生成烯胺。
O R1 NH + R2 RH2C R3 RH2C R3 NR1R2 OH RHC R3 NR1R2
H C O + H C O C OH C H C O C C C O C
+ H2O
碱性催化剂常采用RO－、HO－，反应中碱首先夺取醛（酮）中的α氢，生成碳 负离子（或烯醇负离子），接着碳负离子作为亲核试剂，立即加到另一分子醛 （酮）的羰基上，形成新的C-C键化合物，后者再与溶剂中的氢原子结合，得 到β-羟基羰基化合物。
羰基加成则遵守此规则r3r2oor1r3r2nor1试剂主要进攻方向hr4cllsor1zr2进攻方向lsclr1or2z或2非对称环酮羰基加成的立体化学取代环己酮的还原反应叔丁基环己酮分子中根据构象分析可知体积大的4叔丁基只能以e键与环相连环也不能翻转35位上的氢原子对亲核试剂的接近有一定的阻碍作用造成羰基的内侧比外侧拥挤体积大的试剂更容易从外侧进攻生成羟基处于a键的醇
S M
主要产物
RL
次要产物
Cram规则二：当醛（酮）的手性碳原子上连有一个羟基或氨基等可以和羰基 氧原子形成氢键的基团，Nu－将从含氢键的环空间阻碍较小的一边进攻羰基， 这样的加成产物为主要产物。
试剂主要进攻方向
H O O R2 R1 R3 R2
试剂主要进攻方向
R4 H N O
假定R2＜R3
R1
R3
O CH C R + OH C O C R + H2O
O R1 C O R2
O R R1 C R2 C
O C R
+
C
C
O R1 C R2 C
O C R &O C R
碱催化的羟醛缩合在水溶液中为二级反应，对醛和碱均为一级。
羟醛缩合也可以被酸催化，而且在酸催化下较容易发生脱水，最后得到α，β-不 饱和羰基化合物。反应首先是质子加到醛（酮）羰基氧原子上，形成碳正离子， 然后碳正离子与另一分子醛（酮）的烯醇式的α碳结合，再失去质子即生成β-羟 基羰基化合物。 β-羟基羰基化合物质子化、失水、去质子便生成了α，β-不饱 和羰基化合物。
对于较复杂的稠环酮类，当羰基一边的位阻很大时，亲核试剂都倾向于从位阻 小的一边进攻。如樟脑分子中碳桥一边的位阻很大，试剂不管是体积大的还是 体积小的，都更容易从位阻小的桥对面的一边进攻。
reducing agent
OH H
O
+
H OH
还原剂 三仲丁基硼氢化锂 硼氢化钠
异冰片（外型） 99.6% 86%
O OH R2 H H OH
+ HN
H H R3
H
H N R2 OH R3 H
- H2O
N R2 O R3
+
RHC R1
-H
RHC CH2 R3R2N R1 RHC CH2NR2R3 R1
如是碱催化，则由碱与活泼氢化合物作用生成碳负离子再和醛与胺形成的加成 产物作用。
O O
+ OH
R1 R1
+ H2O
CH3 R1 N R2 CH3 Si CH3 + RH2C R3 RHC R3 H3C O NR1R2 H3C CH3 Si OH
+
烯胺的β碳原子具有较强的亲核性，与卤代烃、卤代酮、卤代酸酯或酰氯等 发生反应时，烯胺的β碳原子发生烷基化、酰基化。烷基化或酰基化的产物 水解后即脱去仲胺，恢复原来的羰基。由于烯胺是由醛（酮）与仲胺生成， 这样实际上是通过生成烯胺从而活化醛（酮）上的α碳原子，达到了在醛 （酮）的α位上进行烷基化与酰基化的目的。 用烯胺进行烃基化时，一般需要采用活泼的烃基化试剂，如卤化苄、α-卤代 酮及α-卤代酸酯等。
醛（酮）与羧酸衍生物都含有羰基，故都表现出亲电性质，易被亲核试剂进攻， 因此亲核加成反应是它们共同的主要反应，其反应通式可分别表示为：
O
O
OH Nu
+ :Nu
R H(R1)
R H(R1)
H
R H(R1)
Nu
O
O
O Nu R Nu
+ :Nu
R L
R L
+ :L
醛（酮）与羧酸衍生物的亲核加成反应有两点区别。 1）由于羧酸衍生物中离去基L上的未共用电子对参与羰基的共轭，削弱了其羰 基的活性，故醛（酮）中羰基的活性（尤其是醛）比羧酸衍生物的大，所以一 般的讲，羧酸衍生物是较弱的亲电试剂，通常只能和亲核性强的亲核试剂（如 R－、RO－、HO－等）发生反应。 2）尽管醛（酮）与羧酸衍生物在亲核加成的第一步都是生成四面体中间体， 然而在反应的第二步，醛（酮）通常是加上一正离子（一般是H＋），生成加成 产物；羧酸衍生物则是脱去离去基L，重新恢复羰基，得到加成-消去产物。这 是由于醛（酮）中H－（R－）的碱性太强，离去倾向很小，不大可能作为离去 基离去。 羰基的亲核加成既可被碱催化，也可被酸催化。若加入碱，则生成了亲核性更 强的:Nu－；若加入酸，则羰基氧质子化，大大提高羰基碳原子的亲电性。
醛（酮）与含碳亲核试剂的反应 羟醛缩合、Knoevenagel反应、Perkin反应、Darzens反应、Witting反应、安息 香缩合以及与Grignard试剂的加成等。 羟醛缩合（醇醛缩合）：在催化剂作用下，醛（酮）的α碳加到另一分子醛 （酮）的羰基碳上。羟醛缩合首先生成β-羟基羰基化合物，如果β-羟基羰基化 合物还含有α氢，则常常进一步脱水生成α，β-不饱和羰基化合物。