重组人干扰素α2b喷雾剂治疗手足口病临床疗效研究

李强
手足口病是儿童时期常见的传染性疾病，引起本病的病原体主要为小RNA病毒科肠道病毒属。

主要致病血清型包括柯萨奇病毒（Coxasckie virus，Cox）A组4～7、9、10、16型和B组1、3、5
作者单位：福建省平潭综合实验区医院儿科，福建 平潭 350400重组人干扰素α2b 喷雾剂治疗手足口病临床疗效研究
【摘要】 目的 探讨重组人干扰素α2b 喷雾剂治疗儿童手足口病的临床疗效。

方法 将2014年7月—2017年7月医院就诊确认的70例手足口病患儿随机分为对照组（35例，常规对症治疗）、试验组（35例，常规对症治疗+局部喷涂重组人干扰素α2b 喷雾剂治疗）。

对比两组患儿临床症状消失时间、病原学转阴情况、住院时间及不良反应发生率。

结果 试验组患儿发热消退时间、皮疹消退时间、疱疹消退时间及住院时间与对照组相比显著缩短（P ＜0.05）；出院时试验组EV 71和Cox A16转阴率均显著高于对照组（P ＜0.05）；试验组不良反应发生率和对照组相比，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

结论 局部喷涂重组人干扰素α2b 喷雾剂治疗儿童手足口病能促进其临床症状的改善，缩短住院时间，且不增加不良反应发生率，获得满意的临床疗效。

【关键词】 手足口病；肠道病毒；重组人干扰素α2b 喷雾剂；局部喷涂；临床疗效；病原学
【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】1674-9316（2020）03-0068-04doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2020.03.028
Clinical Efficacy of Recombinant Human Interferon α 2b Spray in the Treatment of Hand-foot-mouth Disease
LI Qiang Department of Pediatrics, Pingtan Comprehensive Experimental District Hospital of Fujian, Pingtan Fujian 350400, China
[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of recombinant human interferon alpha 2b spray in the treatment of hand-foot-mouth disease in children. Methods From July 2014 to July 2017, 70 children with HFMD confirmed in our hospital were randomly divided into the control group (35 cases with conventional symptomatic treatment) and the experimental group (35 cases with conventional symptomatic treatment+local spraying with recombinant human interferon alpha 2b spray). To compare the time of disappearance of clinical symptoms, pathogenic Yin transition, length of stay and incidence of adverse reactions between the two groups. Results The duration of fever resolution, rash resolution, herpes resolution and hospital stay in the experimental group were significantly shorter than those in the control group (P < 0.05). At discharge, the negative conversion rates of EV 71 and Cox A16 in the experimental group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the experimental group and the control group (P > 0.05). Conclusion Local spraying of recombinant human interferon alpha 2b spray can improve the clinical symptoms of HFMD in children, shorten the length of hospital stay, and do not increase the incidence of adverse reactions.
[Keywords] hand foot and mouth disease; enterovirus; recombinant human interferon α 2b spray; local spraying; clinical efficacy; etiology
型，埃可病毒的部分血清型和肠道病毒71（enterovirus type 71，
EV 71）等，其中以Cox A16及EV 71最为常见[1]。

5岁以下儿童多见，尤以3岁以下年龄组发病率最高，以发热、手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹为主要临床表现；重症手足口病例多由EV 71感染引起，若救治不及时，个别患儿可出现严重心、肺、脑并发症，如脑炎、脑膜炎、神经源性肺水肿等[2]，病情凶险，病死率高，极大威胁患儿健康，尽早对手足口病患儿开展有效治疗是改善预后的重要措施。

近年来，本院对手足口病患儿采用患处局部喷涂重组人干扰素α2b喷雾剂治疗，取得了较好的临床疗效。

现报道如下。

1 资料和方法1.1 一般资料
选择2014年7月—2017年7月平潭综合实验区医院儿科收治住院的手足口病患儿，收集其中经过EV 71/Cox A16病毒特异性核酸检测确认的70例（经过CDC检测阳性）手足口病患儿纳入研究。

记录患儿一般资料、病史、症状、体征、病毒核酸检测结果和病程转归情况。

两组患儿年龄、性别、就诊前病程、病原构成及血液学指标比较差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

两组患儿均完成整个治疗过程，无中途退出病例。

1.2 手足口病诊断和纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）符合中华人民共和国国家卫生健康委员会制定的《手足口病诊疗指南（2018年版）》（简称指南）中手足口病的诊断标准者；（2）临床信息完整者；（3）入院时病程≤3 d；（4）入院时主要器官功能正常，不符合《指南》上所描述的重症类型；（5）家属知情同意。

1.2.2 排除标准 （1）对重组人干扰素α2b喷雾剂中任一组分过敏者；（2）入院时有严重心肝肾功能损伤、代谢性疾病者；（3）入院时存在其他中枢神经系统功能紊乱或癫痫者；（4）临床资料不全者；（5）严重营养不良者；（6）治疗中曾使用其他
抗病毒药物者。

1.2.3 剔除标准 （1）依从性差或不能遵守试验要求者；（2）发生严重不良反应者，合并判定不良反应与重组人干扰素α2b喷雾剂相关性强，不宜继续进行试验者；（3）诊疗过程中应
用糖皮质激素或静脉免疫球蛋白（IVIG）者。

1.3 分组与方法
采用随机数字法将70例手足口病患儿分成对照组和试验组。

对照组采用常规对症治疗，包括清淡饮食，做好口腔和皮肤护理，药物及物理退热治疗，保持呼吸道通畅，营养支持，维持水、电解质平衡等对症支持治疗[3]。

试验组采用常规对症+局部喷涂重组人干扰素α2b喷雾剂治疗。

常规对症治疗的方法同对照组。

同时，给予患儿患处（口咽部及躯干）喷涂的重组人干扰素α2b喷雾剂[商品名：捷抚，天津未名生物医药有限公司生产，国药准字S2*******规格：20 mL：200万IU（240喷）/瓶]，每次1～2喷，每天3次，若患儿疱疹面积较大，可多次喷涂，确保整个创面均喷涂到，以7 d为一治疗周期。

1.4 评估指标
（1）热程：每日4次测量腋温，以每日最高体温为记录点，体温大于等于37.4℃的天数为热程；（2）皮疹消退时间：斑丘疹/水疱完全消退时间；（3）口腔疱疹消退时间；（4）住院天数；（5）病原学转阴时间及阴转率：于住院7 d内每日留取咽拭子、疱疹液标本，存于-80℃冰箱，以PCR法检测特异性病毒核酸，每收集50份标本检测一次。

第7天咽拭子及疱疹率标本病毒核酸检测阴性计为病原学转阴率。

（6）重症病例发生率：符合《指南》中描述的危重型病例，即累及神经系统和心肺功能衰竭；（7）不良反应发生率：每日监测两组患儿生命征，包括体温、呼吸频率、心率、血压，分别于住院第1、7天抽血查血常规、血生化，包括白细胞数（WBC）、红细胞数（RBC）、血小板数（PLT）、总蛋白（TP）、总胆红素（TB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬
表1 两组患儿人口学资料及临床资料比较
资料
试验组对照组χ2/t 值
P 值例数
3535--年龄（岁，x
-±s ） 2.75±0.52 2.91±0.49 1.320.19男性比例 [例（%）]
25（71.43）24（68.57）0.070.79入院前病程（天，x
-±s ） 1.98±0.32 1.90±0.29
1.100.28病原学（例）
----EV 7112130.060.80Cox A1618170.060.81Cox A443- 1.00Cox A612-0.00血液学检查
----WBC（×109/L，x
-±s ）8.77±1.528.25±1.34 1.150.08空腹血糖（mmol/L，x -±s ） 4.38±0.61 4.22±0.55 1.150.25CRP（mg/L，x
-±s ） 4.18±0.11 4.21±0.16
0.910.37
注：WBC：白细胞计数，CRP：C 反应蛋白
表2 两组患儿临床症状消失时间及住院时间（d， x -
±s ）
组别例数发热消退时间皮疹消退时间口腔疱疹消退时间住院天数
试验组35 2.75±0.58 4.36±0.85 3.25±0.488.64±1.23对照组35 3.98±0.69 6.52±1.23 5.25±0.5210.24±2.87t 值-8.0738.54716.720 3.032P 值-
0.0000.0000.000
0.003
氨酸转氨酶（AST）。

1.5 统计学分析
采用SPSS 24.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以
（x
-±s ）表示，计数资料以率（%）表示，计量资料两组间比较采用t 检验，计数资料两组间比较采用χ2 检验，以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组患儿临床症状消失时间及住院天数比较
试验组患儿发热消退时间、皮疹消退时间、口腔疱疹消退时间及住院天数较对照组均明显缩短，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

2.2 两组患儿病原学检查转阴情况比较
住院第7天时，试验组EV 71和Cox A16阴转率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；住院期间，试验组EV 71和Cox A16转阴时间均较对照组明显缩短，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表3。

2.3 两组患儿不良反应发生率比较
试验组出现食纳减退1例，对照组出现白细胞减少1例，但两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

两组患儿入组前后及治疗过程中，心率、呼吸、血压组间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），两组患儿入组前后及治疗过程中血常规及生化各指标比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

在治疗期间，两组患儿均未出现严重不良反应。

2.4 两组患儿重症发生率比较
对照组重症发生率为8.57%（2例肺出血，1例肺水肿）；试验
表3 两组患儿病原学检查转阴情况比较
组别
EV 71转阴率
[%（阴性例数/总例数）]
EV 71转阴时间
（d，x-±s）
Cox A16转阴率
[%（阴性例数/总例数）]
Cox A16转阴时间
（d，x-±s）
试验组41.67（5/12） 5.36±0.6966.67（12/18） 5.42±0.78对照组23.08（3/13）7.23±0.8529.41（5/17）7.68±0.85 t/χ2值8.427 6.0017.6359.299 P值0.0050.0000.0440.000
组重症发生率为5.71%（1例肺出血，1例肺水肿）；两组患儿重症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论
手足口病（hand foot and mouth disease，HMFD）是肠道病毒导致的一种儿童时期常见传染病，已知约20多种单股正链小RNA 病毒可引起手足口病[3]，其中以柯萨奇病毒A组16型、肠道病毒71型较常见。

因为RNA是一种非常不稳定、易变的结构，复制时可致宿主免疫功能紊乱，所以其传播速度快，传染性极强，易引起大面积流行。

此病一年四季均可发病，以每年3～5月高发，从本文研究病原学构成上看，本区手足口病病原以Cox A16型比例略占多数[4]。

袁圣福、李洁等[5]指出感染E V71型手足口病患儿的血清I g G、I g A含量以及外周血T淋巴细胞C D3+、C D4+、CD8+含量分别为（7.86±2.64）g/L、（0.62±0.55）g/L、（54.3±6.4）%、（33.4±4.3）%、（21.4±3.2）%，均显著低于健康体检儿；蒋春华等[6]通过重组人干扰素α2b诊疗手足口病证实了重组人干扰素α2b外用可以改善患儿免疫功能，下调细胞炎症因子水平，二者均提示手足口病可影响患儿的免疫系统。

笔者认为患儿口腔溃疡疼痛、皮肤灼感、睡眠不安等不适也会加重其免疫紊乱，因此在病毒清除过程中，提高机体的细胞免疫是非常重要的。

在感染初期，手足口病病毒侵入咽部、消化道淋巴结增殖形成第一次病毒血症时，出现皮疹、咽痛、流口水等，为普通型手足口病。

当手足口病病毒侵入咽部、消化道淋巴结、肝、脾等增殖形成第二次病毒血症时，将导致患儿体内强烈的炎症反应，亦有认为感染后免疫性损伤是发病机制之一，以致患儿的脑干和颈髓上段引起的病毒性脑炎、病毒性脑膜脑炎、病毒性脑干脑炎等严重的变态反应而出现β肾上腺素大量释放，周围血管收缩、血压升高，肺动脉压升高，神经源性肺水肿出血或心衰，为重症手足口病[7]。

目前手足口病治疗尚无公认有效的抗病毒药物。

既往常用利巴韦林抗病毒治疗[8]，但其疗效不佳，且副作用较明显，临床获益不大。

我们认为治疗的目的应是把手足口病控制在第一次病毒血症时期，阻断其发生第二次病毒血症和发生强烈的全身炎症反应。

重组人干扰素α2b具有广谱抗病毒作用，治疗手足口病时，经喷涂后可均匀附着于口腔、咽部和炎性皮肤，能有效和机体细胞表面特异性膜受体结合，诱导机体产生免疫应答[9]，在一定程度上增强局部组织T细胞、NK细胞等免疫细胞的活性，如增强巨噬细胞的吞噬作用、增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤细胞的功能[10]。

其次干扰素刺激细胞产生抗病毒蛋白，即抗病毒抗体，进而抑制RNA病毒的复制。

第三、干扰素抑制病毒复制的效果持久，单位创面病毒的载量减少，延缓了溃疡面的进展发生，而且干扰素是一种具有广谱病毒活性的低相对分子质量糖蛋白，还可以促进细胞生长和分化，在一定程度上机体有了调节免疫反应的时间，从而有效增强机体免疫力[11]，这对于第一次病毒血症的患儿至关重要，特别是对疱疹破溃引起的疼痛有减轻作用。

通过喷涂给药途径可使黏膜局部药物浓度增加，在一定程度上减少了静脉用药的毒副作用和喂药困难，对提高药物使用安全性具有较积极的意义，特别是减少了病毒载量[12]至症状减轻和阻断病毒向纵深渗入血分的第二次病毒血症，起双重作用。

这种方法适用于各年龄组的患儿，按规定时间使用，依从性好。

从研究数据显示，试验组发热消退时间、皮疹消退时间、口腔疱疹消退时间及住院时间相比对照组均明显更短，证实在常规对症治疗的基础上对患儿加用重组人干扰素α2b喷雾剂有助于增强疗效。

本文资料数据显示，住院第7天，试验组中EV 71和Cox A16型手足口病患儿病毒转阴率均高于对照组（41.67% vs. 23.08%、66.67% vs. 29.41%，P＜0.05），病毒转阴时间较对照组亦明显缩短[（5.36±0.69）d vs.（7.23±0.85）d、（5.42±0.78）d vs.（7.68±0.85）d，P＜0.05]，说明药物可经循环系统作用至全身，从而发挥抗病毒及抗炎作用。

由于患儿的特异性体质的不同，在对照组和试验组均有重症病例发生，分别为8.57%、5.71%，差异虽无统计学意义，但仍提示试验组重症发生率有减少的趋势，有待加大样本量深入研究。

本品经皮肤或黏膜给药，可通过皮肤和黏膜上皮吸收，直
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接在局部发挥抗病毒作用，从药代动力学角度看，重组人干扰素α2b起效快，减少其体内代谢对其生物活性的影响，而且部分由皮肤分泌作用还以原型清除[13]，不易增加患儿不良反应发生率。

从7天复查末梢血等各项指标影响不明显，试验组不良反应发生率和对照组无显著差异，本文证实重组人干扰素α2b皮肤或黏膜给药具有较好的安全性。

综上所得，对手足口病患儿实施重组人干扰素α2b喷雾剂治疗有助于更好减轻发热、改善口腔疱疹等症状，缩短其住院时间，效果较佳，临床值得推广。

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作者单位：新沂市人民医院内分泌科，江苏 徐州 221400
徐明喜
二甲双胍联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病伴肥胖症效果研究
【摘要】 目的 探究二甲双胍联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病伴肥胖症的效果。

方法 将60例2型糖尿病伴肥胖症患者平均分为两组，对照组二甲双胍联合甘精胰岛素治疗，观察组二甲双胍联合利拉鲁肽治疗，比较患者数据。

结果 治疗前，两组患者空腹血糖及餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平相当，P ＞0.05；治疗后各组患者空腹血糖及餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平改善，P ＜0.05，治疗后两组指标相当，P ＞0.05；治疗前，两组患者体质量指数相当，P ＞0.05；治疗后各组患者体质量指数均下降，观察组低于对照组，P ＜0.05；观察组患者不良反应率与对照组相当，均较低，P ＞0.05。

结论 二甲双胍联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病伴肥胖症疗效佳，不良反应少，安全可靠。

【关键词】 2型糖尿病伴肥胖症；二甲双胍；利拉鲁肽；空腹血糖；餐后2 h 血糖；疗效；不良反应【中图分类号】R781 【文献标识码】A 【文章编号】1674-9316（2020）03-0071-03doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2020.03.029
Study on the Effect of Metformin Combined With Liraglutide in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus With Obesity
XU Mingxi Endocrinology Department, Xinyi Municipal People’s Hospital, Xuzhou Jiangsu 221400, China
[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of metformin combined with liraglutide on type 2 diabetes with obesity. Methods Sixty patients with type 2 diabetes mellitus with obesity were divided into two groups on average: the control group treated with metformin combined
with insulin glargine, and the observation group treated with metformin combined with liraglutide, and patient data were compared. Results Before the treatment, the levels of fasting blood glucose, 2h postprandial blood glucose and hba1c were the same in the two groups (P > 0.05). After treatment, the levels of fasting blood glucose, 2h postprandial blood glucose and hba1c in each group were improved (P < 0.05), and the indicators of the two groups were the same (P > 0.05). Before treatment, the body mass index of the two groups was the same (P > 0.05). After treatment, the body mass index of patients in each group decreased, while that in the observation group was lower than that in the control group (P < 0.05). The rate of adverse reactions in the observation group was similar to that in the control group, both were lower (P > 0.05). Conclusion Metformin combined with liraglutide in the treatment of type 2 diabetes with obesity has good efficacy, less adverse reactions and is safe and reliable.
[Keywords] type 2 diabetes with obesity; metformin; liraglutide; fasting blood glucose; postprandial 2 h blood glucose; curative effect; adverse reactions
糖尿病为临床常见疾病，患者血糖升高，属于一种代谢性疾病，长期高血糖可能导致患者各组织，尤其是心脏、肾、血管、眼、神经等慢性损伤，危害严重，需采取有效措施控制血糖[1-2]。